PRODUKTRESUMÉ. Varje filmdragerad tablett innehåller 0,03 mg etinylestradiol och 3 mg drospirenon

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Cleosensa 0,03 mg/3 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 0,03 mg etinylestradiol och 3 mg drospirenon Hjälpämne med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 62 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Gula, runda och släta filmdragerade tabletter av storleken 5,7 x 3,5 mm. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Oral antikonception. Vid beslut att förskriva Cleosensa ska den enskilda kvinnans riskfaktorer beaktas, framför allt de för venös tromboembolism (VTE), risken för VTE med Cleosensa jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4). 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Tabletterna måste tas ungefär vid samma tid varje dag, vid behov med lite vätska, i den ordning som visas på blisterförpackningen. En tablett tas dagligen under 21 på varandra följande dagar. Varje nästkommande förpackning ska påbörjas efter 7 dagars tablettuppehåll, då en bortfallsblödning vanligen inträffar. Den börjar vanligen på dag 2-3 efter den sista tabletten och har i vissa fall inte upphört innan nästa förpackning påbörjas. Hur man börjar ta Cleosensa - Om hormonbaserade preventivmedel inte har använts (under den senaste månaden) Tabletterna ska börja tas dag 1 i kvinnans naturliga menstruationscykel (dvs. första blödningsdagen). - Vid byte från kombinerade hormonbaserade preventivmedel (kombinerade p-piller, vaginalring eller p-plåster) Kvinnan bör helst börja med Cleosensa dagen efter att hon tagit det sista verksamma pillret (den sista tabletten med de aktiva substanserna) av det tidigare preventivmedlet, men senast på dagen efter det vanliga pilleruppehållet. Vid användning av vaginalring eller p-plåster ska kvinnan börja använda Cleosensa samma dag som ringen eller plåstret tas bort, men senast när nästa behandling skulle ha inletts.

2 - Vid byte från preventivmedel med enbart progestagen (piller med progestagen, injektion, implanterat preventivmedel) eller från ett progestagenavgivande intrauterint preventivmedel Kvinnan kan när som helst byta från piller med progestagen (från implanterat eller intrauterint preventivmedel samma dag som det tas ut, från ett injicerat preventivmedel vid tiden för nästa injektion) men rekommenderas att även använda en barriärmetod under de första 7 dagarna med tabletterna. - Efter abort i första trimestern Kvinnan kan påbörja medicineringen direkt. I detta fall krävs inga ytterligare preventivmetoder. - Efter förlossning eller abort i andra trimestern Kvinnan bör rådas att påbörja behandlingen mellan dag 21 och 28 efter förlossning eller abort i andra trimestern. Om hon börjar intaget senare bör hon rådas att dessutom använda en barriärmetod under de första 7 dagarna. Har samlag redan ägt rum bör graviditet uteslutas innan p-pilleranvändningen påbörjas eller så måste kvinnan invänta sin första mens. För ammande kvinnor se avsnitt 4.6. Om man har glömt att ta tabletten Om det har gått högst 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits är det preventiva skyddet inte nedsatt. Kvinnan ska då ta tabletten så snart som möjligt och ta nästkommande tabletter vid normal tid. Om det har gått mer än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits kan det preventiva skyddet vara nedsatt. Följande två grundregler ska följas vid bortglömda tabletter: 1. tablettuppehållet får aldrig överskrida sju dagar 2. Sju dagars oavbrutet tablettintag krävs för tillräcklig hämning av hypotalamus-hypofys-ovarieaxeln. I enlighet med detta kan följande råd ges för daglig praxis: - Första veckan Den senast glömda tabletten ska tas så snart som kvinnan kommer ihåg det, även om det innebär att hon måste ta två tabletter samtidigt. Sedan ska hon fortsätta att ta tabletterna som vanligt. En barriärmetod som kondom ska dessutom användas under de närmaste sju dagarna. Har samlag ägt rum under de föregående sju dagarna, ska möjligheten för graviditet beaktas. Ju fler glömda tabletter och ju närmare de är tablettuppehållet, desto större är risken för graviditet. - Andra veckan Den senast glömda tabletten ska tas så snart som kvinnan kommer ihåg det, även om det innebär att hon måste ta två tabletter samtidigt. Sedan ska hon fortsätta att ta tabletterna som vanligt. Under förutsättning att kvinnan har tagit tabletterna på rätt sätt under de föregående sju dagarna krävs inget extra preventivmedel. Om hon däremot har glömt att ta mer än en tablett ska kompletterande skydd användas under sju dagar. - Tredje veckan Risken för minskad tillförlitlighet är överhängande med tanke på det kommande tablettuppehållet på sju dagar. Genom att justera schemat för tablettintaget går det att förhindra att skyddseffekten minskar. Genom att följa något av följande två alternativ krävs ingen extra skyddsmetod, under förutsättning att tabletterna togs i rätt tid under de sju dagarna som föregick den glömda tabletten. Om så inte är fallet ska kvinnan följa det första alternativet och vara extra försiktig även under de följande sju dagarna. 1. Den senast glömda tabletten ska tas så snart som kvinnan kommer ihåg det, även om det innebär att hon måste ta två tabletter samtidigt. Sedan ska hon fortsätta att ta tabletterna som vanligt. Nästa blisterförpackning ska påbörjas så snart den föregående förpackningen har tagit slut, vilket innebär att inget tablettuppehåll görs mellan förpackningarna. Kvinnan kommer troligtvis inte att få en bortfallsblödning förrän den andra förpackningen är slut, men hon kan uppleva stänkblödningar eller genombrottsblödningar under de dagar då tabletterna tas.

3 2. Kvinnan kan också rekommenderas att avbryta tablettintaget från den påbörjade blisterkartan. Hon ska sedan ha ett tablettuppehåll på upp till sju dagar, inklusive de dagar hon har glömt att ta tabletter, och sedan fortsätta med nästa blisterkarta. Om kvinnan glömt att ta tabletterna och inte har fått någon bortfallsblödning under det första normala tablettuppehållet ska möjligheten för graviditet beaktas. Råd vid gastrointestinala störningar Vid kraftiga gastrointestinala störningar (t.ex. kräkningar eller diarré) kan absorptionen vara ofullständig och extra preventivt skydd kan därför behövas. Vid kräkningar inom 3-4 timmar efter tablettintaget, ska en ny tablett (ersättningstablett) tas så snart som möjligt. Den nya tabletten ska tas inom 12 timmar räknat från tiden för det normala intaget. Om mer än 12 timmar har gått gäller råden i avsnitt 4.2, Om man har glömt att ta tabletten". Om kvinnan inte vill ändra schemat för sitt normala tablettintag måste hon ta de extra tabletterna från en annan blisterkarta. Att skjuta på bortfallsblödningen För att skjuta på menstruationen ska kvinnan fortsätta med nästa blisterkarta Cleosensa utan att göra något tablettuppehåll. Förskjutningen kan pågå fram till att den andra förpackningen är slut. Under förskjutningen kan kvinnan uppleva genombrottsblödningar eller stänkblödningar. Regelbundet intag av Cleosensa återupptas sedan efter det normala tablettuppehållet på sju dagar. För att ändra blödningsdag till en annan veckodag än den vanliga, kan den kommande tablettfria perioden förkortas med önskat antal dagar. Ju kortare den tablettfria perioden är, desto större är risken att bortfallsblödningen uteblir och att kvinnan istället upplever genombrottsblödning och stänkblödning när hon tar nästkommande karta (på samma sätt som vid förskjutning av menstruationen). Administreringssätt Oral användning 4.3 Kontraindikationer Kombinerade hormonella preventivmedel ska inte användas vid följande tillstånd. Sluta ta produkten på en gång om något av tillstånden inträffar första gången kombinerade p-piller används. - Förekomst av eller risk för venös tromboembolism (VTE) - Venös tromboembolism pågående VTE (på antikoagulantia) eller anamnes på (t.ex. djup ventrombos [DVT] eller lungemboli [PE]) - Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för venös tromboembolism, t.ex. APCresistens (inklusive Faktor V Leiden), antitrombin-iii-brist, protein C-brist, protein S- brist - Större kirurgiskt ingrepp med långvariga immobilisering (se avsnitt 4.4.) - Hög risk för venös tromboembolism på grund av förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt 4.4) - Förekomst av eller risk för arteriell tromboembolism (ATE) - Arteriell tromboembolism pågående arteriell tromboembolism, anemnes på arteriell tromboembolism (t.ex. myokardiell infarkt) eller prodromalsymtom (t.ex. angina pectoris) - Cerebrovaskulär sjukdom pågående stroke, anemnes på stroke eller prodromalsymtom (t.ex. transitoriska ischemisk attack, TIA) - Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för arteriell tromboembolism, t.ex. hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulant) - Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen

4 - Hög risk för arteriell tromboembolism på grund av flera riskfaktorer (se avsnitt 4.4) eller på grund av förekomst av en allvarlig riskfaktor som: - diabetes mellitus med vaskulära symtom - allvarlig hypertoni - allvarlig dyslipoproteinemi - Pågående eller tidigare allvarlig leversjukdom så länge som leverfunktionsvärdena inte har återgått till det normala - Allvarligt nedsatt njurfunktion eller akut njursvikt - Pågående eller tidigare levertumör (godartad eller elakartad) - Kända eller misstänkta maligniteter orsakade av könssteroider (t.ex. i genitalier eller bröst) - Odiagnostiserad vaginalblödning - Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne i Cleosensa filmdragerade tabletter som anges i avsnitt Cleosensa är kontraindicerat vid samtidig användning av läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Varningar Vid förekomst av någon av de tillstånd eller riskfaktorer som anges nedan, bör lämpligheten av Cleosensa diskuteras med kvinnan. Om något av dessa tillstånd eller riskfaktorer förvärras eller uppträder för första gången, ska kvinnan ta kontakt med sin läkare. Läkaren ska då besluta om användningen ska avbrytas. Möjligheten för antikoagulationsbehandling bör också beaktas. Adekvat alternativ preventivmedelsmetod bör initieras med tanke på teratogeniciteten i antikoagulationsbehandlingen (kumariner). - Risk för venös tromboembolism (VTE) Användning av ett kombinerat hormonellt preventivmedel ökar risken för venös tromboembolism (VTE) jämfört med icke-användning. Produkter som innehåller levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron förknippas med den lägsta risken för VTE. Andra produkter som t.ex. Cleosensa kan ha en risk som är dubbelt så stor. Beslutet att använda en annan produkt än den med den lägsta risken för VTE ska tas först efter en diskussion med kvinnan för att säkerställa att hon känner till risken för VTE med Cleosensa, hur hennes riskfaktorer påverkar den här risken, och att hennes VTE-risk är störst under det första året hon använder produkten. Det finns också vissa belägg för att risken är större när ett kombinerat hormonellt preventivmedel används igen efter ett uppehåll på 4 veckor eller längre. Hos kvinnor som inte använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel och som inte är gravida kommer cirka 2 av att utveckla en VTE under en period om ett år. Hos en enskild kvinna kan dock risken vara betydligt högre, beroende på hennes underliggande riskfaktorer (se nedan). Man uppskattar 1 att av kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel innehållande drospirenon kommer mellan 9 och 12 kvinnor att utveckla en VTE under ett år; detta kan jämföras med cirka 6 2 kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel.

5 Dessa förekomster uppskattades från samtliga epidemiologiska studiedata med hjälp av relativa risker för de olika produkterna jämfört med kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel. 2 Genomsnittsintervallet är på 5-7 per kvinnoår, baserat på en relativ risk för kombinerade hormonella preventivmedel som innehåller levonorgestrel jämfört med en icke-användning på cirka 2,3 till 3,6 I båda fallen är antalet VTE-händelser per år färre än det antal händelser som förväntas hos kvinnor under graviditet eller under postpartumperioden. VTE kan vara dödligt i 1-2 % av fallen. Antal VTE-händelser per kvinnor under ett år I extremt sällsynta fall har trombos rapporterats hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel i andra blodkärl, t.ex. i hepatiska, mesenteriska, renala eller retinala vener och artärer. Riskfaktorer för VTE Risken för venös tromboemboliska komplikationer hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel kan öka betydligt hos kvinnor med ytterligare riskfaktorer, framför allt om flera riskfaktorer föreligger (se tabell). Cleosensa är kontraindicerat om en kvinna har flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för venösa tromboser (se avsnitt 4.3). Om en kvinna har mer än en riskfaktor är det möjligt att risken är större än summan av de enskilda faktorerna i detta fall bör hennes totala risk för VTE beaktas. Om förhållandet nytta-risk anses vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt 4.3).

6 Tabell: Riskfaktorer för VTE Riskfaktor Fetma (BMI över 30 kg/m 2 ) Längvarig immobilisering, större kirurgiskt ingrepp, alla operationer i ben eller bäcken, neurokirurgi eller omfattande skada Anm: tillfällig immobilisering inklusive flygresor >4 timmar kan också vara en riskfaktor för VTE, särskilt hos kvinnor med andra riskfaktorer Positiv familjeanemnes (venös tromboembolism hos ett syskon eller förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder). Andra medicinska tillstånd som förknippas med VTE Stigande ålder Kommentar Risken ökar betydligt när BMI ökar. Detta är särskilt viktigt att beakta om det också finns andra riskfaktorer. I dessa situationer är det lämpligt att göra ett uppehåll i användningen av plåstret/p-pillret/ringen (vid elektiv kirurgi minst fyra veckor i förväg) och inte återuppta användningen förrän två veckor after fullständig remobilisering. En annan preventivmetod bör användas för att undvika oavsiktlig graviditet. Antitrombotisk behandling bör övervägas om Cleosensa inte har satts ut i förväg. Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel. Cancer, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och sicklecellsjuksom. Framför allt hos kvinnor över 35 år. Det råder inte enighet om den eventuella betydelsen av varicer och ytlig tromboflebit har för uppkomst eller progression av venös trombos. Den ökade risken för tromboembolism vid graviditet, och framför allt 6-veckorsperioden i puerperiet måste beaktas (för information om Graviditet och amning se avsnitt 4.6). Symtom på VTE (djup ventrombos och lungemboli) Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och infomera vårdpersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel. Symtom på djup ventrombos (DVT) kan omfatta: - unilateral svullnad av ben och/eller fot eller längs en ven i benet - smärta eller ömhet i benet som bara känns vid stående eller gående - ökad värme i det drabbade benet med rödfärgning eller missfärgning av benet. Symtom på lungemboli (PE) kan omfatta: - plötslig debut av oförklarlig andfåddhet eller snabb andning - plötslig hosta som kan förknippas med hemoptys - kraftig bröstsmärta - kraftig ostadighetskänsla eller yrsel - snabba eller oregelbundna hjärtslag. En del av dessa symtom (t.ex. andfåddhet och hosta) är icke-specifika och kan feltolkas som mer vanliga eller mindre allvarliga händelser (t.ex. luftvägsinfektioner). Andra tecken på vaskulär ocklusion kan omfatta: plötslig smärta, svullnad och lätt blå missfärgning av en extremitet. Om ocklusionen uppkommer i ögonen kan symtomen variera från smärtfri dimsyn som kan utvecklas till synförlust. Ibland kan synförlust uppkomma nästan omedelbart.

7 - Risk för arteriell tromboembolism (ATE) Epidemiologiska studier har också visat ett samband mellan användning av kombinerade hormonella preventivmedel och en ökad risk för arteriell tromboembolism (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. transatorisk ischemisk attack, stroke). Arteriella tromboemboliska händelser kan vara dödliga. Riskfaktorer för ATE Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer eller för en cerebrovaskulär händelse hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel ökar hos kvinnor med riskfaktorer (se tabell). Cleosensa är kontraindicerat om kvinnan har en allvarlig eller flera riskfaktorer som innebär att hon löper hög risk för ATE (se avsnitt 4.3). Om kvinnan har mer än en riskfaktor är det möjligt ett riskökningen är större än summan av de enskilda faktorerna i detta fall bör hennes totala risk beaktas. Om förhållandet nytta-risk anses vara negativt ska ett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas (se avsnitt 4.3). Tabell: Riskfaktorer för ATE Riskfaktor Stigande ålder Rökning Hypertoni Fetma (BMI över 30 kg/m 2 ) Positiv familjeanemnes (arteriell tromboembolism hos ett syskon eller förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder). Migrän Andra medicinska tillstång som förknippas med negativa vaskulära händelser Kommentar Framför allt hos kvinnor över 35 år Kvinnor över 35 år bör starkt rekommenderas att sluta röka om de vill använda ett kombinerat hormonellt preventivmedel. Kvinnor över 35 år som fortsätter att röka ska starkt rekommenderas att använda en annan preventivmetod. Risken ökar betydligt när BMI ökar. Detta är särskilt viktigt för kvinnor med ytterligare riskfaktorer. Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel. En ökning av frekvens eller svårighetsgrad av migrän vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel (som kan vara prodromalsymtom på cerebrovaskulär händelse) kan vara ett skäl för omedelbart utsättande. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjärtklaffssjukdom och förmaksflimmer, dyslipoproteinemi och systemisk lupus erythematosus. Symtom på ATE Vid symtom ska kvinnan rådas att omedelbart söka läkare och informera hälso- och sjukvårdspersonalen om att hon tar kombinerade hormonella preventivmedel. Symtom på en cerebrovaskulär händelse kan omfatta: - plötslig domning eller svaghet i ansikte, armar eller benm specielltpå ena sidan av kroppen - plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination - plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå - plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen - plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak - medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall. Tillfälliga symtom som tyder på att händelserna är en transatorisk ischemisk attack (TIA). Symtom på en hjärtinfarkt kan vara: - smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet

8 - obehag som strålar mot ryggen, käken, halsen, armen, magen - mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävning - svettning, illamående, kräkningar eller yrsel - extrem svaghet, ångest eller andfåddhet - snabba eller oregelbundna hjärtslag. - Tumörer En ökad risk för livmoderhalscancer hos kvinnor som använt kombinerade p-piller under lång tid (> 5 år) har rapporterats i vissa epidemiologiska studier, men fortsatt oenighet råder om i vilken omfattning detta kan vara resultat av ett sexuellt beteende och andra faktorer såsom humant papillomvirus (HPV). En metaanalys från 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer. Dessa studier visar inte på något kausalt samband. Det observerade mönstret för ökad risk kan bero på att bröstcancer diagnostiseras tidigare hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, de biologiska effekterna av kombinerade p-piller eller av en kombination av dessa. Bröstcancer som diagnostiseras hos de som någon gång använt p-piller tenderar att vara mindre kliniskt avancerade jämfört med cancer hos de som aldrig använt p-piller. I sällsynta fall har godartade levertumörer, och, mer sällsynt, elakartade levertumörer rapporterats hos användare av kombinerade p-piller. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intraabdominella blödningar. Levertumör bör övervägas som differentialdiagnos när svår smärta i övre delen av buken, leverförstoring eller tecken på intraabdominell blödning uppträder hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Användning av högdoserade kombinerade p-piller (0,05 mg etinylestradiol) minskar risken för äggstocks- och livmodercancer. Om detta även gäller för lågdoserade kombinerade p-piller är ännu inte bekräftat. - Förhöjningar av ALAT Under kliniska studier hos patienter som behandlades för hepatit C-virusinfektioner (HCV) med läkemedel innehållande ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin, förekom en förhöjning av transaminas (ALAT) som var större än 5 gånger den övre normalgränsen (Upper Limit of Normal, ULN). Förhöjningar av ALAT var signifikant vanligare hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol såsom kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.5). - Övriga tillstånd Progestagenkomponenten i Cleosensa är en aldosteronantagonist som har kaliumsparande egenskaper. I de flesta fall förväntas ingen ökning av kaliumnivåerna. I en klinisk studie sågs dock en liten men inte signifikant ökning av serumkaliumnivåerna under behandling med drospirenon, hos patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning och samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Kontroll av serumkalium rekommenderas därför under den första behandlingscykeln hos patienter med njurinsufficiens och där serumkalium före behandling ligger i övre delen av referensområdet, särskilt vid samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Se även avsnitt 4.5. Kvinnor med hypertriglyceridemi eller med sådan historik i familjen kan ha en förhöjd risk för pankreatit vid användning av kombinerade p-piller. Även om små höjningar av blodtrycket har rapporterats hos många kvinnor som använder kombinerade p-piller, är kliniskt relevanta höjningar sällsynta. Endast i dessa sällsynta fall finns skäl för att omedelbart avbryta användningen av kombinerade p-piller. Om blodtrycksvärdena stiger konstant eller om en kliniskt signifikant blodtrycksökning inte svarar tillräckligt på blodtryckssänkande behandling hos kvinnor som redan har hypertoni, måste behandlingen med

9 kombinerade p-piller avbrytas. När så anses lämpligt kan användningen av kombinerade p-piller återupptas om normala blodtrycksvärden uppnås med blodtryckssänkande behandling. Följande tillstånd har rapporterats förekomma eller förvärras både i samband med graviditet och användning av kombinerade p-piller, men det finns inte övertygande bevis för ett samband med användning av kombinerade p-piller: gulsot och/eller klåda som är kopplat till gallstas, gallsten, porfyri, systemisk lupus erytematos, hemolytiskt uremiskt syndrom, chorea, herpes gestationis, otosklerosrelaterad hörselnedsättning. Hos kvinnor med ärftlighet för angioödem kan exogena östrogener framkalla eller förvärra symtom på angioödem. Akuta eller kroniska störningar av leverfunktionen kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen av kombinerade p-piller tills värdena för leverfunktionen återgår till de normala. Vid återinsjuknande i kolestatisk gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda som tidigare inträffat under graviditet eller vid tidigare användning av könssteroider ska behandlingen med kombinerade p-piller avbrytas. Även om kombinerade p-piller kan påverka den perifera insulinresistensen och glukostoleransen, finns det inga bevis för att det är nödvändigt att ändra doseringen hos diabetiker som använder kombinerade p-piller i lågdos (< 0,05 mg etinylestradiol). Kvinnor som har diabetes bör dock stå under noggrann läkarkontroll, speciellt under den första tiden med kombinerade p-piller. Försämring av endogen depression, epilepsi, Crohns sjukdom samt ulcerös kolit har rapporterats under användning av kombinerade p-piller. Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.8). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, också direkt efter inledd behandling. Ibland kan kloasma förekomma, särskilt hos kvinnor som haft kloasma under tidigare graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika solexponering eller exponering för ultraviolett ljus under användning av kombinerade p-piller. Det här läkemedlet innehåller 62 mg laktos per tablett. Patienter med sällsynta ärftliga sjukdomar som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption och som går på en laktosfri diet bör inte ta detta läkemedel. Läkarundersökning/konsultation Innan användning av Cleosensa påbörjas eller används igen ska en fullständig anamnes (inklusive hereditet) tas och graviditet uteslutas. Blodtrycket ska tas och en läkarundersökning ska utföras baserad på kontraindikationerna (se avsnitt 4.3) och varningarna (se avsnitt 4.4). Det är viktigt att informera kvinnan om venösa och arteriella tromboser, inklusive risken med Cleosensa jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel, symtomen på VTE och ATE, de kända riskfaktorerna och vad hon ska göra i händelse av en misstänkt trombos. Kvinnan ska också informeras om att noggrant läsa igenom bipacksedeln och följa anvisningarna. Frekvensen och typen av undersökningar ska baseras på fastställda riktlinjer och anpassas individuellt till varje kvinna. Kvinnan ska informeras om att hormonella preventivmedel inte skyddar mot hiv-infektioner (AIDS) och andra sexuellt överförbara sjukdomar. Minskad effekt

10 Effekten av kombinerade p-piller kan minska om man glömmer att ta tabletterna (se avsnitt 4.2), vid gastrointestinala störningar (se avsnitt 4.2) eller vid samtidig användning av andra läkemedel (se avsnitt 4.5). Försämrad cykelkontroll I likhet med alla kombinerade p-piller kan oregelbundna blödningar (stänkblödning eller genombrottsblödning) inträffa, särskilt under de första månadernas användning. Därför är utvärdering av eventuella oregelbundna blödningar endast meningsfull efter ett anpassningsintervall på cirka tre cykler. Om de oregelbundna blödningarna kvarstår eller om de uppträder efter tidigare regelbundna cykler, ska icke-hormonella orsaker övervägas och adekvata diagnostiska åtgärder vidtas för att utesluta malignitet eller graviditet. Sådana åtgärder kan omfatta curettage. Hos vissa kvinnor kan bortfallsblödningen utebli under tablettuppehållet. Om det kombinerade p- pillret har tagits enligt anvisningarna i avsnitt 4.2 är det inte sannolikt att kvinnan är gravid. Om det kombinerade p-pillret däremot inte har tagits enligt anvisningarna före den första uteblivna bortfallsblödningen eller om två bortfallsblödningar uteblivit, måste graviditet uteslutas innan kvinnan fortsätter att använda kombinerade p-piller. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Obs: Förskrivningsinformation för läkemedel som tas samtidigt ska kontrolleras för att identifiera eventuella interaktioner. - Andra läkemedels effekt på Cleosensa Interaktioner kan förekomma med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer, vilket kan resultera i ökad clearance av könshormoner och det kan leda till genombrottsblödningar och/eller nedsatt preventiv effekt. Hantering Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen kvarstå under ca. 4 veckor. Korttidsbehandling Kvinnor som behandlas med enzyminducerande läkemedel bör temporärt använda en barriärmetod eller annan preventivmetod förutom det kombinerade p-pillret. Barriärmetoden måste användas under pågående läkemedelsbehandlingen och i 28 dagar efter avslutad behandling. Om samtidigt intag av annat läkemedel fortsätter efter det att de aktiva tabletterna i blisterkartan med p-piller tagit slut, måste nästa p-pillerkarta påbörjas omedelbart och den normalt tablettfria perioden hoppas över. Långtidsbehandling Till kvinnor som står på långtidsbehandling med enzyminducerande läkemedel rekommenderas en annan pålitlig icke-hormonell preventivmetod. Följande interaktioner har rapporterats i litteraturen. Ämnen som ökar clearance av kombinerade p-piller (minskar effekten av kombinerade p-piller genom enzyminduktion), t.ex. Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin och HIV-läkemedel ritonavir, nevirapin och efavirenz och troligen även felbamat, grisofulvin, oxkarbazepin, topiramat och produkter som innehåller extrakt av Johannesört (Hypericum perforatum) Ämnen med varierande effekt på kombinerade p-pillers clearance: När kombinerade p-piller administreras samtidigt som många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, inklusive kombination av HCV-hämmare kan

11 plasmakoncentrationen av östrogen eller gestagener öka eller minska. Nettoeffekten av dessa förändringar kan vara kliniskt relevant i vissa fall. Därför bör förskrivarinformationen för samtidigt administrerade HIV/HCV-läkemedel konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella tillhörande rekommendationer. I tveksamma fall bör tillägg av barriärmetod användas av kvinnor som behandlas med proteashämmare eller ickenukleosida hämmare av omvänt transkriptas. De huvudsakliga metaboliterna i drospirenon i mänsklig plasma skapas utan samverkan med P450- cytokromsystemet. Enzymsystemhämmare påverkar därför sannolikt inte metabolismen hos drospirenon. - Cleosensas effekt på andra läkemedel Orala preventivmedel kan påverka metabolismen av andra aktiva substanser. Därför kan koncentrationerna i plasma och vävnader öka (t.ex. med ciklosporin) eller minska (t.ex. med lamotrigin). Baserat på in vitro-inhibitionsstudier och in vivo-interaktionsstudier hos kvinnliga frivilliga som använder omeprazol, simvastatin och midazolam som markörsubstrat är en interaktion av drospirenon vid doser på 3 mg med metabolismen hos andra aktiva substanser osannolik. - Farmakodynamiska interaktioner Samtidig användning med läkemedel innehållande ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin, kan öka risken för förhöjningar av ALAT (se avsnitt 4.3 och 4.4). Personer som använder Cleosensa måste därför byta till en alternativ preventivmetod (t.ex. enbart gestageninnehållande preventivmedel eller icke-hormonella metoder) innan behandling med denna läkemedelskombination påbörjas. Behandling med Cleosensa kan återupptas 2 veckor efter att behandling med denna läkemedelskombination avslutats. - Övriga former av interaktioner Hos patienter med njurinsufficiens visade en samtidig användning av drospirenon och ACE-hämmare eller NSAID-preparat ingen betydande effekt på serumkalium. Dock har kombinerad användning av Cleosensa och aldostreonantagonister eller kaliumsparande diuretika inte undersökts. I detta fall ska serumkalium kontrolleras under den första behandlingscykeln. Se även avsnitt Laboratorieprov Användningen av preventiva steroider kan påverka resultatet av vissa laboratorietester, inklusive biokemiska parametrar för lever, sköldkörtel, binjure och njurar, plasmanivåer av protein (transportör), t.ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid/lipoproteinfraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorieintervaller. Drospirenon orsakar en ökning av aktiviteten hos plasmarenin och plasmaaldosteron som inducerats av dess lindriga antimineralkortikoida aktivitet. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Cleosensa ska inte användas under graviditet. Om kvinnan blir gravid under användning av Cleosensa måste behandlingen avbrytas omedelbart. Omfattande epidemilogiska studier har inte visat en ökad risk för medfödda missbildningar hos barn till kvinnor som använt kombinerade p-piller innan graviditeten, och inte heller någon teratogen effekt när p-piller tagits av misstag under graviditeten. Djurförsök har visat oönskade effekter vid graviditet och amning (se avsnitt 5.3). Baserat på informationen från studier av djur kan oönskade effekter till följd av de aktiva substansernas hormonella verkan inte uteslutas. Den allmänna erfarenheten av kombinerade p-piller vid graviditet har dock inte givit några bevis för en faktiskt skadlig effekt hos människa.

12 Tillgängliga data kring användningen av Cleosensa vid graviditet är för begränsade för att några slutsatser gällande de negativa effekterna av Cleosensa på graviditet eller hälsan hos fostret eller det nyfödda barnet ska kunna medges. För närvarande finns inga relevanta epidemiologiska data tillgängliga. Den ökade risken för VTE under postpartumperioden ska beaktas vid återinsättning av Cleosensa (se avsnitt 4.2 och 4.4). Amning Amningen kan påverkas av kombinerade p-piller eftersom de kan minska mängden och förändra bröstmjölkens sammansättning. Därför ska kombinerade p-piller som regel inte rekommenderas förrän mamman helt har slutat amma sitt barn. Små mängder av preventiva steroider och/eller metaboliter kan utsöndras i bröstmjölken vid användning av p-piller. Denna mängd kan påverka barnet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier av hur läkemedlet påverkar förmågan att köra bil och använda maskiner har genomförts. Ingen påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner har observerats hos användare av kombinerade p-piller.

13 4.8 Biverkningar För allvarliga oönskade effekter vid användning av kombinerade p-piller se avsnitt 4.4. Följande biverkningar har rapporterats vid användning av Cleosensa. I tabellen nedan anges biverkningar enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (MedDRA SOCs). Förekomsten baseras på kliniska försöksdata. Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100 to <1/10) Mindre vanliga ( 1/1,000 to <1/100) Sällsynta ( 1/10,000 to <1/1,000) Mycket Sällsynta (<1/10,000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Systemorganklass Biverkningsfrekvenser Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Immunsystemet 1/100 till < 1/10 Psykiska störningar Nedstämdhet Centrala och perifera Huvudvärk nervsystemet Öron och balansorgan Blodkärl Migrän Hypertoni Hypotoni 1/1 000 till < 1/100 Magtarmkanalen Illamående Kräkningar Diarré Hud och subkutan vävnad Acne Eksem Klåda Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Menstruationsstörningar Blödning mellan menstruationerna Bröstsmärta Ömmande bröst Leukorré Vaginal moniliasis Alopeci Förstorade bröstkörtlar Förändrad libido Vaginit Vätskeansamling Viktförändringar 1/ till < 1/1000 Överkänslighet Astma Hypacusis Venös tromboembolism Arteriell tromboembolism Erythema nodosum, Erythema multiforme Vätskande bröst Beskrivning av utvalda biverkningar Följande allvarliga biverkningar har rapporterats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel: - En ökad risk för arteriella och venösa trombotiska och tromboemboliska händelser, t.ex. myokardiell infarkt, stroke, transitoriska ischemiska attacker, venös trombos och lungemboli har observerats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel, vilka diskuteras mer i detalj avsnitt Hypertoni

14 - Levertumörer - Förekomst eller förvärrande av tillstånd för vilka koppling till kombinerade p-piller inte klarlagts: Crohns sjukdom, ulcerös kolit, epilepsi, uterint myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, chorea, hemolytiskt uremiskt syndrom, kolestatisk gulsot - Kloasma - Akuta eller kroniska störningar av leverfunktionen kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen av kombinerade p-piller tills värdena för leverfunktionen återgår till de normala. - Hos kvinnor med ärftlighet för angioödem kan exogena östrogener framkalla eller förvärra symtom på angioödem. Det går att se en mycket lätt ökning av frekvensen av diagnosticerad bröstcancer hos användare av p- piller. Eftersom bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år, är det ökade antalet litet i förhållande till den allmänna risken för bröstcancer. Orsakssamband med kombinerade p-piller är okänt. Mer information finns i avsnitt 4.3 och 4.4. Interaktioner Genombrottsblödning och/eller utebliven preventiv effekt kan bero på interaktioner av andra läkemedel (enzyminducerare) med p-piller (se avsnitt 4.5). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Det finns ingen erfarenhet av överdosering med Cleosensa. Baserat på allmänna erfarenheter med kombinerade p-piller kan följande symptom inträffa vid överdos: illamående, kräkningar och, hos unga flickor, mindre vaginal blödning. Det finns ingen antidot utan symtomatisk behandling rekommenderas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp (ATC): Progestagen och östrogen, fast kombination. ATC-kod: G03AA12 Pearl Index för metodfel: 0,09 (övre gräns 95 % konfidensintervall: 0.32). Allmänt Pearl Index (metodfel + användarfel): 0,57 (övre gräns 95 % konfidensintervall: 0.90) Den preventiva effekten av Cleosensa är baserad på interaktioner mellan olika faktorer, av vilka de viktigaste är hämning av ägglossning och förändringar i livmoderslemhinnan. Cleosensa är ett kombinerat p-piller med etinylestradiol och progestagenet drospirenon. Vid terapeutisk dosering har drospirenon även antiandrogena och lindriga antimineralkortikoida egenskaper. Det har ingen östrogen, glukokortikoid eller antiglukokortikoid aktivitet. Detta ger drospirenon en farmakologisk profil som nära liknar det naturliga hormonet progesteron.

15 Det finns indikationer från kliniska studier att de lindriga antimineralkortikoida egenskaperna hos Cleosensa ger en lindrig antimineralkortikoid effekt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Drospirenon Absorption Drospirenon som administreras oralt absorberas snabbt och nästan fullständigt. Maximala serumkoncentrationen av den aktiva substansen på cirka 38 ng/ml uppnås cirka 1 2 timmar efter enkelt intag. Biotillgängligheten är mellan 76 och 85 %. Samtidigt intag av mat påverkar inte biotillgängligheten hos drospirenon. Distribution Efter oral administrering ökar nivåerna av drospirenon i serum med en terminal halveringstid på 31 timmar. Drospirenon binds till serumalbumin och binds inte till könshormonbindande globulin (SHBG) eller kortikoidbindande globulin (CBG). Endast 3 5 % av den totala serumkoncentrationen av den aktiva substansen återfinns i fri form. Den etinylestradiolinducerade ökningen av SHBG påverkar inte bindandet av serumprotein hos drospirenon. Genomsnittlig förmodad distributionsvolym för drospirenon är 3,7 ± 1,2 l/kg. Metabolism Drospirenon metaboliseras nästan fullständigt efter oral administrering. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är syraformen av drospirenon, som bildas av att laktonringen öppnas, och 4,5- dihydro-drospirenon-3-sulfat, som båda bildas utan inverkan av P450-systemet. Drospirenon metaboliseras i mindre utsträckning av cytokrom P450 3A4 och har uppvisat en förmåga att hämma detta enzym och cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 och cytokrom P450 2C19 in vitro. Eliminering Den metaboliska elimineringsgraden för drospirenon i serum är 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon utsöndras endast i spårmängder i oförändrad form. Metaboliterna i drospirenon utsöndras med faeces och urin vid en utsöndringsgrad på cirka 1,2 till 1,4. Halveringstiden för utsöndring av metaboliter med urin och faeces är cirka 40 timmar. Steady-state-förhållanden Vid en behandlingscykel nås maximala steady-state-koncentrationer av drospirenon i serum på cirka 70 ng/ml efter cirka 8 dagars behandling. Nivåer av drospirenon i serum ackumuleras med en faktor på cirka 3 till följd av förhållandet mellan terminal halveringstid och doseringsintervall. Speciella populationer Effekt av nedsatt njurfunktion Nivåer av steady-state drospirenon i serum hos kvinnor med lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatinineliminering CLcr, ml/min) kunde jämföras med de hos kvinnor med normal njurfunktion. Nivåerna av drospirenon i serum var i genomsnitt 37 % högre hos kvinnor med måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr, ml/min) jämfört med de hos kvinnor med normal njurfunktion. Drospirenonbehandling tolererades bra av kvinnor med lindrigt och måttligt nedsatt njurfunktion. Drospirenonbehandling visade inga kliniskt signifikanta effekter på koncentrationen av serumkalium. Effekt av nedsatt leverfunktion Vid en endosstudie minskade oral eliminering (CL/F) med cirka 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med de med normal leverfunktion. Den observerade minskningen i drospirenoneliminering hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion innebar inte en uppenbar skillnad vad gäller koncentrationer av serumkalium. Inte heller vid diabetes och samtidig behandling med spironolakton (två faktorer som kan göra en patient benägen för hyperkalemi) observerades koncentrationer av serumkalium över den övre gränsen för normalt intervall. Man kan dra slutsatsen

16 att drospirenon tolereras väl av patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child- Pugh B). Etniska grupper Inga kliniskt relevanta skillnader vad gäller farmakokinetiken hos drospirenon eller etinylestradiol har observerats hos japanska och västerländska kvinnor. Etinylestradiol Absorption Etinylestradiol absorberas snabbt och fullständigt efter intag. Efter en administrering på 33 µg uppnås maximala plasmakoncentrationer på 100 pg/ml 1-2 timmar efter intag. Etinylestradiol genomgår en betydande förstapassageeffekt med stora skillnader mellan olika individer. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 45 %. Distribution Etinylestradiol har en distributionsvolym på 5 l/kg och plasmaproteinbindningen är cirka 98 %. Etinylestradiol inducerar syntesen av SHBG och CBG. Vid behandling med 30 µg etinylestradiol ökar plasmakoncentrationen SHBG från 70 till cirka 350 nmol/l. Etinylestradiol övergår i små mängder till bröstmjölken (0,02 % av dosen). Metabolism Etinylestradiol metaboliseras fullständigt (metabolisk plasmaclearance är 5 ml/min/kg). Eliminering Inget oförändrat etinylestradiol utsöndras. Metaboliterna av etinylestradiol utsöndras via urin och galla med en kvot på 4:6. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliterna är cirka en dag. Halveringstiden för eliminering är 20 timmar. Steady-state-förhållanden Steady-state-förhållanden uppnås vid den andra halvan av behandlingscykeln och serumnivåerna av etinylestradiol ackumuleras vid en faktor på cirka 1,4 till 2, Prekliniska säkerhetsuppgifter Hos försöksdjur begränsades effekterna av drospirenon och etinylestradiol till de som var förbundna med vedertagna farmakologiska metoder. I synnerhet visade studier kring reproduktionstoxicitet embryotoxiska och fetotoxiska effekter hos djur som anses vara rasspecifika. Vid exponeringsnivåer över de för användare av Cleosensa observerades effekter på sexuell differentiering hos råttfoster men inte hos apfoster. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: Laktosmonohydrat Majsstärkelse Pregelatiniserad stärkelse (majs) Krospovidon Povidon K-30 (E1201) Polysorbat 80 Magnesiumstearat (E572) Dragering:

17 Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad Titandioxid (E 171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Gul järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blisterförpackning i aluminium och PVC/PVDC. Förpackningsstorlekar: 1 x 21 filmdragerade tabletter 2 x 21 filmdragerade tabletter 3 x 21 filmdragerade tabletter 6 x 21 filmdragerade tabletter 13 x 21 filmdragerade tabletter Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN