BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN PREZISTA 300 mg filmdragerade tabletter. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg darunavir (som etanolat). Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 1,375 mg para-orange (E110). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Orange oval tablett med 300MG präglat på ena sidan och TMC114 på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer PREZISTA administrerat tillsammans med 100 mg ritonavir är indikerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av infektion med humant immunbristvirus (HIV-1) hos uttalat behandlingserfarna vuxna patienter som sviktat på mer än en behandling innehållande en proteashämmare (PI). Indikationen är baserad på 24-veckorsanalyser av virologiskt och immunologiskt svar i två kontrollerade fas II, dosintervallstudier och ytterligare data från okontrollerade studier (se avsnitt 5.1). Vid beslut att påbörja behandling med PREZISTA och 100 mg ritonavir ska den enskilda patientens tidigare behandlingshistorik och resistens noggrant beaktas. Genotypiska och fenotypiska tester (om tillgängliga) och behandlingshistorik ska fungera som vägledning för behandling med PREZISTA. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. PREZISTA måste alltid ges oralt tillsammans med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med PREZISTA sätts in skall således produktresumén för ritonavir studeras. Vuxna: Den rekommenderade dosen PREZISTA är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen och tillsammans med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2). Barn och ungdomar: PREZISTA rekommenderas inte till barn och ungdomar eftersom det saknas data om säkerhet, effekt och farmakokinetik. Äldre: Information gällande denna population är begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt leverfunktion: Darunavir metaboliseras via levern. Gravt nedsatt leverfunktion kan således leda till en ökning av darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. PREZISTA ska således användas med försiktighet hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion och ska inte ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). 2

3 Om det gått mindre än 6 timmar sedan en dos PREZISTA och/eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den ordinerade dosen PREZISTA och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks senare än 6 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta med det a doseringsschemat. Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir som är 15 timmar i närvaro av ritonavir, och det rekommenderade dosintervallet på cirka 12 timmar. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Rifampicin får inte användas tillsammans med PREZISTA eftersom samtidig administrering kan leda till stora minskningar av darunavirkoncentrationerna vilket i sin tur signifikant kan minska den terapeutiska effekten av darunavir (se avsnitt 4.5). Naturpreparat som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) får inte användas samtidigt med PREZISTA på grund av risken för sänkta plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av darunavir (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av PREZISTA och 100 mg ritonavir med aktiva substanser vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är kontraindicerad. Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex. antiarytmika (amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain), antihistaminer (astemizol, terfenadin), ergotderviat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin), medel som stimulerar gastrointestinal motilitet (cisaprid), neuroleptika (pimozid, sertindol), lugnande/hypnotika (triazolam, oralt administrerat midazolam) och HMG-CoA reduktashämmare (simvastatin och lovastatin) (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Patienterna ska informeras om att nuvarande antiretroviral behandling inte botar HIV och inte har visat sig förhindra överföring av HIV till andra genom blod eller sexuell kontakt. Lämpliga försiktighetsåtgärder ska vidtas även i fortsättningen. PREZISTA ska endast användas i kombination med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt 5.2). En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt 4.2 påverkade inte signifikant koncentrationerna av darunavir och rekommenderas inte. Äldre: Det finns begränsad information gällande användning av PREZISTA hos patienter som är 65 år eller äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av PREZISTA till äldre patienter, med tanke på den högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se avsnitt 4.2 och 5.2). Darunavir binder i huvudsak till α1-glykoprotein (orosomukoid). Denna proteinbindning är koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därmed kan en minskad proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till α1-glykoprotein inte uteslutas. Darunavir innehåller en sulfonamiddel. PREZISTA ska användas med försiktighet till patienter med känd sulfa-allergi. Under det kliniska utvecklingsprogrammet har svåra hudutslag, inklusive erythema multiforme och Stevens-Johnsons syndrom, rapporterats. Behandlingen med PREZISTA ska avbrytas vid svåra utslag. 3

4 Patienter med andra samtidiga sjukdomar Leversjukdom Säkerheten och effekten för PREZISTA har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och PREZISTA är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. PREZISTA ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling löper ökad risk för allvarliga eller potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiretroviral behandling för hepatit B eller C, se relevant produktinformation för dessa läkemedel. Patienter med preexisterande leverdysfunktion inklusive kronisk hepatit har en ökad frekvens av avvikande leverfunktion vid antiretroviral kombinationsbehandling och ska kontrolleras enligt normal praxis. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos sådana patienter, ska behandlingsavbrott eller utsättande övervägas. Njursjukdom Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med hemofili Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet. Diabetes mellitus/hyperglykemi Nydebuterad diabetes mellitus, hyperglykemi eller försämring av existerande diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som får antiretroviral behandling, inklusive proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter var hyperglykemin allvarlig och i vissa fall även förknippad med ketoacidos. Många patienter hade andra medicinska tillstånd som kunde vara bidragande och vissa av dessa krävde behandling med medel som har förknippats med utveckling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Omfördelning av fett och metabola sjukdomar Antiretroviral kombinationsbehandling har förknippats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-infekterade patienter. De långsiktiga konsekvenserna av dessa händelser är i nuläget inte kända. Kunskapen om uppkomstmekanismen är ofullständig. Ett samband mellan visceral lipomatos och proteashämmare och lipoatrofi och NRTI-preparat har föreslagits. En ökad risk för lipodystrofi har förknippats med individuella faktorer såsom hög ålder och med läkemedelsrelaterade faktorer såsom långvarig antiretroviral behandling och åtföljande metabola störningar. Klinisk undersökning ska omfatta utvärdering av tecken på fettomfördelning. Kontroll av fasteserumlipider och fasteblodglukos ska övervägas. Lipidstörningar ska behandlas enligt vad som är kliniskt lämpligt (se avsnitt 4.8). Osteonekros Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i synnerhet hos patienter med avancerad HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet och svårigheter att röra sig. Immunreaktiveringssyndrom Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. 4

5 Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsbehandling. Exempel är retinit orsakad av cytomegalvirus, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster observerats i kliniska studier med PREZISTA och 100 mg ritonavir. Läkemedelsinteraktioner Flera av interaktionsstudierna har utförts med lägre doser av darunavir än den rekommenderade. Effekten på samtidigt administrerade läkemedel kan därför underskattas och klinisk monitorering av säkerheten kan vara nödvändig. För fullständig information om interaktioner med andra läkemedel, se avsnitt 4.5. PREZISTA innehåller para-orange (E110) som kan orsaka en allergisk reaktion. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Darunavir och ritonavir är båda hämmare av CYP3A4-isoformen. Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A4 kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. PREZISTA samadministrerad med 100 mg ritonavir (PREZISTA/ritonavir) får inte kombineras med läkemedel vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A4 och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index). Dessa läkemedel inkluderar amiodaron, bepridil, kinidin, systemisk lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin och ergotalkaloiderna (t.ex. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) (se avsnitt 4.3). Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. PREZISTA får således bara användas i kombination med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt 4.4 och 5.2). Flera av interaktionsstudierna (se tabeller nedan) har utförts med lägre doser av darunavir än vad som rekommenderas. Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk kontroll av säkerheten kan vara indicerat. Läkemedel som påverkar exponeringen för darunavir/ritonavir Darunavir och ritonavir metaboliseras via CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet skulle kunna förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir och leda till lägre plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir (t ex rifampicin, rifabutin, Johannesört, lopinavir). Samtidig administrering av darunavir och ritonavir och andra läkemedel som hämmar CYP3A kan minska clearance av darunavir och ritonavir och kan leda till ökade plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir (t ex indinavir, systemiskt administrerade azoler såsom ketokonazol och klotrimazol). Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellerna nedan. Interaktionstabell Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och proteashämmare, andra antiretrovirala medel än proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellerna nedan (ökning anges med, minskning som, ingen förändring som, två gånger dagligen som b.i.d. och en gång dagligen som q.d. ). Interaktioner darunavir/ritonavir med proteashämmare Effekten och säkerheten vid användning av PREZISTA samadministrerad med 100 mg ritonavir (PREZISTA/ritonavir) med någon annan proteashämmare (t ex (fos)amprenavir, nelfinavir och tipranavir) har inte fastställts hos patienter med HIV. Generellt rekommenderas inte terapi med dubbla proteashämmare. 5

6 Läkemedel som administreras samtidigt Dos av det läkemedel som administreras samtidigt (mg) Dos av darunavir/ritonavir (mg) Bedömt läkemedel AUC Lopinavir/ritonavir 400/100 b.i.d. 300/100 b.i.d. Lopinavir 37% 72% Darunavir 53% 65% PREZISTA/ritonavir bör inte kombineras med lopinavir/ritonavir. Saquinavir 1000 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir 26% 42% Studien med förstärkt saquinavir visade ingen signifikant effekt av darunavir på saquinavir. PREZISTA/ritonavir bör inte kombineras med saquinavir. Indinavir 800 b.i.d. 400/100 b.i.d. Indinavir 23% 125% Darunavir 24% 44% Vid användning i kombination med PREZISTA/ritonavir, kan dosjusteringar av indinavir från 800 mg b.i.d. dagligen till 600 mg b.i.d. vara motiverat vid intolerans. Atazanavir 300 q.d. 400/100 b.i.d. Atazanavir Darunavir Darunavir/ritonavir påverkar inte exponeringen för atazanavir, men 90% CI för C min var %. Atazanavir kan användas med PREZISTA/ritonavir. C min Interaktioner darunavir/ritonavir med andra antiretrovirala medel än proteashämmare Läkemedel som Dos av det Dos av Bedömt AUC C min administreras samtidigt läkemedel som administreras samtidigt (mg) darunavir/ritonavir (mg) läkemedel Efavirenz 600 q.d. 300/100 b.i.d. Efavirenz 21% 17% Darunavir 13% 31% Efavirenz minskar plasmakoncentrationerna av darunavir som en följd av induktion av CYP3A4. Darunavir/ritonavir ökar plasmakoncentrationerna av efavirenz som en följd av hämning av CYP3A4. Klinisk kontroll för toxicitet i centrala nervsystemet förknippad med ökad exponering för efavirenz kan vara indicerat när PREZISTA/ritonavir ges i kombination med efavirenz. Nevirapin 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Nevirapin 27% 47% Darunavir Darunavir/ritonavir ökar plasmakoncentrationerna av nevirapin som en följd av hämning av CYP3A4. Eftersom den här skillnaden inte anses vara kliniskt relevant, kan kombinationen PREZISTA/ritonavir med nevirapin användas utan dosjusteringar. Tenofovir 300 q.d. 300/100 b.i.d. Tenofovir 22% 37% Darunavir Effekten av ritonavir på MDR-1-transport i njurtubuli är en mekanism som föreslagits för de ökade plasmakoncentrationerna av tenofovir. Kontroll av njurfunktion kan vara indicerat när PREZISTA/ritonavir ges i kombination med tenofovir, särskilt hos patienter med underliggande systemisk sjukdom eller njursjukdom, eller hos patienter som tar nefrotoxiska medel. Zidovudin Didanosin Zalcitabin Emtricitabin Stavudin Lamivudin Abacavir Baserat på de olika elimineringsvägarna för andra NRTI-preparat som zidovudin, zalcitabin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras via njurarna, och didanosin och abacavir vars metabolism inte medieras av CYP450, förväntas inga interaktioner för dessa läkemedel med PREZISTA/ritonavir. 6

7 Interaktioner darunavir/ritonavir med icke-antiretrovirala medel som administreras samtidigt Läkemedel som Dos av det Dos av Bedömt AUC C min administreras samtidigt läkemedel som administreras samtidigt (mg) darunavir/ritonavir (mg) läkemedel Antiarytmika Digoxin 0,4 mg enkel dos 600/100 b.i.d. Digoxin 60% ND Darunavir/ritonavir ökar plasmakoncentrationerna av digoxin. Hämning av Pgp kan vara en trolig förklaring. Med tanke på att digoxin har ett smalt terapeutiskt index, bör lägsta möjliga dos av digoxin ordineras initialt om digoxin ges till patienter som står på behandling med darunavir/ritonavir. Digoxindosen ska titreras noggrant för att erhålla den önskade kliniska effekten samtidigt som patientens totala kliniska tillstånd bedöms. Antibiotika Klaritromycin 500 b.i.d. 400/100 b.i.d. Klaritromycin 57% 174% Darunavir Darunavir/ritonavir ökar plasmakoncentrationerna av klaritromycin som en följd av hämning av CYP3A4 och eventuell hämning av Pgp. Koncentrationen av metaboliten 14-OH-klaritromycin var inte mätbar. Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör en dosreduktion av klaritromycin övervägas. Antikoagulantia Warfarin Antiepileptika Fenobarbital Fenytoin Karbamazepin Antimykotika Vorikonazol Warfarinkoncentrationerna kan påverkas vid samtidig administrering med darunavir och ritonavir. INR (international normalised ratio) bör kontrolleras när warfarin kombineras med PREZISTA/ritonavir. Fenobarbital, fenytoin och karbamazepin inducerar CYP450 enzymer. PREZISTA/ritonavir ska inte användas i kombination med dessa läkemedel eftersom samtidig administrering kan leda till en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna av darunavir. Kombinerad användning av vorikonazol med darunavir och 100 mg ritonavir har inte studerats. Vorikonazol metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. Ritonavir, som kan inducera några av dessa isoenzymer, kan minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol. Vorikonazol ska inte administreras med PREZISTA/ritonavir om inte en bedömning av nytta/risk-förhållandet motiverar användning av vorikonazol. Ketokonazol 200 b.i.d. 400/100 b.i.d. Ketokonazol 212% 868% Darunavir 42% 73% Ketokonazol är en potent hämmare samt ett substrat för CYP3A4. Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas. Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av ketokonazol inte överstiga 200 mg. Itrakonazol Itrakonazol är, precis som ketokonazol, en potent hämmare samt ett substrat för CYP3A4. Samtidig systemisk användning av itrakonazol med darunavir och 100 mg ritonavir kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir. Samtidigt kan plasmakoncentrationerna av itrakonazol öka av darunavir/ritonavir. Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas. Om samtidig administrering krävs ska den dagliga dosen av itrakonazol inte överstiga 200 mg. 7

8 Klotrimazol Samtidig systemisk användning av klotrimazol med darunavir och 100 mg ritonavir kan öka plasmakoncentrationerna av darunavir. Detta bekräftades med hjälp av en populationsfarmakokinetisk modell. Ökningen av medianvärdet för darunavir AUC 24h för patienter som tar klotrimazol från den totala medianen var 33%. Försiktighet är motiverad och klinisk kontroll rekommenderas när samtidig administrering av klotrimazol krävs. Kalciumantagonister Felodipin Nifedipin Nikardipin Darunavir och ritonavir hämmar CYP3A4 och kan som en följd av detta förväntas öka plasmakoncentrationerna av kalciumantagonister, som är substrat för CYP3A4. Klinisk kontroll av terapeutiska effekter och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel administreras med PREZISTA/ritonavir. HMG Co-A reduktashämmare Lovastatin Lovastatin och simvastatin, som i mycket hög grad är beroende av Simvastatin CYP3A4 metabolism förväntas ha tydligt förhöjda plasmakoncentrationer när de administreras med darunavir och 100 mg ritonavir. Detta kan förorsaka myopati, inklusive rabdomyolys. Samtidig användning av PREZISTA/ritonavir med lovastatin och simvastatin är således kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Atorvastatin 10 q.d. 300/100 b.i.d. Atorvastatin 3 4 ggr 3 4 ggr Darunavir ND ND Resultaten av denna interaktionsstudie visar att atorvastatin (10 mg q.d.) i kombination med darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) ger en exponering för atorvastatin, som bara är 15% lägre än den som erhölls med atorvastatin (40 mg q.d.) ensamt. När administrering av atorvastatin med PREZISTA/ritonavir önskas, bör startdosen av atorvastatin vara 10 mg q.d. En successiv dosökning av atorvastatin kan anpassas efter det kliniska svaret. Pravastatin 40 mg enkel dos 600/100 b.i.d. Pravastatin 0 5 ggr ND Darunavir/ritonavir ökade inte exponeringen för en enkel dos av pravastatin hos flertalet patienter men upp till 5-faldigt hos en begränsad undergrupp patienter. När administrering av pravastatin med PREZISTA/ritonavir krävs, bör startdosen av pravastatin vara den lägsta möjliga och därefter titreras upp till önskad klinisk effekt samtidigt som säkerheten kontrolleras. Hormonella preventivmedel Etinylöstradiol 35 μg/1 mg q.d. 600/100 b.i.d. Etinylöstradiol 44% 62% Noretindron Noretindron 14% 30% Alternativa eller ytterligare preventivmetoder rekommenderas när östrogenbaserade preventivmedel administreras med PREZISTA/ritonavir. Patienter som använder östrogener som hormonersättningsbehandling bör kontrolleras kliniskt avseende tecken på östrogenbrist. Immunsuppressiva medel Ciklosporin Takrolimus Sirolimus Exponeringen för ciklosporin, takrolimus eller sirolimus ökar vid samtidig administrering med PREZISTA/ritonavir. Terapeutisk läkemedelskontroll av immunsuppressiva medel måste utföras vid samtidig administrering. H2-receptorantagonister och protonpumpshämmare Ranitidin 150 b.i.d. 400/100 b.i.d. Darunavir Baserat på dessa resultat kan PREZISTA/ritonavir administreras samtidigt med H2-receptorantagonister utan dosjusteringar. Omeprazol 20 q.d. 400/100 b.i.d. Darunavir 8

9 Opioider Metadon PDE5-hämmare Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamyciner Rifabutin Baserat på dessa resultat kan PREZISTA/ritonavir administreras samtidigt med protonpumpshämmare utan dosjusteringar. När metadon administreras samtidigt med PREZISTA/ritonavir ska patienterna kontrolleras avseende opiatabstinenssyndrom eftersom det är känt att ritonavir inducerar metabolismen av metadon, vilket leder till en minskning av dess plasmakoncentrationer. En ökning av metadondosen kan övervägas utifrån det kliniska svaret. I en interaktionsstudie observerades en jämförbar systemisk exponering för sildenafil vid en enkel dos om 100 mg sildenafil ensamt och en enkel dos om 25 mg sildenafil tillsammans med darunavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.). Samtidig användning av PDE-5-hämmare med PREZISTA/ritonavir ska ske med försiktighet. Om samtidig användning av PREZISTA/ritonavir med sildenafil, vardenafil eller tadalafil är indicerat, rekommenderas sildenafil i en enkel dos som inte överstiger 25 mg under 48 timmar, vardenafil i en enkel dos som inte överstiger 2,5 mg under 72 timmar eller tadalafil i en enkel dos som inte överstiger 10 mg under 72 timmar. Rifabutin är en inducerare och ett substrat för CYP450-enzymer. Samtidig användning av rifabutin med darunavir och ritonavir förväntas öka exponeringen för rifabutin och minska exponeringen för darunavir. Samtidig administrering av en standarddos av rifabutin rekommenderas inte eftersom det kan vara förknippat med intolerans mot rifabutin. Därför rekommenderas, när detta är indicerat, administrering av rifabutin i en dos om 150 mg en gång varannan dag vid kombination med PREZISTA/ritonavir. Beakta de officiella riktlinjer som finns om lämplig behandling av tuberkulos hos HIV infekterade patienter. Rifampicin Rifampicin är en potent hämmare CYP450 metabolism. PREZISTA/ritonavir ska inte användas i kombination med rifampicin eftersom samtidig administrering kan leda till signifikanta minskningar av plasmakoncentrationerna av darunavir (se avsnitt 4.3). Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) Paroxetin 20 q.d. 400/100 b.i.d. Paroxetin 39% 37% Darunavir Sertralin 50 q.d. 400/100 b.i.d. Sertralin 49% 49% Darunavir Om SSRI-preparat administreras samtidigt med PREZISTA och ritonavir rekommenderas en dostirering av SSRI-preparatet baserat på en klinisk bedömning av det antidepressiva svaret. Dessutom bör patienter som står på en stabil dos sertralin eller paroxetin och påbörjar behandling med PREZISTA/ritonavir kontrolleras avseende antidepressivt svar. Steroider 9

10 Flutikasonpropionat Dexametason Övrigt Johannesört I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar b.i.d. administrerades tillsammans med 50 µg flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar till friska försökspersoner, ökade plasmakoncentrationerna av flutikasonpropionat signifikant, medan däremot basalnivåerna av kortisol minskade med cirka 86% (90% konfidensintervall 82 89%). Större effekter kan förväntas när flutikasonpropionat inhaleras. Systemiska kortikosteroideffekter inklusive Cushings syndrom och adrenal suppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir och inhalerat eller intranasalt administrerat flutikasonpropionat. Detta kan även inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A, t.ex. budesidon. Således rekommenderas inte kombinationen PREZISTA/ritonavir med dessa glukokortikoider, om inte den eventuella fördelen av behandlingen uppväger riskerna av systemiska kortikosteroidereffekter. En dosreduktion av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann kontroll av lokala och systemiska effekter eller ett byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t.ex. beklometason). Vid utsättande av glukokortikoider kan progressiv dosreduktion dessutom behöva ske under en längre period. Effekterna av hög systemisk exponering för flutikonason på plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte fastställts. Systemisk dexametason inducerar CYP3A4 och kan därmed minska exponeringen för darunavir. Den här kombinationen ska således användas med försiktighet. PREZISTA och 100 mg ritonavir får inte användas samtidigt med produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) eftersom samtidig administrering kan leda till signifikanta minskningar av plasmakoncentrationerna av darunavir och också av koncentrationerna av ritonavir. Detta orsakas av att Johannesört inducerar de metaboliserande enzymen. Om en patient redan tar Johannesört skall detta avslutas och virusnivåerna om möjligt kontrolleras. Exponering för darunavir (och även exponering för ritonavir) kan öka efter att Johannesört har avslutats. Den inducerande effekten kan kvarstå under minst två veckor efter avslutad behandling med Johannesört (se avsnitt 4.3). 4.6 Graviditet och amning Graviditet Adekvata data och välkontrollerade studier från behandling av gravida kvinnor med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet, embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). PREZISTA samadministrerad med 100 mg ritonavir ska endast användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Amning HIV-infekterade kvinnor bör under inga omständigheter amma sina barn för att undvika överföring av HIV. Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1000 mg/kg/dag). Mödrar ska uppmanas att inte amma vid behandling med PREZISTA. Fertilitet Data rörande effekten av darunavir på fertilitet hos människa saknas. Ingen effekt på parning eller fertilitet har noterats vid behandling med darunavir till råttor (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 10

11 Inga studier har utförts beträffande effekterna av PREZISTA i kombination med ritonavir på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar innehållande PREZISTA och 100 mg ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Säkerhetsdata är baserade på studier som använde experimentella och kommersiella formuleringar av darunavir. Biotillgängligheten av darunavir var cirka 20% högre med den kommersiella formuleringen jämfört med de experimentella formuleringarna. Säkerheten för darunavir har utvärderats i ett begränsat antal patienter som under de kliniska studierna tog potentiellt interagerande läkemedel. Säkerheten av darunavir har inte utvärderats för patienter som tar NNRTIs (efavirenz, nevirapine). De data som erhållits behöver därför inte vara helt applicerbara vid en mer generell användning av darunavir. Säkerhetsdata för PREZISTA 600 mg samadministrerat med ritonavir 100 mg två gånger dagligen är hämtade från två pågående fas IIb-studier, kompletterat med data från två öppna studier, i vilka totalt 458 patienter påbörjade behandling med den rekommenderade dosen (de novo-patienter). Fyrtio procent av dessa patienter upplevde minst en biverkan som var läkemedelsrelaterad. Hos de novo-patienter var de biverkningar som rapporterades oftast ( 2%) och som hade minst svårighetsgrad 2 samt betraktades som möjligen relaterade till PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir, diarré (2,6%), kräkningar (2,2%) och hypertriglyceridemi (2,0%). Majoriteten av de biverkningar som rapporterades vid behandling med PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir två gånger dagligen var av svårighetsgrad 1 till 2. De aste rapporterade biverkningarna oavsett svårighetsgrad var illamående (7,2%), diarré (6,6%) och huvudvärk (3,3%). Alla övriga biverkningar rapporterades hos färre än 3% av patienterna. En procent av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som ( 1/100 till < 1/10) och mindre ( 1/1000 till < 1/100). Biverkningarna som rapporterades hos de novo-patienter (grad 1-4) sammanfattas nedan. Frekvensen beräknades med hjälp av biverkningar som rapporterades av prövarna som beroende på (minst ett möjligt orsakssamband) PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir. Organsystem Biverkning Frekvens Undersökningar förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt kreatinin i blod, förhöjt amylas i blod, förhöjt mindre aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt gammaglutamyltransferas (GT), förhöjt lipas, förhöjt blodglukos, förhöjt alkaliskt fosfatas i blod, förhöjt urea i blod Hjärtat myokardinfarkt, avvikande EKG, takykardi, förmaksdilatation mindre Blodet och lymfsystemet neutropeni, trombocytopeni mindre Centrala och perifera nervsystemet huvudvärk, yrsel perifer neuropati, parestesi, hypoestesi, minnesnedsättning, somnolens, övergående ischemisk attack, uppmärksamhetsstörningar, avvikande koordination, synkopé mindre Ögon keratoconjunctivitis sicca mindre 11

12 Öron och balansorgan vertigo mindre Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum dyspné, hosta, hicka mindre Magtarmkanalen kräkning, diarré, illamående, buksmärta, förstoppning, gasbildning, utspänd buk, dyspepsi muntorrhet, hypersalivering, tungulceration mindre Njurar och urinvägar akut njursvikt, polyuri, njurinsufficiens, mindre nefrolitiasis, dysuri, nykturi, proteinuri Hud och subkutan vävnad lipoatrofi, erythema multiforme*, dermatitis mindre medicamentosa, hudinflammation, nattliga svettningar, hyperhidros, alopeci, makulopapulära utslag, allergisk dermatit, eksem, toxiska hudutslag, torr hud, pruritus, ansiktsödem, urtikaria Muskuloskeletala systemet och artralgi, extremitetssmärta, myalgi, osteopeni, mindre bindväv osteoporos, muskelkramp Endokrina systemet hypotyreoidism mindre Metabolism och nutrition hypertriglyceridemi, anorexi diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, polydipsi, hyperlipidemi, omfördelning av fett, nedsatt aptit, viktökning, hyponatremi, obesitas mindre Infektioner och infestationer follikulit mindre Blodkärl hypertension, vallningar mindre Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Reproduktionsorgan och bröstkörtel Psykiska störningar asteni, trötthet feber, hypertermi, perifert ödem, rigor gynekomasti, erektil dysfunktion sömnlöshet mindre mindre * Rapporterat med en annan dosering ångest, förvirringstillstånd, desorientering, irritabilitet, förändrat humör, mardrömmar mindre Laboratorieavvikelser Behandlingsrelaterade laboratorieavvikelser (grad 3 eller 4) som observerades hos de novo-patienter och rapporterades hos 2% av patienterna var förhöjda triglycerider (8,6%), förhöjt pankreasamylas (6,6%), förhöjt totalkolesterol (4,9%), förhöjt gammaglutamyltransferas (GT) (3,8%), förlängd partiell tromboplastintid (PTT) (3,6%), förhöjt pankreaslipas (3,5%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (2,4%), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT) (2,2%) och minskningar av antal vita blodkroppar (6,4%), minskade neutrofila (4,7%), minskat totalantal neutrofila (4,2%), minskade lymfocyter (3,8%). Alla övriga avvikande laboratorieparametrar observerades hos färre än 2% av patienterna. Svåra fall av hudutslag, inklusive Stevens-Johnsons syndrom (sällsynt) har rapporterats i pågående kliniska studier med PREZISTA och 100 mg ritonavir. Antiretroviral kombinationsbehandling har förknippats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos patienter med HIV, inklusive förlust av perifert fett och subkutant fett i ansiktet, ökat 12

13 intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering ( buffalo hump ) (se avsnitt 4.4). Antiretroviral kombinationsbehandling har också förknippats med metabola avvikelser såsom hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4). Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporteras vid användningen av proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat. Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4). Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppkomma (se avsnitt 4.4). Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt 4.4). Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus Bland 458 patienter som fått PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hade 59 patienter en samtidig co-infektion med kronisk hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid baseline och transaminasstegring under behandling var are bland co-infekterade patienter (se avsnitt 4.4). 4.9 Överdosering Erfarenhet av akut överdos med PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir hos människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter. Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av PREZISTA består av allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status. Om indicerat kan eliminering av oabsorberad aktiv substans göras med emes eller magsköljning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att avlägsna aktiv substans som inte absorberats. Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den aktiva substansen. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J05AE10. Verkningsmekanism Darunavir är en hämmare av HIV-1-proteaset (K D of 4,5 x M). Det hämmar selektivt delningen av HIV-kodade Gag-Pol polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar. Antiviral aktivitet in vitro Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 och laboratoriestammar av HIV-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC 50 mellan 1,2 och 8,5 nm 13

14 (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av HIV-1-grupp M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC 50 -värden mellan < 0,1 och 4,3 nm. Dessa EC 50 -värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50% cellulär toxicitet på 87 µm till > 100 µm. EC 50 -värdet för darunavir ökar med en medianfaktor på 5,4 i närvaro av humant serum. Darunavir visade synergistisk antiviral aktivitet när det studerades i kombination med proteashämmarna ritonavir, nelfinavir eller amprenavir och additiv antiviral aktivitet när det studerades i kombination med proteashämmarna indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir eller tipranavir, N(t)RTI-preparaten zidovudin, lamivudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, abakavir, emtricitabin eller tenofovir, NNRTI-preparaten nevirapin, delavirdin eller efavirenz och fusionshämmaren enfuvirtid. Ingen antagonism observerades mellan darunavir och något av dessa antiretrovirala medel. Resistens In vitro-selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps HIV-1 var långsam (upp till 2 år). Selekterade virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 220 nm. Virus selekterade under dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 6 21-faldig) innehöll 3 till 6 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Identifiering av determinanter för nedsatt känslighet mot darunavir i dessa virus pågår. In vitro-selektion av darunavirresistent HIV-1 (intervall: faldig förändring av EC 50 -värden) från 9 HIV-1stammar innehållande multipla resistensassocierade mutationer för proteashämmare visade att minst 8 darunavir in vitro-selekterade mutationer krävdes i HIV-1-proteaset för att skapa ett virus resistent (fold change[fc] > 10) mot darunavir. I POWER 1, 2 och 3 (se underavsnittet om klinisk erfarenhet) var de amionsyrasubstitutioner som utvecklades av PREZISTA och ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) hos fler än 20% av isolaten V321 och I54L. Aminosyrasubstitutioner som utvecklades i 10 till 20% av isolaten var L33F, I47V och L89V. Korsresistens Darunavir har en < 10-faldigt nedsatt känslighet för 90% av 3309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och/eller tipranavir vilket visar att virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir. Klinisk erfarenhet Effekt av PREZISTA samadministrerat med ritonavir 100 mg hos behandlingsnaiva patienter Det saknas data om effekten av darunavir samadministrerat med 100 mg ritonavir hos behandlingsnaiva patienter infekterade med HIV-1. Effekten av PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir hos behandlingserfarna patienter Bevis för den kliniska effekten av PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir hos uttalat behandlingserfarna patienter är baserade på följande: POWER 1 och POWER 2 är randomiserade, kontrollerade studier bestående av en initial dose-finding del och en sekundär långtidsuppföljningsdel i vilken alla patienter randomiserade till PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir fick den rekommenderade dosen 600/100 mg två gånger dagligen. Patienter som inkluderades i dessa studier hade tidigare sviktat vid behandling med minst 1 proteashämmare. PREZISTA samadministrerat med 100 mg ritonavir plus en optimerad bakgrundsbehandling (OBR) jämfördes med en kontrollgrupp som fick en behandling med en proteashämmare som valts av prövaren plus en OBR. OBR bestod av minst 2 NRTI-preparat med eller utan enfuvirtid (ENF). NNRTI fick ej ingå i OBR. POWER 3 (TMC114-C215 och TMC114-C208): ytterligare data avseende effekten för PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen med OBR har erhållits från liknande behandlingserfarna patienter som deltog i två icke-randomiserade studier. Inklusionskriterierna var desamma och karakteristik vid baseline var jämförbara med de i POWER 1 och POWER 2. 14

15 Resultat av 24-veckorsanalyser: Tabellen nedan visar effektdata för 24-veckorsanalysen med den rekommenderade dosen (600 mg PREZISTA och 100 mg ritonavir två gånger dagligen) från de poolade prövningarna POWER 1 och POWER 2 samt 24-veckorsanalysen för POWER 3. HIV-1 RNA log 10 förändring från baseline (log 10 kopior/ml) a CD4+ celltal förändring från baseline (/µl) c HIV RNA 1 log 10 POWER 1 + POWER 2 POWER 3 PREZISTA/ritonavir (n=131) Kontroll (n=124) Behandlingsskillnad PREZISTA/ritonavir (n=327) -1,89-0,48-1,41 (LSM b ) -1,73 (-2,11; -1,68) f (-0,65; -0,31) f (-1,67; -1,14) f (-1,87; -1,58) f (LSM b ) 80 (73; 112) f (0; 35) f (49; 101) f (69; 90) f under baseline d (62%; 78%) f (14%; 28%) f (39%; 60%) e, f (61%; 71%) f 92 (70%) 26 (21%) 49% 217 (66%) HIV RNA < 400 kopior/ml d 82 (63%) (54%; 71%) f 23 (19%) (12%; 25%) f 44% (33%; 55%) e, f 193 (59%) (54%; 64%) f HIV RNA < 50 kopior/ml d 59 (45%) (37%; 54%) f 15 (12%) (7%; 18%) f 33% (23%; 43%) e, f 141 (43%) (38%; 48%) f a b c d e f Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling innan v 24 tillskrivs en förändring lika med 0 Behandlingsskillnader är baserade på Least Square Means (LMS) från en ANOVA-modell inkluderande stratifieringsfaktorer. P-värden < 0,001 Last Observation Carried Forward imputation Beräkning enligt algoritmen TLOVR (Time to Loss of Virological Response) Konfidensintervall kring observerade skillnader av responsfrekvenser P-värden < 0,001 95% konfidensintervall Baseline genotyp eller fenotyp och virologiskt behandlingssvar I POWER 1, 2 och 3 var förekomsten av 3 eller fler av mutationerna (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, G73S, L76V, I84V eller L89V) förknippat med nedsatt virologisk effekt av PREZISTA givet med 100 mg ritonavir. Vid motsvarande analys med användande av IAS-USA s lista på mutationer (version 2005) sågs nedsatt effekt vid median 10 mutationer eller fler. Resultat vecka 24 med PREZISTA och ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) i förhållande till genotypisk resistens vid baseline*: As-treated-analys av POWER 1, 2 och 3. Antal mutationer vid baseline * Förändring av HIV-RNA (log 10 kopior/ml) 1 log 10 minskning av HIV-RNA Andel patienter med < 50 kopior/ml 0 2-2,1 78% (213/274) 50% (138/274) 3-1,12 45% (26/58) 22% (13/58) 4-0,46 27% (11/41) 10% (4/41) * Antal mutationer från listan över mutationer som förknippas med ett nedsatt svar på PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, G73S, L76V, I84V eller L89V) 15

16 Fenotypisk resistens för darunavir vid baseline (känslighet i förhållande till referens) var en prediktiv faktor för virologiskt svar. Resultat vecka 24 med PREZISTA och ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen) i förhållande till fenotypisk resistens för darunavir vid baseline. As treated-analys av POWER 1, 2 och 3. Darunavir fold-change vid baseline (n=349) 1 log 10 minskning av HIV-RNA Andel patienter med < 50 kopior/ml < 10 82% 201/244 53% 129/ % 27/62 26% 16/62 > 40 40% 17/43 14% 6/43 Långtidsuppföljning: Ytterligare data som stödjer effekten av PREZISTA i rekommenderad dos finns från den poolade 48-veckorsanalysen av POWER 1+2. För patienter som nådde vecka 48 eller avbröt tidigare indikerar analysen, att andelen patienter med minst 1 log 10 minskning av HIV-RNA minskar över tiden (från 69% till 61%); men samma procentandel av patienterna hade odetekterbara virusnivåer (< 50 HIV-RNA kopior/ml) vecka 24 och vecka 48 (45%). Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om villkorat godkännande. Detta innebär att ytterligare erfarenhet om detta läkemedel förväntas. EMEA kommer att granska ny information om produkten varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos HIV-1infekterade patienter. Exponering för darunavir var högre hos HIV-1infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för darunavir hos HIV-1infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre halterna av alfa-1-syra glykoprotein (AAG) hos HIV-1-infekterade patienter, vilket leder till högre darunavirbindning till plasma-aag och därmed till högre plasmakoncentrationer. Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir. Absorption Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5 4,0 timmar. Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37% och ökade till cirka 82% i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med 100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt 4.4). Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av låg dos ritonavir 30% lägre jämfört med vid intag av mat. PREZISTA tabletter ska således tas med ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir. Distribution Darunavir är till cirka 95% bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till alfa-1-syra glykoprotein i plasma. Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l (medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Metabolism In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan 16

17 uteslutande av isoenzym CYP3A4. En 14 C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot HIV av vildtyp. Eliminering Efter en oral dos om 400/100 mg 14 C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5% respektive 13,9% av den administrerade dosen 14 C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir stod för cirka 41,2% och 7,7% av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir. Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme respektive 5,9 l/timme. Speciella populationer Barn Farmakokinetiska data från barn och ungdomar saknas. Äldre En populationsfarmakokinetisk analys av data från HIV-infekterade patienter visade att farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det som utvärderats hos HIV-infekterade patienter (n=12, ålder 65) (se avsnitt 4.4). Endast begränsade data var dock tillgängliga för patienter över 65 år. Kön En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8%) hos kvinnor infekterade med HIV jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant. Nedsatt njurfunktion Resultaten från en massbalansstudie med 14 C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7% av den administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen. Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos HIV-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se avsnitt 4.2 och 4.4). Nedsatt leverfunktion Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med PREZISTA och ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de farmakokinetiska parametrarna vid steady state för darunavir hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=3) nedsatt leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte studerats (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund. Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet, blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid. Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande klinisk exponering vid den rekommenderade dosen. 17

18 I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir. Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som doserades direkt levnadsdag 12 25, sågs en ökad mortalitet och hos några djur sågs konvulsioner. Långtidscancerstudier av darunavir på gnagare har inte avslutats. Darunavir testade dock negativt in vitro i Ames omvända mutationstest och i in vitro studier av kromosomala aberrationer i humana lymfocyter, både i frånvaro och närvaro av metaboliskt aktiveringssystem. Darunavir inducerade inte kromosomförändring i mikrokärntest in vivo på mus upp till exponeringsnivåer som maximalt motsvarade human terapeutisk exponering. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Mikrokristallin cellulosa Kollodial vattenfri kiseldioxid Krospovidon Magnesiumstearat Tablett, filmdragering Poly(vinylalkohol) delvis hydrolyserad Makrogol 3350 Titandioxid (E171) Talk Para-orange (E110) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Plastburk (HDPE) innehållande 120 tabletter och med ett barnsäkert lock av polypropen (PP). En flaska 18

19 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEA:s hemsida 19

20 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 20

21 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen IT Borgo San Michele Latina Italien B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén avsnitt 4.2). VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. ÖVRIGA VILLKOR Farmakovigilanssystem Innehavaren av godkännandet för försäljning ska bekräfta att ett system för farmakovigilans finns och fungerar innan produkten placeras på marknaden och under hela den tid som den marknadsförda produkten fortfarande används. Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännandet för försäljning förbinder sig att utföra ytterligare aktiviteter avseende farmakovigilans i enlighet med farmakovigilansplanen. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen utföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/risk förhållandet. Område Beskrivning Tidsfrist Klinik 1 Den finala studierapporten från interaktionsstudien TMC114-C163 (En fas I, öppen, randomiserad, crossover studie på friska försökspersoner för att undersöka den farmakokinetiska interaktionen, vid steady-state, mellan rifabutin och TMC114, administrerat tillsammans med låg dos av ritonavir) ska insändas. 31 oktober

22 Klinik 2 Den finala studierapporten från interaktionsstudien TMC114-C123 (En fas I, öppen, randomiserad, crossover studie på friska försökspersoner för att undersöka den farmakokinetiska interaktionen, vid steady-state, mellan didanosin och TMC114, administrerat tillsammans med låg dos av ritonavir) ska insändas. Klinik 3 Den 48-veckors (primär analys) finala studierapporten från studien TMC114-C214 (En randomiserad, kontrollerad, öppen studie för att jämföra effekt, säkerhet och tolerabilitet av TMC114/RTV jämfört med LPV/RTV hos behandlingserfarna HIV-1 infekterade försökspersoner) ska lämnas in och ska innehålla en analys som utvärderar effekten av darunavir vid samtidig behandling med nevirapin och efavirenz; dessutom en uppskattning av intraindividuell variation. Den 96-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C214 ska tillhandahållas. Klinik 4 Den 96-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C202 (En fas II, randomiserad, kontrollerad, delvis blindad studie för att undersöka dos-respons av TMC114/RTV hos 3-klass-erfarna HIV-1 infekterade försökspersoner, följt av en öppen period med den rekommenderade dosen av TMC114/RTV) ska insändas. Den 144-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C202 ska insändas. Klinik 5 Den 96-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C213 (En fas II, randomiserad, kontrollerad, delvis blindad studie för att undersöka dos-respons av TMC114/RTV hos 3-klass-erfarna HIV-1 infekterade försökspersoner, följt av en öppen period med den rekommenderade dosen av TMC114/RTV) ska insändas. Den 144-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C213 ska insändas. Klinik 6 Den 96-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C215 (En öppen studie av TMC114/RTV hos HIV-1 infekterade, behandlingserfarna försökspersoner) ska insändas. Den 144-veckors finala studierapporten från studie TMC114-C215 ska insändas. Klinik 7 Studierapporten med cut-off kvartal 2, 2007, för studie TMC114-C208 (En öppen studie av TMC114/RTV hos HIV-1 infekterade försökspersoner som var randomiserade till studierna TMC114-C201, TMC114-C207 eller till sponsorutvalda fas I studier) ska insändas. Klinik 8 Studierapporten med cut-off kvartal 2, 2007, för studie TMC114-C209 (Öppen säkerhetsstudie av TMC114 i kombination med låg dos RTV och andra ARVs hos mycket behandlingserfarna HIV-1 infekterade patienter med begränsade eller inga behandlingsalternativ) ska insändas. 30 april juli 2007 Kvartal juli 2007 Kvartal april 2007 Kvartal december 2007 Kvartal december december

23 Klinik 9 Data från den behandlingsarm med darunavir som inte erhåller NNRTI-kandidaten (TMC 125) från följande två studier ska tillhandahållas: - vecka 24 (primär analys) final studierapport från studie TMC125-C206 ( En fas III, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie för att undersöka effekt, tolerabilitet och säkerhet av TMC125 som en del av en ART inkluderande TMC114/RTV och en av prövaren utvald OBR hos HIV-1 infekterade försökspersoner med begränsade eller inga behandlingsalternativ) - vecka 24 (primär analys) final studierapport från studie TMC125-C216 (En fas III, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie för att undersöka effekt, tolerabilitet och säkerhet av TMC125 som en del av en ART inkluderande TMC114/RTV och en av prövaren utvald OBR hos HIV-1 infekterade försökspersoner med begränsade eller inga behandlingsalternativ) ska insändas. 31 oktober

24 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 24

25 A. MÄRKNING 25

26 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ INNERFÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG/FLASKETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN PREZISTA 300 mg filmdragerade tabletter darunavir 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg darunavir (som etanolat). 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Innehåller para-orange (E110). 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 120 filmdragerade tabletter 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Oral användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP: 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 26

27 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ BATCHNUMMER Lot: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT (avser endast den yttre förpackningen) prezista 300 mg 27

28 B. BIPACKSEDEL 28

29 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN PREZISTA 300 mg filmdragerade tabletter darunavir Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad PREZISTA är och vad det används för 2. Innan du tar PREZISTA 3. Hur du tar PREZISTA 4. Eventuella biverkningar 5. Hur PREZISTA ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD PREZISTA ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Vad PREZISTA är PREZISTA är ett antiretroviralt läkemedel som används vid behandling av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Det tillhör en grupp läkemedel som kallas proteashämmare. PREZISTA verkar genom att minska mängden HIV i din kropp. Detta förbättrar ditt immunsystem och minskar risken att utveckla sjukdomar förknippade med HIV-infektion. Vad används det för PREZISTA används för att behandla vuxna som är infekterade med HIV och som inte har svarat (tillräckligt bra) på behandling med andra antiretrovirala läkemedel. PREZISTA måste tas i kombination med en låg dos ritonavir och andra HIV-läkemedel. Din läkare kommer att diskutera med dig vilken läkemedelskombination som är bäst för dig. 2. INNAN DU TAR PREZISTA PREZISTA ska tas tillsammans med en låg dos ritonavir och andra antiretrovirala läkemedel. Därför är det viktigt att du noggrant läser igenom de bipacksedelar som medföljer dessa läkemedel. Om du har ytterligare frågor om de läkemedel som ordinerats till dig, kontakta läkare eller apotekspersonal. Ta inte PREZISTA - om du är allergisk (överkänslig) mot darunavir, något av övriga innehållsämnen i PREZISTA eller mot ritonavir. - om du har allvarlig leversjukdom. Tala med din läkare om du är osäker på hur allvarlig din leversjukdom är. Ytterligare tester kan vara nödvändiga. Kombinera inte PREZISTA med något av följande läkemedel: - astemizol eller terfenadin (för att behandla allergisymtom) - midazolam eller triazolam (för att behandla sömnproblem och/eller ångest) - cisaprid (för att behandla vissa magproblem) - pimozid eller sertindol (för att behandla psykiatriska tillstånd) - ergotaminalkaloider (som ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin som används för att behandla migrän och huvudvärk) 29

30 - amiodaron, bepridil, kinidin och systemisk lidokain (för att behandla vissa hjärtsjukdomar, t.ex. oregelbunden hjärtrytm) - lovastatin och simvastatin (läkemedel för att sänka kolesterolnivåerna) - rifampicin (läkemedel för att behandla vissa infektioner såsom tuberkulos) - produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum) Om du tar något av dessa, fråga din läkare om du kan byta till ett annat läkemedel. Var särskilt försiktig med PREZISTA PREZISTA botar inte HIV-infektion. PREZISTA minskar inte risken att överföra HIV till andra genom sexuell kontakt eller blodsmitta. Du måste därför fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder. Människor som tar PREZISTA kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som förknippas med HIV-infektion. Du måste fortsätta att ha regelbunden kontakt med läkare. PREZISTA har bara använts av ett begränsat antal patienter som är 65 år eller äldre. Om du tillhör denna åldersgrupp ska du diskutera med din läkare om du kan använda PREZISTA. Informera din läkare om din situation Kontrollera följande sju punkter och berätta för din läkare om någon av dessa gäller dig. - Tala om för din läkare om du tidigare har haft problem med levern, inklusive hepatit B eller C. Läkaren kan bedöma hur allvarlig din leversjukdom är innan han/hon beslutar om du kan ta PREZISTA. - Tala om för din läkare om du har diabetes. PREZISTA kan öka sockernivåerna i blodet. - Tala omedelbart om för din läkare om du noterar några symtom på infektion. Hos vissa patienter med framskriden HIV-infektion och som tidigare haft opportunistisk infektion kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner uppkomma kort efter att behandlingen med HIV-läkemedel påbörjats. Man tror att dessa symtom beror på en förbättring av kroppens immunsvar, som gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kan ha funnits utan att ge tydliga symtom. - Tala om för din läkare om du noterar förändringar av kroppsfettet. Omfördelning, ansamling eller förlust av kroppsfett kan förekomma hos patienter som får en kombination av antiretrovirala läkemedel. - Tala om för din läkare om du har blödarsjuka. PREZISTA kan öka risken för blödningar. - Tala om för din läkare om du är allergisk mot sulfonamider (som t.ex. används för att behandla vissa infektioner). - Tala om för din läkare om du märker av problem med muskler och skelett. Vissa patienter som tar antiviral kombinationsbehandling kan utveckla en skelettsjukdom som kallas osteonekros (död benvävnad på grund av förlust av blodtillförsel till skelettet). Längden på den antivirala kombinationsbehandlingen, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav immunsuppression (kraftigt nedsatt immunförsvar) och högt BMI (body mass index), kan vara några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen. Tecken på osteonekros är stela och värkande leder (speciellt i höft, knä och skuldra) och svårigheter att röra sig. Om du märker några av dessa symtom ska du kontakta din läkare. Intag av andra läkemedel PREZISTA kan interagera med andra läkemedel. Tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Det finns vissa läkemedel som du inte får kombinera med PREZISTA. Dessa anges ovan under rubriken Kombinera inte PREZISTA med något av följande läkemedel. I de flesta fall kan PREZISTA kombineras med läkemedel mot HIV som tillhör andra klasser (t.ex. NRTI-preparat (nukleosidanaloger), NNRTI-preparat, (icke-nukleosidanaloger) och FI-preparat (fusionshämmare). PREZISTA tillsammans med ritonavir har inte testats med alla PI-preparat (proteashämmare). Tala därför alltid om för din läkare om du tar andra läkemedel mot HIV och följ noggrant läkarens anvisningar om vilka läkemedel som kan kombineras. 30

31 Effekten av PREZISTA kan minska om du tar något av följande läkemedel. Tala om för din läkare om du tar: - fenobarbital, fenytoin, karbamazepin (läkemedel för att förhindra krampanfall) - dexametason (steroider). Effekterna av andra läkemedel kan påverkas om du tar PREZISTA. Tala om för din läkare om du tar: - felodipin, nifedipin, nikardipin (läkemedel mot hjärtsjukdom) eftersom behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan öka. - warfarin (läkemedel för att minska blodets koagulering) eftersom deras behandlingseffekt eller biverkningar kan förändras; din läkare kanske måste kontrollera ditt blod. - hormonella preventivmedel eller hormonell ersättningsbehandling. PREZISTA kan minska deras effekt. Om dessa används som preventivmetod måste du kombinera hormonella preventivmedel med andra preventivmetoder, t.ex. kondom. - pravastatin, atorvastatin (läkemedel för att sänka kolesterolnivåerna). Risken för muskelsjukdomar kan vara ökad. Din läkare kommer att utvärdera vilken kolesterolsänkande behandling som passar din specifika situation bäst. - ciklosporin, takrolimus, sirolimus (läkemedel för immunsystemet) eftersom behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan vara ökade. Din läkare kan vilja göra ytterligare tester. - flutikasonpropionat (läkemedel för att kontrollera astma). De ska bara användas efter medicinsk utvärdering och under noggrann kontroll av din läkare med avseende på biverkningar av kortikosteroider. Doseringen av andra läkemedel kan behöva ändras eftersom antingen deras egen eller PREZISTA:s behandlingseffekt eller biverkningar kan påverkas om de kombineras. Tala om för din läkare om du tar: - digoxin (läkemedel för att behandla vissa hjärtsjukdomar) - ketokonazol, itrakonazol,klotrimazol (läkemedel mot svampinfektioner). Vorikonazol ska endast tas efter medicinsk utvärdering. - rifabutin (läkemedel mot bakterieinfektioner) - sildenafil, vardenafil, tadalafil (läkemedel mot erektionsproblem) - klaritromycin (antibiotika) - paroxetin, sertralin (läkemedel för att behandla depression och ångest) - metadon Intag av PREZISTA med mat och dryck: Se avsnitt 3 Hur du tar PREZISTA med mat och dryck. Graviditet och amning Tala omedelbart om för din läkare om du är gravid eller ammar. Gravida eller ammande mödrar ska inte ta PREZISTA om inte läkare speciellt har ordinerat det. HIV-infekterade kvinnor bör inte amma sina barn eftersom det finns en risk att barnet blir infekterat med HIV genom bröstmjölken. Körförmåga och användning av maskiner: Använd inte maskiner eller kör bil om du känner dig yr efter att du tagit PREZISTA. Viktig information om något innehållsämne i PREZISTA PREZISTA tabletter innehåller para-orange (E110) som kan orsaka allergiska reaktioner. 3. HUR DU TAR PREZISTA Ta alltid PREZISTA enligt läkares anvisningar. Rådfråga din läkare om du är osäker. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta PREZISTA utan att tala med din läkare. 31

32 PREZISTA ska inte användas av barn och ungdomar eftersom det inte har studerats på patienter under 18 år. Bruksanvisning - Vanlig dos av PREZISTA är två tabletter två gånger dagligen. - Ta alltid PREZISTA tillsammans med ritonavir. PREZISTA fungerar inte på rätt sätt utan ritonavir. - Ta två tabletter à 300 mg PREZISTA på morgonen tillsammans med 100 mg ritonavir. - Ta två tabletter à 300 mg PREZISTA på kvällen tillsammans med 100 mg ritonavir. - Ta PREZISTA med mat. PREZISTA fungerar inte på rätt sätt utan mat. Typen av mat är inte viktig. - Svälj tabletterna med dryck, t.ex. vatten eller mjölk. Hur du öppnar det barnsäkra locket Plastburken har ett barnsäkert lock och ska öppnas enligt följande: - Tryck ned plastkorken samtidigt som du vrider den moturs. - Ta bort locket. Om du har tagit för stor mängd av PREZISTA Kontakta omedelbart läkare eller apotekspersonal. Om du har glömt att ta PREZISTA Om du märker detta inom 6 timmar skall du ta tabletterna omedelbart. Ta alltid tabletterna med ritonavir och mat. Om du märker det senare än 6 timmar efter missad dos ska du hoppa över tabletterna och ta nästa dos som t. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Sluta inte ta PREZISTA utan att tala med din läkare HIV-behandling kan öka känslan av välbefinnande. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta PREZISTA. Tala först med din läkare. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan PREZISTA orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Vid behandling av HIV-infektion är det inte alltid lätt att identifiera vilka biverkningar som orsakas av PREZISTA, vilka som orsakas av övriga läkemedel du tar, eller vilka som orsakas av själva HIV-infektionen. Vanliga biverkningar (det innebär att färre än 1 av 10 patienter, men fler än 1 av 100 patienter kan uppleva dem). - kräkning, diarré, illamående, magont, förstoppning, gasbildning, utspänd mage, matsmältningsbesvär, minskad aptit - huvudvärk, yrsel, minskning eller förlust av styrka, trötthet, sömnlöshet - ökning av en typ av blodfetter - hudutslag. Utslagen är normalt lätta till måttliga. Ett hudutslag kan också vara ett symtom på ett sällsynt allvarligt tillstånd. Därför är det viktigt att du kontaktar läkare om du får utslag. Läkaren kommer att ge dig råd om hur du ska hantera symtomen eller om du ska sluta använda PREZISTA. Mindre a biverkningar (det innebär att färre än 1 av 100 patienter, men fler än 1 av 1000 patienter kan uppleva dem). 32