Frågor och svar om dabigatran (Pradaxa) vid förmaksflimmer

1(10) Frågor och svar om dabigatran (Pradaxa) vid förmaksflimmer Vilka krav ska ställas på patienter och vårdgivare för att säkerställa en så god följsamhet till dabigatranbehandling som möjligt? Patienter, aktuella för antikoagulantiabehandling bör kunna tillgodogöra sig muntlig och skriftlig patientinformation, ha god följsamhet till sin behandling (compliance) samt tillhöra en patientgrupp där effekt och risker med läkemedlet har studerats. Vårdgivare som initierar dabigatranbehandling bör ha god kännedom om läkemedlet, kunna hantera olika kliniska situationer och vara lätt tillgängliga för patienter om frågor/problem uppstår. Vart kan man vända sig för att få ytterligare råd kring dabigatranbehandling? Kompetenscentra kommer att finnas på flera hjärt- och koagulationsmottagningar på akutsjukhusen. Vidare information kan fås via janusinfo (www.janusinfo.se). Vilka åldersgrupper kan bli aktuella för dabigatranbehandling? Dabigatran är godkänt från 18 års ålder. Någon övre åldersgräns finns inte men man bör speciellt beakta njurfunktion (se nedan) och dosering. Är följande patienter lämpliga för behandling med dabigatran? Njurfunktionsnedsättning? Dabigatran elimineras till minst 80 procent via njurarna. Vid njurfunktionsnedsättning finns därför risken att medlet ackumuleras med ökande antikoagulerande effekt som följd. Vid mer uttalad njurfunktionsnedsättning (egfr enligt Cockcroft-Gault < 30 ml/min ) är läkemedlet kontraindicerat, då studier av adekvat dosreduktion och säkerhet för dessa patienter saknas. För dosering vid måttlig njurfunktionsnedsättning se nedan. Nyligen genomgången embolisk TIA/ischemisk stroke? Warfarin är förstahandsmedel. Dabigatran har bristande dokumentation i denna situation. Perorala antikoagulantia kan sättas in direkt efter en TIA (efter att blödning uteslutits) hos patienter med förmaksflimmer. Efter en ischemisk stroke bör man vänta cirka 1 2 veckor beroende på risk för hemorragisk omvandling av infarkten. Beakta restsymtom som kan påverka compliance och blödningsrisk. Viktigt är uppföljning efter stroke, där behandlingskontroll eller förnyat

ställningstagande till perorala antikoagulantia ska ske. Lokala riktlinjer som är framtagna för perorala antikoagulantia gäller även för dabigatran. Aktiv inflammatorisk sjukdom? Dabigatran är inte studerat hos patienter med aktiv inflammatorisk sjukdom. Behandling med antiinflammatoriska läkemedel? NSAID och/eller perorala steroider ökar risken för gastrointestinala blödningar. Dabigatran har i kliniska studier visats öka risken för gastrointestinal blödning. Mot bakgrund av dessa förhållanden, och de oklarheter som råder kring hur blödningstillstånd ska hanteras avrådes från dabigatranbehandling till denna patientgrupp, särskilt då mer kraftfull antiinflammatorisk behandling ges. 2(10) Gastrit/ulcusanamnes? Dabigatran bör inte förskrivas till patienter som haft ett gastroskopiverifierat ulcus sista månaden eller en gastrointestinal blödning under senaste året då dessa patientgrupper var exkluderade ur RE-LY-studien. I kliniska studier har dyspeptiska besvär och gastrointestinal blödning varit vanligare vid behandling med dabigatran jämfört med warfarin. Ökad risk för blödning under dabigatranbehandling föreligger vid mer uttalade former av esofagit, gastrit eller gastroesofagal reflux. Dabigatran bör därför förskrivas med försiktighet till dessa patientgrupper, och under ökad klinisk observans. Malabsorption? Dabigatran bör generellt inte användas vid malabsorptionstillstånd (n.b. gastric by-pass). Dabigatran har en låg biotillgänglighet, i medeltal endast 6,5 procent. Denna egenskap gör att medlets effekt vid malabsorptionstillstånd blir svår att förutsäga. Det saknas tillförlitliga rutinmetoder för att mäta effekten av dabigatran. Den antikoagulerande effekten av behandlingen kan därför inte kvantifieras på ett sådant sätt att dosen kan individualiseras. Koronarsjukdom? Dabigatran har till skillnad mot warfarin ingen dokumenterad plats i behandlingen av ischemisk hjärtsjukdom. För warfarin finns en dokumenterat gynnsam effekt hos patienter som haft hjärtinfarkt. För direkta perorala trombinhämmare har en något högre förekomst av hjärtinfarkt vid förmaksflimmer rapporterats i vissa studier i jämförelse med warfarin. För patienter med ischemisk hjärtsjukdom som erhåller koronarstent och samtidigt har annan indikation för peroral antikoagulantiabehandling är tillägg av trombocythämmare indicerat. Trippelbehandling medför emellertid ökad blödningsrisk. Mot bakgrund av att warfarin har en positiv dokumentationen för vid ischemisk hjärtsjukdom, samt att det finns oklarheter för hur blödning under dabigatranterapi ska behandlas så bör dessa patienter erhålla warfarin i stället för dabigatran. Elkonvertering/ablation vid förmaksflimmer? Nyinsättning av dabigatran inför planerad el-konvertering har inte studerats närmare. El-konvertering under pågående dabiagatranbehandling förefaller kunna utföras med samma säkerhet som under warfarinbehandling, men dokumentationen är osäker. Avgörande är att man kan lita på patientens

följsamhet till läkemedelsordinationen. Vi föreslår att man säkerställer minst 3 veckors optimal AK-behandling inför eventuell el-konvertering. Det är viktigt att verksamheten har lokala riktlinjer för att klargöra ansvarsförhållandena vid ställningstagande till både akut och elektiv elkonvertering. Läkemedlet är inte testat vid ablation av förmaksflimmer. 3(10) Mekanisk hjärtklaff? Observera att det saknas genomförda studier av dabigatranbehandling till patienter med mekanisk hjärtklaff. Således ska dessa patienter inte behandlas med dabigatran, utan med warfarin. Hypertoni? Hypertoni förelåg hos nästan 80 procent av patienterna i RE-LY- studien. Av inklusionsdata framgår att populationen överlag var välbehandlad avseende blodtryck. Det är välkänt att hypertoni medför en ökad risk för blödning vid antikoagulantiabehandling, varför noggrann blodtryckskontroll är viktig vid behandling med såväl dabigatran som warfarin. Aktiv cancer? Patienter med aktiv cancer har inte studerats under dabigatranbehandling. I RE- LY- studien var aktiv cancer (förväntad överlevnad < 3 år) ett exklusionskriterium. Effekter av kronisk trombinhämning på tumörsjukdomar är okända och många cancerformer är associerade med ökad blödningsrisk på antitrombotisk behandling. Således bör patienter med aktiv cancer inte behandlas med dabigatran. Organtransplanterade? Patienter med transplanterade organ ska inte ha dabigatran på grund av interaktionsproblematik. Graviditet och amning? Dabigatran ska inte användas till gravida eller ammande kvinnor Hur beräknar jag njurfunktion? I läkemedelsstudier, inklusive RE-LY-studien, används beräknat kreatininclearance (egfr) enligt Cockcroft-Gault för att utvärdera inverkan av njurfunktionen. Formel för att beräkna njurfunktion finns på FASS.se. Det finns ett flertal andra metoder för att bedöma njurfunktion, men de bör inte användas för att dosera Pradaxa då man i så fall riskerar att ge läkemedlet i för hög dos eller till patienter som exkluderats ur studien på grund av kontraindikation. Vilka patienter kan vara lämpliga för dabigatran? Nyinsättning av antikoagulantia Patient med CHADS2-score 3 (det vill säga patienter med strokerisk motsvararande studiepopulationen i RE-LY), stabil njurfunktion (egfr* > 50 ml/min.) med frånvaro av koronarsjukdom, gastrointestinala besvär,

4(10) tidigare magblödning eller aktiv cancer som efter information själv föredrar dabigatran och som kan följas upp med regelbundna kontroller och vet vart han/hon kan vända sig med frågor som kan bli aktuella. CHADS2=3 motsvarar CHADSVASc=3 5. Kvinnligt kön är ej ensamt en indikation för antikoagulantiabehandling trots 1 poäng på CHADSVASc. Byte från warfarin Patient enligt ovan för vilken genomförandet av PK-INR kontrollerna är ett problem. Patient med svängande PK-INR trots god följsamhet till behandling och kontroller. Dabigatran är inte lämpligt vid bristande compliance. Kontakta specialiserad enhet vid tveksamheter kring om en patient är lämplig för Pradaxa. Vilken dabigatrandos ska jag använda för olika patienter? Normaldos är 150 mg två gånger dagligen. För patienter mellan 75 80 års ålder bör istället 110 mg två gånger dagligen övervägas om risken (som skattas individuellt av behandlande läkare) för tromboembolism är låg och blödningsrisken är hög. För patienter över 80 års ålder är dosen 110 mg två gånger dagligen eftersom blödningsrisken är förhöjd i denna åldersgrupp. För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (egfr* 30 50 ml/min) bör dosen 110 mg två gånger om dagen övervägas på grund av förhöjd exponering (högre plasmahalter) och därmed ökad blödningsrisk. Vid allvarlig njurfunktionsnedsättning (egfr* < 30 ml/min) är behandling med dabigatran kontraindicerad. Dabigatran rekommenderas inte till patienter med nedsatt leverfunktion och/eller förhöjt ALAT > 2 gånger övre gränsen för normalvärdet (ingen behandlingserfarenhet finns för dessa patienter). Om patientens kroppsvikt är under 50 kg får dabigatran för närvarande anses mindre lämpligt (på grund av ökad exponering av dabigatran och därmed ökad blödningsrisk). Kön: Kvinnor exponeras generellt för högre nivåer av dabigatran än män. För närvarande rekommenderas inte någon generell dosanpassning på grund av detta. Dock lämpligt att kvinnligt kön vägs in när dosanpassning övervägs på grund av ålder och kroppsvikt, se ovan. Etnicitet föranleder ingen generell rekommendation avseende dosjustering. Hur ska jag praktiskt byta från warfarin till dabigatran? Avsluta warfarinbehandlingen och börja med dabigatran när PK-INR är 1,8 2,0. Tänk på att PK-INR sjunker snabbare efter avslut vid hög veckodos warfarin jämfört med vid låg veckodos.

5(10) Hur ska jag praktiskt byta från dabigatran till warfarin? egfr* över 50 ml/min: Påbörja warfarinbehandling på sedvanligt sätt under två tre dagar innan dabigatranbehandlingen avslutas. egfr* 31-50 ml/min: Påbörja warfarinbehandling en dag innan dabigatranbehandlingen avslutas. egfr* 15-30 ml/min: Påbörja warfarinbehandling en dag efter att dabigatranbehandling avslutats. egfr* mindre än 15 ml/min: Hög blödningsrisk föreligger, kontakta koagulationsexpertis. Vilka prover ska tas inför insättning av dabigatran? Blodstatus, kreatinin, ALAT, beräknat kreatininclearance (egfr*), vikt Vilken dokumentation ska finnas i den elektroniska journalen? Vid förskrivning av dabigatran ska indikation för behandlingen, riskskattning med CHA 2 DS 2 VASc-score vid förmaksflimmer, samt beräknat kreatininclearance (egfr*) journalföras. I Take Care finns en journalmall, Peroral antikoagulantia, som bör användas vid all per oral antikoagulantiabehandling och som innehåller dessa sökord. Vilka prover ska tas i samband med uppföljning av dabigatranbehandling? Blodstatus, APTT (vid misstanke om överbehandling), kreatinin, ALAT om misstanke på eller känd leversjukdom, beräknat kreatininclearance (egfr*), vikt. För närvarande finns möjlighet att kontrollera behandlingsintensitet endast på forskningsnivå. Uppföljning ska ske minst en gång per år, tätare hos patienter med risk för njurfunktionsnedsättning. Vilka läkemedelsinteraktioner bör beaktas i samband med dabigatranbehandling? (a) antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel. Samtliga antikoagulantia och trombocythämmande läkemedel; observera att en ökad risk för större blödning föreligger när ASA eller klopidogrel ges samtidigt som dabigatran, liksom för warfarin. Nyare trombocythämmare såsom ticagrelor och prasugrel; medför sannolikt ännu större risk för blödning. Det är inte visat någon behandlingsvinst med sådana kombinationer vid behandling av patienter med förmaksflimmer. Kronisk användning av NSAID ökar risken för blödning med dabigatran (och warfarin) och bör undvikas.

6(10) SSRI anses öka risken för blödning vid behandling med antikoagulantia, dock saknas dokumentation avseende dabigatran. (b) läkemedel som används vid behandling av förmaksflimmer Amiodaron, dronedaron, verapamil; bör undvikas (till dess det finns utarbetade tester för dosjustering av dabigatran); detta gäller sannolikt även diltiazem. Dessa läkemedel förväntas höja plasmanivåerna av dabigatran på grund av interaktion med P-glykoprotein. (c) övriga läkemedel Ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och takrolimus är kontraindicerat. Klaritromycin bör undvikas. Dessa läkemedel förväntas öka plasmanivåerna av dabigatran. Rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenytoin bör undvikas. Proteashämmare, inklusive ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare likaså. Dessa läkemedel förväntas resultera i sänkta plasmakoncentrationer av dabigatran. Protonpumpshämmare sänker plasmanivåerna av dabigatran med cirka 20 30%, men om detta har klinisk betydelse är oklart. Hur vet jag att patienten har fått en adekvat dosering av dabigatran? Det vet man inte med säkerhet utan att mäta läkemedelshalt eller effekt. Individuell variation ger att vissa patienter kommer att exponeras för onödigt mycket eller litet dabigatran. Specifika tester för att mäta läkemedelshalt och/eller effekt av dabigatran är för närvarande inte i kliniskt rutinbruk. Tester finns emellertid i forskningsfas inom SLL och det är önskvärt att plasmaprover (remiss finns i Take Care under läkemedelsanalyser, dabigatran) skickas till Karolinska universitetslaboratoriet, i samband med rutinuppföljning, samt vid stroke, blödningar eller andra komplikationer under pågående behandling. Vidare information kan fås via janusinfo (www.janusinfo.se). Hur hantera patienter som får dyspepsibesvär av dabigatran? Vid nydebuterad dyspepsi under dabigatranbehandling går besvären ibland i regress successivt under första månaden. Om uttalade besvär som inte blir bättre trots samtidigt födointag; åter- eller övergå till warfarin. Protonpumpshämmare har begränsad effekt mot dyspepsi under dabigatranbehandling. Finns någon antidot till dabigatran? Som för de övriga nya antikoagulantia finns ingen specifik antidot mot apixaban. Vid allvarlig blödning eller vid behov av akut reversering finns förslag till handläggning, se nästa punkt.

Hur ska en patient som får allvarlig blödning under behandling med dabigatran omhändertas? (a) intrakraniell blödning Dokumentation saknas. Tidig kontakt med neurokirurgjour och koagulationsjour är viktig. Provtagning inkluderande blodstatus, krea, APTT, PK(INR), vikt. Forskningsprover för dabigatranmonitorering bör tas (remiss till Klinisk farmakologi finns i Take Care). Samråd med koagulationsjour.. Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran. (b) annan allvarlig blödning Dokumentation saknas. Lokala hemostatiska åtgärder har högsta prioritet till exempel mekanisk kompression, endoskopisk och endovaskulär intervention. Tidig kontakt med koagulationsjour är viktig. Provtagning inkluderande blodstatus, krea, APTT, PK(INR), vikt. Forskningsprover för dabigatranmonitorering bör tas (remiss finns i Take Care under läkemedelsanalyser, dabigatran) och skickas till Karolinska universitetslaboratoriet. I samråd med koagulationsjour kan behandlingsförsök med hemostatiska medel övervägas i avsaknad av specifik antidot. Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran. Hur hantera dabigatranbehandling inför invasiva interventioner? Evidensläget för specifika ingrepp är oklart varför kontakt med koagulationsmottagning rekommenderas vid tveksamheter. (a) elektiv stor kirurgi Gör uppehåll med dabigatran enligt följande egfr* > 80 uppehåll 2 dygn egfr* 50 80 uppehåll 2 4 dygn egfr* 30 50 uppehåll 4 dygn egfr* < 30 uppehåll minst 5 dygn Dabigatran kan återinsättas när kirurgisk hemostas tillåter, vanligen efter 3 dygn. 7(10) (b) elektiv liten kirurgi Gör uppehåll enligt följande egfr* > 80 egfr* 50 80 egfr* 30 50 egfr* < 30 uppehåll 1 dygn uppehåll 1 dygn uppehåll 2 dygn uppehåll uppehåll minst 5 dygn Dabigatran kan i normalfallet återinsättas dagen efter ingrepp om kirurgisk hemostas tillåter Tandextraktioner Tandextraktioner kan troligtvis utföras under dabigatranbehandling om normal

njurfunktion. Vid komplicerad tandextraktion eller nedsatt njurfunktion sätt ut dabigatran 24 timmar före ingrepp. Endoskopi med px (gastroskopi koloskopi). Cystoskopi med px. Cytologiska punktioner (lgll, thyr). Sätt ut dabigatran enligt (b) Prostatabiopsi. Sätt ut dabigatran enligt (a). LP, anestesier Sätt ut dabigatran enligt (a) innan LP/EDA/spinal. Undvik akut LP! Arteriella punktioner och provtagningar Görs med försiktighet och med lokal kompression efteråt. 8(10) (c) akuta koronara syndrom (AKS) Rutinbehandling vid akuta koronara syndrom (AKS) utgörs av en kombination av antitrombotiska läkemedel bestående av dubbel trombocythämning med ASA och ADP-receptorantagonist samt parenteralt antikoagulantium (lågmolekylärt heparin eller pentasackarid). Invasiva åtgärder med kranskärlsröntgen samt PCI eller CABG utförs i en stor del av fallen. Risken för blödning är därför ökad. Det är väl dokumenterat att blödning i samband med AKS är allvarligt och förenat med ökad dödlighet. Tillägg av dabigatran till kombinationsbehandling med ASA och ADPreceptorantagonist (klopidogrel) medför en dosberoende ökning av risken för stor blödning. Det är emellertid inte klarlagt hur stor blödning under pågående dabigatranbehandling ska behandlas. Därför bör behandling med dabigatran i samband med AKS undvikas: Vid pågående behandling med dabigatran och där patienten insjuknar i AKS är rekommendationen att dabigatran seponeras. Patienten behandlas med etablerade antitrombotiska medel (klopidogrel, ASA och lågmolekylärt heparin alternativt fondaparinux) på sedvanligt sätt när objektiva tecken på myocardischemi föreligger. I de fall akut koronarangiografi och/eller akut intervention med PCI planeras (t ex ST-höjningsinfarkt) seponeras dabigatran. Dubbel trombocythämmande behandling ges enligt rutin, och behov av antikoagulerande behandling beslutas av angiograför/pci-operatör. ACT eller PK-INR (CoaguChek) taget akut på angiolab kan ge viss ledning avseende grad av trombinhämning. Ofraktionerat heparin (viktjusterat) alternativt bivalirudin ges enligt beslut av angiograför/pci-operatör. Hos patienter med dabigatran p.g.a. förmaksflimmer vilka insjuknar i AKS bör dabigatran seponeras och ersättas med antikoagulerande behandling enligt lokala rutiner.

Akut behandling med de mer potenta ADP-receptorantagonisterna ticagrelor eller prasugrel bör inte ges till patienter som insjuknar i AKS under pågående dabigatranbehandling. Finns det skäl att byta från warfarin till dabigatran för en patient som får stroke trots behandling med warfarin? Nej, generellt inte. Vetenskapligt underlag saknas. Finns det skäl att byta från dabigatran till warfarin för en patient som får embolisk TIA/ischemisk stroke trots behandling med dabigatran? Ja, eftersom effekten av warfarin kan monitoreras finns det fördelar med dosanpassning och uppföljning av compliance. Forskningsprover för dabigatranmonitorering bör tas i det akuta skedet (remiss finns i Take Care under läkemedelsanalyser, dabigatran) och skickas till Karolinska universitetslaboratoriet. Kan en dabigatranbehandlad patient som får en ischemisk stroke trombolysbehandlas? Vetenskapligt underlag saknas. Trombolys under pågående dabigatranbehandling kan inte rekommenderas eftersom blödningsrisken torde vara avsevärd. Endovaskulär (kateterburen) intervention kan övervägas. Vilka instruktioner bör patienten ha för att hantera dabigatrankapslarna på rätt sätt (förvaring, hållbarhet med mera)? Kapslarna är fuktkänsliga och måste därför förvaras i sin originalförpackning. Av den anledningen får kapslarna inte fördelas i dosett eller dospåsar. De får inte tuggas eller krossas. Kan dabigatran ge allergiska reaktioner? Ja, kapslarna innehåller färgämnen (indigoblått, indigokarmin och paraorange) vilka kan ge upphov till allergiska reaktioner. Vilka biverkningar ska rapporteras för dabigatran? Allt som leder till skada, sjukhusinläggning eller förlängd vårdtid, samt alla övriga betydelsefulla misstänkta biverkningar ska rapporteras till Läkemedelsverket enligt Läkemedelslagen. * egfr enligt Cockcroft-Gault 9(10)

10(10) Referenser Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A et al. Dabigatran versus warfarin in atrial fibrillation. (RE-LY). N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 PubMed Fass. Pradaxa (dabigatran)