Barnmorskeverksamheten Södra Älvsborg PM Mödrahälsovård Ansvariga för PM Datum Maria Bullarbo, Mödrahälsovårdsöverläkare 2010-03-29 Reviderat 2010-03-29 P-piller och ärftlig trombosbenägenhet Ärftliga riskfaktorer Konklusioner: 1. Kombinerade p-piller är kontraindicerade om kvinnan själv eller förstagrads släktingar (syskon, förälder eller barn < 60 år vid insjuknandet) haft djup ventrombos. (Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi. ARG-rapport nr 49, SFOG, 2004). Om flera förstagradssläktinger har drabbats av VTE efter 60 års ålder utan bidragande orsaker såsom rökning, adipositas, immobilisering eller medicinska sjukdomar skall gynekolog konsulteras i samband med eventuell p-piller förskrivning. 2. Om det finns en massiv anamnes (ett flertal) av djup ventrombos eller lungemboli bland övriga släktingar hänvisas kvinnan till gynekolog för rådgivning om hon önskar p-piller. 3. Om förstagradssläktingar haft VTE skall kvinnan inte ha p-piller; även om en eventuell koagulationsutredning av kvinnan inte har påvisat ärftliga koagulationsrubbningar (i enlighet med ovanstående). 4. Allmän screening avseende exempelvis APC-resistens inför p-piller förskrivning är inte aktuell enligt ovanstående. 5. Om utredning av ärftlig blodproppsbenägenhet, utom hos gravida, utförs inom Mödrahälsovårdens ram i Södra Älvsborg, är det den som beslutar om utredningen som har ansvaret för information, uppföljning samt besluta om eventuella åtgärder i det enskilda patientfallet.
Ovanstående sammanfattning är gjord utifrån SBU rapporten: Blodpropp - förebyggande, diagnostik och behandling av venös tromboembolism (2002) samt Hemostasrubbningar inom obstetrik och gynekologi. ARGrapport nr 49, SFOG, 2004 Konklusionerna och slutsatserna överensstämmer i stort med rapporterna vilket innebär att våra lokala rekommendationer inom Mödrahälsovården i Södra Älvsborg även stämmer överens med de rekommendationer man har fått i enlighet med evidensbaserad medicinsk kunskap i Sverige. Inledning: Blodets unika förmåga att levra sig (koagulera) och därigenom stoppa en blödning och påbörja läkningen av ett sår är av avgörande betydelse för våra möjligheter att överleva. Varje dag lagas flera små skador i blodkärlen i ett ständigt pågående reparationsarbete. I denna process samverkar mer än ett 50-tal olika substanser i blod och vävnader. Vissa har till uppgift att stimulera blodet att koagulera då vi skadas. Andra ska förhindra att blodet koagulerar inne i kärlen och lösa upp eventuellt redan levrat blod. Om den känsliga balansen mellan stimulerande och hämmande substanser rubbas kan det få direkt livshotande konsekvenser. Levrat blod i kärlen kan bilda proppar, tromboser, som medför att cirkulationen försämras eller, i värsta fall, helt upphör. Om däremot de propplösande substanserna överväger kan det ge farliga inre blödningar. Venös tromboembolism (VTE) VTE är ett sammanfattande namn på sjukdomar som orsakas av trombos i venerna, de blodkärl som för blodet till hjärtat. I venerna finns cirka tre fjärdedelar av allt blod i kroppen. Varje år får cirka 8 000 personer i Sverige diagnosen djup ventrombos, dvs trombos i en djupt liggande ven. Proppen sitter oftast inne i en ven i vaden eller låret där blodet flyter långsamt på sin väg upp mot hjärtat. Den ena änden av proppen hänger fast i kärlväggen, den andra kan fladdra fritt i blodströmmen och kan hela tiden byggas på, ibland upp till flera decimeters längd. Det som gör djup ventrombos till ett så allvarligt och fruktat sjukdomstillstånd är risken för att löst sittande delar av proppen lossnar. Dessa så kallade embolier kan då följa med blodet, det venösa återflödet, genom hjärtat och ut i lungorna där proppen fastnar och cirkulationen helt eller delvis blockeras med försämrad syresättning av blodet som följd. En blodpropp i lungan, lungemboli, kan vara ett livshotande sjukdomstillstånd som enbart i Sverige diagnostiseras hos närmare 4 000 personer årligen och orsakar cirka 1 000 dödsfall med verifierad diagnos efter obduktion. Venös tromboembolism är en multifaktoriell sjukdom med interaktion mellan ärftliga och förvärvade riskfaktorer. Det tycks vara så att det ofta krävs att flera riskfaktorer samverkar för att en trombos bildas. Många patienter har flera riskfaktorer och riskerna är kumulativa.
Ärftlighet Under de senaste decennierna har man upptäckt fem relativt vanliga medfödda tillstånd med ökad trombosbenägenhet och autosomal ärftlighetsgång. Dessa är som följer: 1. Antitrombinbrist Medfödd antitrombinbrist anses vara den allvarligaste formen for trombofili (beskrevs 1980). Homozygota individer har inte beskrivits utan dessa dör sannolikt intrauterint. Heterozygota individer har en kraftigt ökad risk för djup ventrombos (DVT), som förekommer tidigt i livet, ofta under tonåren, eller tidigt mellan 20 och 30 års ålder. Antitrombin är en serinproteashämmare som inaktiverar trombin. Trombin är det ämne i koagulationskaskaden som förstärker koagulationen (och därmed bildningen av en eventuell djup ventrombos) genom att vara en utomordentligt stark trombocytaktivator och också genom att aktivera kofaktorerna V och VIII samt faktor XI. 2. Protein C - brist Protein C är en K-vitaminberoende proteas, som i aktiv form med hjälp av kofaktorn S bryter ned koagulationsfaktorerna Va och VIII och på så sätt inhiberar trombinproduktionen (beskrevs 1981). Protein C - brist uppvisar en mycket heterogen genetik med mer än 150 mutationer beskrivna. 3. Protein S - brist Protein S är också K-vitaminberoende och fungerar som en kofaktor till aktiverat protein C (beskrevs1984). 4. APC - resistens (faktor V Leiden mutation) APC-resistens orsakas så gott som alltid av en specifik punktmutation i faktor V (faktor V Leiden, faktor VR506Q) (beskrevs1994). Leiden-mutationen gör att faktor V blir mindre känslig för inhibition av protein C och protein S-systemet med följande trombingeneration. Konklusion: Vid brist på eller defekt funktion av Protein C och protein S hämmas inte koagulationsmekanismen på ett optimalt sätt, och ökad risk för blodproppsbildning kan uppstå. APC-resistens beror på att faktor V inte hämmas på normalt sätt av aktiverat protein C. 5. Protrombinmutation En mutation i genomet för protrombin (koagulationsfaktor II) beskrevs 2000. Detta medför en ökad produktion av trombin och därmed en ökad risk för tromboemboliska komplikationer.
Riskfaktorer för venös tromboembolism frekvens och relativ risk Frekvens i befolkningen % Riskökning för venös tromboembolism Antitrombinbrist: 0,02 0,2 > 15 ggr Protein C - brist: 0,2 0,4 cirka 10 ggr Protein S - brist: 0,2 cirka 10 ggr APC-resistens Heterozygot: 7-15 cirka 8 ggr Homozygot: 0,5 cirka 50-100 ggr Protrombinmutation: 2 cirka 2-3 ggr P-piller och trombos Sedan nästan 40 år tillbaka är det känt att användning av kombinerade p-piller medför en ökad risk för trombos i både artärer och vener. Dessa sidoeffekter är sällsynta men allvarliga. Drygt en fjärdedel av alla kvinnor i åldrarna 15 44 år använder kombinerade p-piller i Sverige. Även en liten riskökning innebär därför att många kvinnor kan drabbas. Frekvensen av VTE hos kvinnor i fertil ålder som inte använder p-piller och som inte har någon annan förvärvad riskfaktor för trombos är ungefär 0,5 fall per 10 000 kvinnor och år. Den totala incidensen av VTE under p-pilleranvändning beräknas till 2 6 fall per 10 000 kvinnor och år. Östrogen: Förändringar i hemostasen har iakttagits hos kvinnor som använder kombinerade p- piller alltsedan introduktionen av p-piller. Det har visat sig att trombingenerering ökar och antitrombin sjunker i samband med östrogenmedicinering och därmed ökar trombosrisken. Effekterna på hemostasen är dosberoende relaterade till östrogeninnehållet i preparaten. Med de nyare preparaten med lägre etinylestradiol i daglig dos är effekterna på koagulationsmarkörer lägre och därmed mindre risk för trombos. Gestagener: Med lägre östrogendoser har gestagenkomponenten kommit att betyda allt mer. Gestagen har ingen eller mycket liten egen effekt på koagulationssystemet i de doser som ges i kombinerade p-piller, men modifierar östrogenets effekter via mer eller mindre uttalat androgena/antiöstrogena effekter. Gestagener med en hög
affinitet till androgenreceptorn (receptorer för testosteron och andra androgena substanser) motverkar de östrogeninducerade effekterna på koagulation och fibrinolys (mindre risk för trombos) medan gestagenar med hög affinitet till progesteronreceptorn (receptor för gulkroppshormon) snarast potentierar östrogeneffekterna (ökad risk för trombos). Gestagenerna har således icke självständigt men tillsammans med östrogen stor betydelse för frekvensen av trombosrisken bland de olika p-pillerpreparaten. Risker vid olika typ av kombinerade p-piller I försök att minska risken för VTE har östrogendosen i de kombinerade p- pillren successivt minskat under åren från 150 mikrogram Etinylestradiol i de tidigaste preparaten till de 20 30 mikrogram som ingår i de lågdoserade p-pillren i dag. Parallellt med östrogenreduktionen har nya gestagenar introducerats. Från 1970 talet Levonorgestrel, Norgestrel och Norgestrione ( andra generationen ). För att minska androgena sidoeffekter introducerades i början av åttiotalet Desogestrel och Gestoden ( tredje generationen ). De gestagener som introducerats senare, Cyproteroneacetat, Drospirenone, med flera är inte officiellt klassificerade i detta system men klassas i praktiken som tredje generationen. I viss engelsk litteratur förekommer klassificering fjärde generationen på dessa. 1995 publicerades tre oberoende epidemiologiska studier som visade på en nästan dubblerad risk för VTE hos användare av lågdoserade p-piller med Desogestrel eller Gestoden i jämförelse med användare av monofasiska p-piller innehållande Levonorgestrel. Dessa preparat potentierar möjligtvis östrogeneffekterna enligt beskrivning ovan och ökar därmed risken för trombos, oavsett mängden östrogen i preparatet. Det finns i nuläget inget som talar för att användning av p-piller med nya gestagenar som Drospirenon medför lägre trombosrisk än användning av p-piller med Desogestrel. Därför är dessa preparat än så länge klassificerade som tredje generationen p-piller. Se kompendiet: Preventivmedel Sammanställning Förvärvade riskfaktorer för trombos Exempel på förvärvade riskfaktorer: Ålder, tidigare VTE, övervikt, rökning, immobilisering, sjukdom etc. Utredning avseende trombofil Av ovanstående framgår att det finns ett antal genetiska koagulationsrubbningar som har betydelse för trombosutveckling. En viktig fråga är vilka patienter som skall utredas beträffande dessa riskfaktorer. En följdfråga, pga rubbningarnas hereditära natur, är om vid positivt fynd även släktingar skall utredas. Ytterligare frågor uppstår
när en rubbning har en relativt hög prevalens i befolkningen, och då det kan förefalla indicerat utnyttja den analysen vid allmän screening inför risksituationer såsom kirurgi, graviditet eller p-pillerförskrivning. Risk för trombos hos kvinna om släkting har konstaterad APC resistens Riskökningen för VTE är 2 3 gånger ökad årlig risk. Vid tilläggsriskfaktorer förutom släkting med APC resistens gäller följande riskökningar: Kirurgi, trauma eller immobilisering:....8,3 Graviditet och puerperium:.. 8,2 P-piller: 6,4 Utredning: Etiska och medicinska synpunkter Värdet av släktutredningar och av breda utredningar av probander har starkt ifrågasatts. (proband=den individ varigenom en viss genetisk förändring upptäcks) 1. För asymtomatiska familjemedlemmar kan en situation uppstå där den trombogena rubbningen, som upptäcktes hos släktingen med VTE, inte återfinns. Det betyder dock inte att familjemedlemmen omedelbart kan frias från ökad trombosrisk och t ex rekommenderas kombinerade p-piller. Den insjuknade släktingen kan nämligen ha haft en kombination av hereditära riskfaktorer som samverkat, och där vi inte haft kunskap att identifiera den/de övriga, som kan ha ärvts av den aktuella familjemedlemmen och ge ökad VTE-risk. I avsaknad av metoder för analys av global trombosrisk, behöver därför familjmedlemmen få information att förhöjd trombosrisk inte kan uteslutas, oavsett analysresultat. 2. Det kan uppstå önskemål eller krav på generell screening för trombogena riskfaktorer inför kirurgi, graviditet eller förskrivning av preventivmedel. För att denna ska bli meningsfull och ekonomiskt försvarbar, måste den trombogena rubbningen ha hög prevalens i befolkningen med hög risk för VTE-insjuknande. Tyvärr gäller det knappast någon känd rubbning. Exempel Om vi genomför screening för den vanliga APC-resistens i en kohort av 100 000 unga kvinnor kommer c:a 7.000 att ha mutationen. Dock får endast 15 av 100 000 trombos i samband med p-piller, och minst 6 985 kvinnor får avstå i onödan och kanske tvingas använda ett något mindre effektivt preventivmedel med ökat antal oönskade graviditeter eller aborter och då med en viss morbiditet som följd. Dessutom har bara en del av de 15 presumtiva VTE-fallen eliminerats, eftersom det finns andra kända och okända riskfaktorer.
Det finns även en stor risk för stigmatisering hos de 7 000 asymtomatiska kvinnorna som informerats om mutationen, och där majoriteten av dom aldrig kommer att insjukna i VTE. Har vi med andra ord rätt att utsätta så många för oro, bara för att skydda så få? Kan dessutom en diagnos, innebärande ökad trombosrisk, medföra problem i samband med livförsäkring, försäkring av egna barn osv? Frekvensen av djup ventrombos hos kvinnor: 1. 0.5/10 000 kvinnor (15 44 år) per kvinnoår utan p-piller. 2. 3/10 000 kvinnor med 2 generationens p-piller per kvinnoår. 3. 5/10 000 kvinnor med 3 generationens p-piller per kvinnoår. Nya användare Risken att få trombos är störst för nya användare under det första året. Ca 80 % av alla kvinnor som drabbas av trombos orsakat av p-piller drabbas under första halvåret de använder p-piller. Bland nya användare finns kvinnor som redan har en ökad risk för VTE och när de börjar med p-piller kan en trombos utvecklas snabbt. Ärftliga rubbningar i koagulationssystemet är vanligare hos dem som får trombos i början av p-pilleranvändning.