Huvud- och halscancer

Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancersjukvården Huvud- och halscancer Nationellt vårdprogram Läppcancer Munhålecancer Orofarynxcancer Nasofarynxcancer Hypofarynxcancer Larynxcancer Spottkörtelcancer Näs- och bihålecancer Lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör Augusti 2015

Versionshantering Datum 2015-08-25 Beskrivning av förändring Version 1.0 fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-08-25. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt Cancercentrum väst. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se. Nationellt vårdprogram Huvud- och Halscancer ISBN: 978-91-87587-19-1 Augusti 2015 2

Innehållsförteckning BEGREPPSFÖRKLARINGAR OCH FÖRKORTNINGAR... 5 SAMMANFATTNING... 6 1. INLEDNING... 7 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde... 7 1.2 Vårdprogramgruppens sammansättning... 8 1.3 Evidensgradering... 9 1.4 Svenskt kvalitetsregister för huvud- och halscancer (SweHNCR)... 9 1.5 Standardiserat vårdförlopp... 11 1.6 Vårdkedjan vid utredning och behandling av patienter med huvud- och halscancer... 11 1.7 Nivåstrukturering... 16 1.8 Förändringar jämfört med dagens praxis... 16 ALLMÄN DEL 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET... 17 3. EPIDEMIOLOGI... 18 3.1 Ålder och kön... 19 3.2 Trender... 20 3.3 Prognos... 21 4. ETIOLOGI, RISKFAKTORER OCH PREVENTION... 23 4.1 Riskfaktorer... 23 4.2 Prevention... 26 5. SYMTOM OCH KLINISKA FYND VID HUVUD- OCH HALSCANCER... 27 5.1 Symtom som bör föranleda misstanke om cancer... 27 5.2 Symtom relaterade till respektive tumörlokal... 28 6. DIAGNOSTIK... 29 6.1 Klinisk diagnostik... 29 6.2 Cytologisk och histologisk diagnostik... 29 6.3 Radiologisk diagnostik... 32 7. TUMÖRKLASSIFIKATION... 35 8. BEHANDLING VID HUVUD- OCH HALSCANCER... 36 8.1 Kirurgisk behandling... 36 8.2 Onkologisk behandling... 40 9. PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE... 52 3

9.1 Kontaktsjuksköterska... 52 9.2 Information... 52 9.3 Dagbok... 52 9.4 Individuell vårdplan... 52 10. Omvårdnad... 53 11. PALLIATIV VÅRD... 57 TUMÖRSPECIFIK DEL 12. DIAGNOSGRUPPER... 58 12.1 Läppcancer... 58 12.2 Munhålecancer... 64 12.3 Tungcancer... 72 12.4 Gingivalcancer i mandibel eller maxilla (Cancer i underkäkseller överkäkstandköttet)... 74 12.5 Munbottencancer... 78 12.6 Buccalcancer... 80 12.7 Cancer i hårda gommen... 82 12.8 Övrig cancer i munhålan... 84 12.9 Orofarynxcancer... 86 12.10 Nasofarynxcancer... 94 12.11 Hypofarynxcancer... 100 12.12 Larynxcancer... 105 12.13 Spottkörtelcancer... 117 12.14 Näs- och bihålecancer... 127 12.15 Lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör, CUP- HH (Cancer of Unknown Primary - Head and Neck)... 136 13. FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNINGSLITTERATUR... 140 14. RELEVANTA LÄNKAR... 141 15. REFERENSER... 142 BILAGA 1: Definition Performance Status enligt WHO... 153 BILAGA 2: Tekniska rekommendationer vid radiologisk utredning... 154 BILAGA 3: Kortfattad preparatöversikt vid medicinsk tumörbehandling... 156 BILAGA 4: Översikt över palliativa regimer vid skivepitelcancer samt spottkörtelcancer... 157 BILAGA 5: Behandlingar under utveckling... 159 4

BEGREPPSFÖRKLARINGAR OCH FÖRKORTNINGAR BEGREPPSFÖRKLARINGAR OCH FÖRKORTNINGAR 5-Fu = 5-fluorouracil adjuvant = onkologisk behandling som ges efter den primära behandlingen BMI = Body Mass Index (= Vikt i kg / längden i meter i kvadrat) CBCT = Cone Beam CT CUP = Cancer of Unknown Primary (cancer med okänd primärtumör) CUP-HH = lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör DNA = deoxiribonukleinsyra, det kemiska ämne som bär genetisk information DT/CT = datortomografi, Computed Tomography EBV = Epstein-Barr-virus EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor FDG = fluordeoxyglukos FFPE = formalinfixerad parafininbäddad FNAC/FNP = finnålsaspirationscytologi/finnålspunktion Gy = Gray HH-cancer = huvud- och halscancer HPV = humant papillomvirus i.v. = intravenös IMRT = Intensity Modulated Radiation Therapy INCA = informationsnätverk för cancervården KVAST = Kvalitets- och standardiseringskommittén (diagnostiskt styrdokument för patologi) MDK = multidisciplinär konferens MHCF = Mun & Halscancerförbundet metakrona tumörer = tumörer som uppkommer i tid efter varandra på olika lokalisationer MR = magnetisk resonanstomografi NGT = nasogastrisk sond (Nasogastric Tube) neoadjuvant = onkologisk behandling som ges innan den primära behandlingen NOS = ospecificerad (Not Otherwise Specified) NSF = nefrogen systemisk fibros PAD = patologisk anatomisk diagnos PAL = patientansvarig läkare panendoskopi = undersökning under narkos av näsa, mun, svalg, struphuvud, luftvägar och matstrupe PCR = Polymeras Chain Reaction (polymeraskedjereaktion) PEG = perkutan endoskopisk gastrostomi PET-CT = Positron Emission Tomography-Computed Tomography PF = cisplatin och 5-fluorouracil i kombination PPI = protonpumpshämmare Px = provexcision RCC = Regionalt cancercentrum recidiv = återfall residual = kvarvarande salvage = kirurgi som utförs då den primära behandlingen inte haft avsedd effekt eller vid återfall SIB = simultan integrerad boost (strålbehandlingsteknik) SNUC = sinonasal odifferentierad cancer synkrona tumörer = samtidigt förekommande tumörer UICC = International Union against Cancer WHO = World Health Organization ÖNH = öron-, näs- och hals (t ex -mottagning/-klinik) 5

SAMMANFATTNING SAMMANFATTNING Detta är det första nationella vårdprogrammet för huvud- och halscancer (HH-cancer) i Sverige och arbetet är genomfört på uppdrag av Regionala cancercentrum i samverkan. Svenskt kvalitetsregister för huvud- och halscancer (SweHNCR) har varit en viktig förutsättning för arbetet med vårdprogrammet, och vi har använt utdata från registret när vi redovisat ledtider, incidens och prognos. Effektivitet i vårdprocessen är viktig för att kunna förbättra våra resultat och genom att registrera ledtider kan vi följa detta. I dag är medianvärdet 35 dagar från remissankomst till behandlingsbeslut. Målsättningen är, att i första hand, minska denna ledtid till 25 dagar, vilket bör vara möjligt att uppnå. För huvud- hals cancer finns ett standardiserat vårdförlopp framtaget gällande från januari 2015. I det standardiserade vårdförloppet för huvud- och halscancer är den maximala tiden från remissankomst till behandlingsbelut 23 dagar för alla patienter. Behandlingen av HH-cancer är sedan lång tid nivåstrukturerad så att större kirurgi sker på universitetssjukhusen. Strålbehandling ges i huvudsak på universitetssjukhusen men även en del länssjukhus har kompetens och resurser att strålbehandla HH-cancerpatienter. Evidensgradering har vi inte kunnat genomföra då det saknas tillräckligt med studier som underlag. I stället hänvisar vi i texten till de studier som är underlag för våra ställningstaganden. De förändringar vi föreslår för utredning och behandling är små och kommer att ge endast mindre kostnadsökningar. Men för att förkorta väntetiderna från behandlingsbeslut till start av behandling behövs större kirurgisk och onkologisk kapacitet och kompetens, vilket innebär ökade kostnader. Vårdprogrammet är uppdelat i en allmän del och en tumörspecifik del. Den allmänna delen beskriver allmängiltiga principer vid HH-cancer. Den innefattar bl.a. etiologi, riskfaktorer, symtom, allmänna principer för diagnostik, behandling, omvårdnad och rehabilitering. I den tumörspecifika delen beskriver vi mer detaljerat det som är viktigt för respektive diagnosgrupp, t.ex. incidens, symtom, utredning, behandling och prognos. Eftersom diagnosgrupperna är små är det extra viktigt att tumörklassificeringen är optimal och därför redovisas klassifikationen för varje diagnosgrupp enligt UICC 2009. Trots regionala behandlingsskillnader har vi i gruppen kunnat enas om grundläggande strategier för behandling inom varje diagnosgrupp. Där det inte funnits vetenskapligt underlag för vilken behandlingsmetod som skulle ge bäst resultat har vi angett alternativ. Trollhättan 150604 Martin Beran, ordförande i vårdprogramgruppen 6

INLEDNING 1. INLEDNING Huvud- och halscancer (HH-cancer) är ett samlingsbegrepp för tumörer i läpp, munhåla, svalg, struphuvud, näsa och bihålor, spottkörtlar samt lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör (CUP-HH). Inom varje grupp finns det subgrupper som skiljer sig åt i växtsätt, risk för spridning, prognos och behandling. Cancer i munhålan indelas t.ex. i fem olika tumörlokaler (tunga, tandkött, munbotten, hårda gommen, kindslemhinnan), var och en med en unik kod enligt den svenska versionen av ICD-10 (1). Tumörerna indelas i nio diagnosgrupper enligt ICD-10-klassifikationen och samma indelning gäller för Svenskt kvalitetsregister för huvud- och halscancer (SweHNCR): 1. Läppcancer 2. Munhålecancer 3. Orofarynxcancer (cancer i mellansvalget) 4. Nasofarynxcancer (cancer i nässvalget) 5. Hypofarynxcancer (cancer i nedre svalget) 6. Larynxcancer (cancer i struphuvudet) 7. Spottkörtelcancer 8. Näs- och bihålecancer (inkluderar cancer i mellanörat) 9. Lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör, CUP-HH Vårdprogrammet är uppdelat i en allmän del som gäller allmänt för HHcancer och en tumörspecifik del, som beskriver diagnosgrupperna i separata kapitel. För varje diagnosgrupp beskrivs anatomi, epidemiologi, symtom, utredning, behandling, uppföljning och prognos. Detta är det första nationella vårdprogrammet för HH-cancer och utgångspunkten har varit att i första hand beskriva praxis som följs i dag och peka på skillnader i behandling. Där det finns anledning att ifrågasätta en behandlingsmetod kommer utfallet för överlevnad att kunna följas specifikt med hjälp av vårt kvalitetsregister (SweHNCR) som varit i funktion sedan 2008. Eventuella skillnader i överlevnad ska också värderas i relation till behandlingarnas biverkningar. I och med arbetet med vårdprogram och kvalitetsregister har ett starkt professionellt nätverk skapats som successivt kommer analysera och förbättra vården för patienter med huvud- och halscancer. 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Vårdprogramgruppen tillsammans med de adjungerade författarna har i fem olika arbetsgrupper tagit fram förslag på innehåll och text till vårdprogrammet. Avstämning och diskussion har skett vid våra möten som genomförts i form av internat vid tio tillfällen. 7

INLEDNING Materialet har bearbetats av vår redaktör Eva Munck-Wikland tillsammans med en redaktionsgrupp bestående av Anders Högmo, Martin Beran och Malin Samuelsson. Vårdprogrammet har presenterats på remiss till professionen under hösten 2014 samt till linjeorganisationerna i respektive region under våren 2015. Remissvarens synpunkter har beaktats. 1.2 Vårdprogramgruppens sammansättning Initiativet för att utveckla Nationellt vårdprogram för huvud- och halscancer togs av styrgruppen för Svenskt kvalitetsregister för huvud- och halscancer (SweHNCR) i september 2011. Efter ansökan hos Regionala cancercentrum i samverkan utsågs en arbetsgrupp för vårdprogrammet. Styrgruppen för kvalitetsregistret har en bred förankring i professionen inom alla sjukvårdsregioner i landet. De i styrgruppen som inte blev utsedda att ingå i arbetsgruppen har adjungerats till gruppen. Det gäller också patientföreträdarna. Utöver dessa har specialkompetens tillförts gruppen för omvårdnad, patologi, radiologi och käkkirurgi. Regionalt cancercentrum väst har varit stödjande enhet för arbetet. 1.2.1 Vårdprogramgruppen Martin Beran, med.dr, överläkare (ordf.) ÖNH, NÄL Trollhättan/RCC väst Eva Hammerlid, docent, överläkare ÖNH, SU Göteborg Jan Nyman, docent, överläkare Onkologen, SU Göteborg Magnus Wahlgren, överläkare (t o m 2014) ÖNH, NUS Umeå Karin Söderström, överläkare Onkologen, NUS Umeå Johan Wennerberg, prof., överläkare ÖNH, SUS Lund Eva Brun, docent, överläkare Onkologen, SUS Lund Lovisa Farnebo, med.dr, överläkare ÖNH, US Linköping Freddi Lewin, docent, verksamhetschef Onkologen, Ryhov Jönköping Anders Högmo, med.dr, överläkare ÖNH, KS/Solna Helena Sjödin, överläkare Onkologen, KS/Solna Tomas Ekberg, med.dr, överläkare ÖNH, Akademiska sjh Uppsala Johan Reizenstein, överläkare Onkologen, Universitetssjh Örebro Brith Granström, sjuksköterska (fr o m 2014)ÖNH, NUS Umeå 1.2.2 Adjungerade författare Göran Laurell, prof., överläkare Anders Westerborn, överläkare Magnus Niklasson, med.dr, överläkare Lena Cederblad, specialistläkare Robert Cameron, överläkare Christer Jensen, överläkare Lennart Flygare, odont. dr, övertandläk Bea Kovacsovics, överläkare ÖNH, Akademiska sjh Uppsala ÖNH, Universitetssjh Örebro ÖNH, SU Göteborg Onkologkliniken, Akademiska sjh Uppsala Patologen, SUS Lund Neuroradiologi, SU Göteborg Bild- och funktionsmedicin, NUS Umeå Röntgenkliniken, Universitetssjh Linköping 8

INLEDNING Margareta Lundin, med.dr, överläkare Inger Nilsson, överläkare Viveca Henriksson Rahm, överläkare Olof Rudling, överläkare Jan Nyberg, övertandläkare Hedda Haugen Cange, med.dr, överläk. Neuroradiologi, Universitetssjh Örebro Neuroradiologi, SU Göteborg Röntgenkliniken, KS/Solna Neuroradiologi, SUS Lund Käkkirurgiska kliniken Örebro Onkologen, SU Göteborg 1.2.3 Patientföreträdare Ulf Jönson, socionom Annika Axelsson, ekonom Mun- och halscancerförbundet Mun- och halscancerförbundet 1.2.4 Redaktionell grupp Eva Munck-Wikland, prof., överläkare ÖNH, KS/Solna Anders Högmo, med.dr, överläkare ÖNH, KS/Solna Martin Beran, med.dr, överläkare ÖNH, NÄL Trollhättan/RCC väst Malin Samuelsson, utvecklingsledare vård RCC väst 1.2.5 Stödjande funktioner RCC väst Erik Holmberg, fil.dr, statistiker RCC väst Malin Samuelsson, utvecklingsledare vård RCC väst 1.2.6 Jäv och andra bindningar Gruppen är fri från kopplingar till läkemedelsindustri och andra intressenter som skulle kunna påverka arbetet. 1.3 Evidensgradering Huvud- och halscancer omfattar nio diagnosgrupper som i sin tur är uppdelade på många undergrupper med varierande biologi. Undergrupperna är små och det är svårt att få tillräckligt stora grupper att studera. De flesta studier baseras sig på sammanslagna grupper och är därför svåra att utvärdera. Vårdprogramgruppen har därför beslutat att göra litteraturhänvisningar med referenser på sedvanligt sätt. När vi tar ställning till strategier för handläggning eller behandling så är det grundat på våra ställningstaganden som expertgrupp. 1.4 Svenskt kvalitetsregister för huvud- och halscancer (SweHNCR) SweHNCR (Swedish Head and Neck Cancer Register) startades den 1 januari 2008. Det är ett officiellt register och stöds ekonomiskt av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). SweHNCR har under åren 2008 2012 en 9

INLEDNING täckningsgrad mot Socialstyrelsens cancerregister på över 98 %. Registreringen omfattar canceranmälan, ledtider, behandlingsbeslut, behandling och uppföljning. Målet är att öka kunskapen om huvud- och halscancer i Sverige och peka på eventuella svagheter i utredning, behandling och uppföljning. Data ska också generera hypoteser för forskning och ge möjlighet att jämföra utfall av olika behandlingsmetoder nationellt och internationellt. SweHNCR är ett samarbete mellan specialiteterna onkologi och otorhinolaryngologi och leds av en nationell styrgrupp med representanter från varje region samt representanter från de regionala cancercentrumen (RCC). I styrgruppen ingår också patientföreträdare från Mun- och halscancerförbundet. Inom varje region finns en arbetsgrupp som ansvarar för registret regionalt, och på varje klinik finns en registeransvarig läkare och sekreterare eller sjuksköterska. Data samlas in via INCA-portalen som är RCC:s webbaserade inrapporteringssystem. Registrets webbsida finns på http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/kunskapsstyrning/kvalitetsregister/ För att kunna rapportera in data och se fasta rapporter online, krävs behörighet och inloggning. Ansökan för behörighet görs hos respektive RCC och ska godkännas av den sökandes verksamhetschef. Formulär för registrering finns också på webbsidan http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/kunskapsstyrning/kvalitetsregister/ 1.4.1 Inklusionskriterier Alla patienter med primär HH-cancer ska anmälas till registret. De diagnoskoder (enligt ICD-10) som innefattas är C00-C14, C30-32 och C77.0. Maligna slemhinnemelanom är en histologisk diagnosgrupp som redovisas per lokalisation, men för utredning och åtgärder hänvisas till Nationellt vårdprogram för malignt melanom (2013) http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/ Sköldkörtelcancer är en vanlig differentialdiagnos inom huvud- och halsområdet och för denna diagnos hänvisas till vårdprogrammet Nationellt vårdprogram för sköldkörtelcancer (2012) http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/skoldkortel/ 1.4.2 Exklusionskriterier Tumörer inom huvud- och halsområdet med histologisk diagnos sarkom, lymfom och estesioneuroblastom ska inte ingå i registret. Primära hudmaligniteter även cancer i ytteröra och hörselgång ska inte heller ingå i registret. 10

INLEDNING 1.4.3 Rekommenderad logistik för att rapportera in till registret Utredande ÖNH-klinik ansvarar för att anmäla (formulär 1 Anmälan). Majoriteten av patienterna får sitt behandlingsbeslut på en multidisciplinär konferens (MDK). Konferensbeslutet bör innefatta de data som behövs för en registeranmälan. Anmälan, inklusive canceranmälan, färdigställs i INCA. Behandlande klinik eller kliniker ansvarar för att redovisa genomförd behandling i INCA (formulär 2a Kirurgisk behandling och formulär 2b Onkologisk behandling). Uppföljande klinik/-er ansvarar för att redovisa tumörstatus vid återbesök i INCA (formulär 3 Uppföljning). 1.5 Standardiserat vårdförlopp För huvud- och halscancer finns ett standardiserat vårdförlopp framtaget, gällande från och med år 2015. Det finns ingen konflikt mellan innehållet i vårdprogrammet och det standardiserade vårdförloppet. Vårdförloppet beskriver vad som ska göras medan vårdprogrammet utvecklar hur, samt vilken evidensgrund som finns för åtgärderna i det standardiserade vårdförloppet. Maximala ledtider för den enskilda patienten finns angivna i det standardiserade vårdförloppet och kommer att mätas på nationell nivå, medan kvalitetsregistret sedan tidigare redovisar mediantider. Det standardiserade vårdförloppet finns delvis integrerat med texten i vårdprogrammet men kan också laddas ned i sin helhet från RCC:s webbplats http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/huvud-ochhals/vardforlopp/ 1.6 Vårdkedjan vid utredning och behandling av patienter med huvud- och halscancer Sedan kvalitetsregistret för HH-cancer startade, har tiden för utredning och tiden till behandlingsstart kunnat följas på såväl nationell som regional nivå. År 2010 2011 behövdes 35 dagar (median) för att utreda en patient som kom på remiss med misstänkt cancersjukdom fram till behandlingsbeslutet. Sedan tog det ytterligare 22 dagar (median) till behandlingen startade. Det är ur patientens synvinkel men även av tumörbiologiska skäl önskvärt att förkorta ledtiden, då det finns ett tydligt samband mellan tumörstadium och överlevnad. En tumör kan fördubbla sin storlek på i genomsnitt 96 99 dagar (2-4). Tiden från diagnos till behandling är en tid av stark oro och ängslan hos patienten. Det är därför angeläget att den är så kort som möjligt. Nationella styrgruppen för SweHNCR har därför som första mål att förkorta tiden. 11

INLEDNING Ledtiderna varierar påtagligt för de olika regionerna. Utvecklingen av ledtiderna från remissankomst till behandlingsbeslut samt från remissankomst till behandlingsstart för regionerna under 2009 2013 presenteras i figur 1:1 resp. 1:2. Figur 1:1. Utveckling av ledtiden från remissankomst till behandlingsbeslut per region under perioden 2009 2013, medianvärde och 80 % percentil Figur 1:2. Utveckling av ledtiden från remissankomst till behandlingsstart per region under perioden 2009 2013, medianvärde och 80 % percentil 12

INLEDNING 1.6.1 Utredning Vid misstänkt malignitet inom huvud- och halsområdet ska patienten omgående remitteras till en ÖNH-klinik för utredning. Patienten bör bedömas av ÖNH-specialist inom 5 kalenderdagar efter remissankomst. Vid den första bedömningen på ÖNH-klinik initieras en utredning som bör följa vårdprogrammet och vara genomförd inom två veckor (2). Ofta bedrivs utredningen polikliniskt och en koordinator eller kontaktssjuksköterska är viktig för att planerade undersökningar blir genomförda inom den beslutade tidsramen. Det är ofta en fördel att den radiologiska utredningen genomförs innan man tar vävnadsprov. Vid komplicerade utredningar kan det vara effektivt att patienten utreds inneliggande. När utredningen är klar diskuteras patienten vid en MDK som hålls på respektive universitetssjukhus minst en gång per vecka. Kontaktsjuksköterskan står för kontinuitet och koordinerar så att vårdkedjan fungerar samt ansvarar för aktiva överlämningar när vårdansvaret flyttas till en annan klinik. Kontaktsjuksköterskan stödjer patienten och de närstående. För information om kontaktsjuksköterskans roll och uppgifter, se kapitel 9.1 samt www.cancercentrum.se/sv/projekt/kontaktsjukskoterska 1.6.2 Multidisciplinär konferens (MDK) Syftet med konferensen är att fastställa diagnos och tumörstadium samt erbjuda patienten en optimal behandling. Konferensen är multidisciplinär och utformningen kan variera. I konferensen deltar ÖNH-specialist med tumörkirurgisk inriktning, onkolog med huvud- och halsinriktning, radiolog, patolog, sjukhustandläkare, kontaktsjuksköterska samt vid behov andra inbjudna specialister (t.ex., käkkirurg, plastikkirurg, neurokirurg, käkprotetiker, logoped eller dietist). Detta innebär i praktiken att konferenserna äger rum vid landets universitetssjukhus. Under konferensen blir aktuella vävnadsprover och radiologiska undersökningar demonstrerade. Tumören TNM-klassificeras, enligt UICC (5), och patientens allmänna tillstånd bedöms enligt WHO performance status, se bilaga 1. Efter diskussion fattas beslut om vilken behandling som rekommenderas med vårdprogrammet som underlag. Behandlingen erbjuds patienten varefter en vårdplan upprättas tillsammans med patienten och de närstående. 13

INLEDNING 1.6.3 Behandling I normalfallet bör behandling starta inom 12 dagar efter MDK vid kirurgisk behandling eller inom 20 dagar vid onkologisk behandling. HH-cancer är en relativt ovanlig tumörform med olika lokalisationer som kräver varierande behandlingstekniker. Den kirurgiska behandlingen är i princip centraliserad till ÖNH-kliniker vid landets universitetssjukhus medan den onkologiska behandlingen även sker på andra sjukhus. Omvårdnaden efter avslutad behandling sker oftast på respektive hemortssjukhus. 1.6.4 Kontroller efter behandlingen Kontroller utförs av ÖNH-läkare eller onkolog regelbundet i 5 år efter avslutad behandling. Majoriteten av patienterna får en kombinationsbehandling vilken ofta medför behandlingskrävande biverkningar under en längre tid. Kontrollernas syfte är att: kartlägga och behandla biverkningar upptäcka återfall tidigt då det ännu kan finnas kurativt syftande behandlingar (cirka 30 % av patienterna får lokala eller regionala återfall inom 3 år) detektera ny primärtumör (second primary) inom området (patientgruppen har en förhöjd risk) 14

INLEDNING 1.6.5 Vårdkedjan vid HH-cancer, schematisk bild 15

INLEDNING 1.7 Nivåstrukturering Större delen av den kirurgiska och onkologiska behandlingen vid HH-cancer i Sverige genomförs på universitetskliniker. 90 % av alla patienter med HHcancer får sina behandlingsbeslut på en multidisciplinär konferens (MDK) och beslutet innefattar var behandlingen ska genomföras. Kirurgisk behandling vid HH-cancer kräver kirurgisk kompetens inom hela huvud- och halsområdet. Därför ser vi inte att det finns anledning att driva nivåstruktureringen längre i dagsläget. För större kirurgi med mycket låg frekvens kan det finnas anledning att öka det kirurgiska samarbetet mellan universitetsklinikerna. Att genomföra strålbehandling kräver hög medicinsk kompetens och dyr utrustning, som ska uppdateras när ny teknik finns tillgänglig. I dag strålbehandlas HH-cancer på flera länssjukhus utöver universitetsklinikerna och dessa behövs för att klara av behandlingsvolymerna. Medicinsk behandling, som en del av en kurativt syftande behandling, ska alltid skötas av den behandlande onkologiska kliniken. När behandlingen är en del i en palliativ behandling, bör den kunna skötas på en länsklinik. Om detta är möjligt beror på vilken behandling som ska ges och den onkologiska kompetens som finns tillgänglig. 1.8 Förändringar jämfört med dagens praxis Vårdprogrammet beskriver hur utredning och behandling genomförs i dag. Generellt är de förändringar vi föreslår små, där en del kan öka kostnaderna och andra minska dem. Inom följande områden medför vårdprogrammet förändringar: Införande av funktionen kontaktsjuksköterska Kan leda till en ökad kostnad, men också ge besparingar genom ett bättre omhändertagande, tryggare patienter och närstående samt aktiva överlämningar. Kortare utredningstider Förutsätter att det finns en koordinatorsfunktion och tillräcklig kapacitet avseende patologi, röntgen, operation och vårdplatser. Detta kommer att ge kostnadsökningar. 16

INLEDNING Kortare tid till behandlingsstart PET-CT Kräver viss ökad tillgång på tumörkirurger, onkologer och specialistsjuksköterskor samt ökad kapacitet för operation, strålbehandling och medicinsk behandling. Kommer att ge ökade kostnader men är i linje med den nationella cancerstrategin. Ökad användning vid utredning av okänd primärtumör, lokoregionalt avancerad sjukdom och i uppföljningsfasen. PET-CT i dosplaneringssyfte kommer att öka. Medicinsk tumörbehandling Det finns ingen allmän rekommendation i vårdprogrammet att öka användandet av medicinsk tumörbehandling, men många nya läkemedel är på väg in på marknaden där några kan bli aktuella för vår patientgrupp. Högre ambitionsnivå för cancervården Den nationella cancerstrategin ställer krav på utveckling och förbättring av HH-cancersjukvården. För att klara detta behövs tydliga klinikstrukturer med tillgång till vårdavdelning, mottagning och en del övriga resurser. All personal som arbetar med patienter med HHcancer bör få speciell utbildning inom området. 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Detta vårdprogram har sammanställts på uppdrag av Regionala cancercentrum i samverkan för att sprida kunskapen om HH-cancer i Sverige, bidra till bättre och mer enhetlig vård samt ge underlag för politiker och andra beslutsfattare i planerings- och utvecklingsarbete. Vårdprogrammet syftar till att ge riktlinjer för utredning behandling uppföljning rehabilitering. 17

ALLMÄN DEL MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Andra mål är att ge patienter och närstående en möjlighet till ökad information öka samarbetet mellan de discipliner som deltar i utredning, behandling och rehabilitering ge stöd åt de personalkategorier som kommer i kontakt med dessa patienter öka kunskapen och intresset för HH-cancer samt stimulera forskning ge underlag för förbättring i det preventiva arbetet. Vårdprogrammet är kopplat till Svenskt kvalitetsregister för huvud- och halscancer (SweHNCR) och behandlingsmetoderna ska successivt utvärderas. Dessutom ska vårdkvaliteten följas med följande kvalitetsindikatorer från kvalitetsregistret: Ledtid från remissankomst till behandlingsbeslut. Ledtid från behandlingsbeslut till behandlingsstart. Ledtid från remissankomst till behandlingsstart. Mål: medianvärde 25 dagar Mål: medianvärde 15 dagar Mål: medianvärde 40 dagar Behandlingsbeslut tas på MDK Mål: 90 % Indikatorer för behandlingskvalitet Följsamhet mot behandlingsbeslut Mål: 80 % Relativ 5-årsöverlevnad Mål: 70 % Ledtider kommer också att mätas nationellt utifrån de mål som anges i det standardiserade vårdförloppet genom KVÅ-koder i landstingens vårdadministrativa system. 3. EPIDEMIOLOGI Den totala cancerincidensen ökar i Sverige. Detta gäller även HH-cancer som ökade med 11 % år 2008 2012. År 2010 rapporterades 1 270 nya fall till SweHNCR och täckningen gentemot Socialstyrelsens cancerregister var 99 %. Samma år uppgick den totala cancerincidensen i vårt land till 55 342 rapporterade fall och andelen nya HHcancerfall utgjorde 2,3 %, figur 3:1 (6, 7). I Sverige liksom i övriga Norden är HH-cancer en relativt ovanlig cancerform (1, 3, 4) men globalt sett är den en mycket betydande sjukdomsgrupp. I västvärlden är HH-cancer den 5 6:e vanligaste cancertypen och i utvecklingsländerna den 2 3:e vanligaste. Oral cancer är den näst vanligaste cancerformen bland indiska män (8). 18

ALLMÄN DEL EPIDEMIOLOGI Figur 3:1. Antalet fall per lokalisation och kön, registrerade i SweHNCR 2008 2012 (n = 6308) 3.1 Ålder och kön I Sverige domineras insjuknande i HH-cancer av män, i förhållandet 2:1 till kvinnor. Denna kvot varierar dock kraftigt mellan olika tumörlokalisationer: för larynxcancer är den 4:1, för orofarynxcancer 3:1 och oral cancer 1:1 (7). Medianåldern vid diagnos för män är 65 och för kvinnor 68 år, men även denna varierar mellan lokalisationerna (figur 3:2). Spottkörtelcancer är lika vanligt för båda könen och drabbar även barn och unga. Närmare 15 % är yngre än 40 år (7). Tungcancer har ökat hos yngre individer (< 40 år) utan kända riskfaktorer, vilket uppmärksammats även internationellt (9-12). Även orofarynxcancer har ökat kraftigt de senaste decennierna. Den drabbar, liksom nasofarynxcancer och cancer med okänd primärtumör (CUP), genomsnittligt yngre personer än övriga tumörgrupper men även här dominerar män (7, 13, 14). 19

ALLMÄN DEL EPIDEMIOLOGI Figur 3:2. Medianålder vid diagnos per lokalisation och kön, SweHNCR 2008 2012 3.2 Trender I Norden visar Danmark stigande incidenssiffror för oral och orofaryngeal cancer. Orofaryngeal cancer ökar också i Sverige. Detta kan förklaras av en kraftig ökning av cancer i tonsill och tungbas relaterad till HPV (humant papillomvirus) (14, 15) samtidigt som tumörer som inte är relaterade till HPV minskar (13). Rökning och i viss mån alkohol är andra enskilda och synergistiskt verksamma riskfaktorer. Den epidemiologiska ökningen av HPV-relaterade tumörer ses i hela västvärlden (16) och förefaller kopplad till den del av orofarynx som bär lymfatisk vävnad. HPV påvisas i 40 90 % av cancerfallen i tonsill och tungbas, men i övrig orofarynx (mjuka gommen, uvula, svalgets bakvägg, vallecula) bara i < 10 % av fallen (17). HPV typ 16 dominerar, men även andra högrisktyper är vanliga. Nasofarynxcancer är en annan tumörform som också ofta kan kopplas till virus (Epstein-Barr-virus, EBV). Incidensen i väst ligger under 1 nytt fall per 100 000 invånare och år. Men i vissa delar av världen, t.ex. södra Kina, är nasofarynxcancer en endemisk sjukdom med 25 50 nya fall per 100 000 invånare och år. Sydostasien, norra Afrika och inuiter är områden och grupper med en incidens på cirka 5 15 per 100 000 och år (17). Läppcancer minskar stadigt inom hela Norden (18, 19). Även larynxcancer minskar men visar samtidigt stora skillnader i incidens; den är hög i Danmark jämfört med övriga nordiska länder (19). 20

ALLMÄN DEL EPIDEMIOLOGI 3.3 Prognos Den relativa överlevnaden var 67 % för all huvud- och halscancer i Sverige under perioden 2008 2012 (figur 3:3). Relativ överlevnad per lokalisation visas i figur 3:4 och 3:5 (7). Kurvorna speglar väl hur prognosen påverkas av tidig upptäckt (läppcancer), lokalisation, samsjuklighet (hypofarynxcancer), observationstid och olika tumörbiologi (spottkörtelcancer där t.ex. adenoid cystisk cancer ger sena fjärrmetastaser). Över tid noteras skillnader i prognosen för olika tumörgrupper. I Sverige uppvisar orofaryngeal cancer en förbättrad prognos, möjligen genom kopplingen till ökningen av HPV-inducerad cancer (14-16). I Tyskland och USA uppmärksammas en förbättrad 5-årsöverlevnad när vissa tumörgrupper studeras per lokal och stadium (20, 21). Figur 3:3. Relativ överlevnad för patienter med HH-cancer i Sverige 2008 2012 21

ALLMÄN DEL EPIDEMIOLOGI Figur 3:4. Relativ överlevnad för patienter med HH-cancer per diagnosgrupp i Sverige 2008 2012 Figur 3:5. Relativ överlevnad för patienter med HH-cancer per diagnosgrupp i Sverige 2008 2012 22

ALLMÄN DEL ETIOLOGI, RISKFAKTORER OCH PREVENTION 4. ETIOLOGI, RISKFAKTORER OCH PREVENTION Skivepitelcancer utgör 80 90 % av all HH-cancer i Sverige (SweHNCR: 84,5 %, 2008 2012) och är en livsstilscancer som ofta är kopplad till tobak och alkohol. De globala skillnaderna i cancerförekomst mellan olika områden, incidensskillnader mellan könen, tumörernas lokalisation, typ etc. kan till stor del förklaras av skillnader i användande av olika droger och intag av olika födoämnen, miljöpåverkan inklusive yrkesmässig påverkan, UV-ljus samt virus (HPV, EBV). I många fall finns ingen känd etiologisk faktor men inverkan av miljö- och livsstilsfaktorer är stor och det finns stora möjligheter till prevention. 4.1 Riskfaktorer Vid HH-cancer finns ett flertal kända riskfaktorer: tobak alkohol alkohol och rökning i kombination dålig munhälsa högrisk-hpv andra riskfaktorer (damm från ädelträ, joniserande strålning) premaligna förändringar 4.1.1 Tobak 4.1.1.1 Rökning De cancerframkallande ämnena i tobak är framför allt polyaromatiska kolväten, t.ex. benzpyren och nitrosaminer, som finns i både röktobak och rökfri tobak och har en dos-responseffekt. Röktobak kan delas upp i ljus och mörk tobak, där den karcinogena effekten anses lägre för den ljusa än den mörka. Debutålder för rökning är av betydelse: tidig debut medför högre risk för HH-cancer. I en svensk fall-kontrollstudie var riskökningen mer kopplad till durationen än intensiteten. Risken för skivepitelcancer avtar efter rökstopp och det föreligger ingen riskökning efter cirka 20 år (22, 23). 4.1.1.2 Passiv rökning Passiv rökning har inte konklusivt kunnat bindas till cancerutveckling i huvud- och halsregionen. En kritisk granskning av epidemiologiska data talar ändå för att det finns ett samband mellan passiv rökning och risk för sinonasal cancer, där riskökningen är dosberoende relaterad till expositionen 23

ALLMÄN DEL ETIOLOGI, RISKFAKTORER OCH PREVENTION och där riskökningen för de kraftigast exponerade uppgår till 2,5 5,7 gånger (24). 4.1.1.3 Snus Svenskt, vått snus har i tre svenska fall-kontrollstudier inte visats ge ökad risk för HH-cancer. Begreppet snus täcker dock ett stort spektrum av produkter från torrt snus för inhalation till olika typer av vått snus, och det är väl dokumenterat att halterna av karcinogena nitrosaminer i snustobak varierar kraftigt mellan olika länder beroende på tobakens olika berednings- och lagringsförhållanden. International Agency for Research on Cancer (IARC) har bedömt att snus är en riskfaktor för munhålecancer. 4.1.2 Alkohol Alkohol är en oberoende etiologisk faktor för skivepitelcancer och ger en synergistisk riskökning tillsammans med tobak (25, 26). Alkoholens karcinogena effekt antas vara relaterad till: induktion av enzymer som aktiverar karcinogen hämning av DNA-reparation immunosuppression (hämning av immunsystemet) nutritionella bristtillstånd associerade med alkoholbruk slemhinneskada som ökar penetrationen av karcinogener. 4.1.3 Alkohol och rökning i kombination Var för sig ger rökning och alkohol riskökningar (jämfört med ickeexponerade) med dosberoende, relativa risker (RR) upp till cirka x 3 för alkohol och x 8 9 för rökning. Tillsammans verkar alkohol och röktobak dock inte additivt utan synergistiskt (multiplikativt) och kan ge ökningar av den relativa risken på x 15 24, beroende på tumörlokalisation. 4.1.4 Dålig munhälsa Flera olika fall-kontrollstudier har visat att dålig munhälsa är en oberoende riskfaktor för skivepitelcancer i munhåla och svalg (27). 4.1.5 Högrisk-HPV Högrisk-HPV, framför allt typ 16 och 18, är sedan 2007 en erkänd riskfaktor för orofaryngeal cancer enligt IARC (International Agency for Research on Cancer). Prevalensen i Sverige av oralt förekommande HPV (företrädesvis HPV 16), är 9,3 % hos ungdomar som sökt på ungdomsmottagning (28). Hos en svensk normalbefolkning som är åldersmatchad mot patienter med oralorofaryngeal cancer är prevalensen högrisk-hpv < 1 % (29). 24

ALLMÄN DEL ETIOLOGI, RISKFAKTORER OCH PREVENTION 4.1.6 Andra riskfaktorer Damm vid industriell hantering av ädelträ är förknippad med en förhöjd risk att utveckla adenokarcinom i sinus ethmoidale (silbenscellerna). Joniserande strålning (> 15 Gy) ökar risken för spottkörtelcancer. Epstein-Barr-virus (EBV) är associerat med odifferentierad nasofarynxcancer men den exakta rollen som EBV spelar i cancerutvecklingen är inte känd. Solexponering ökar risken för skivepitelcancer på läpp, och läppcancer ses oftare hos utomhusarbetande yrkesgrupper. Sett i perspektivet markör för risk för cancerutveckling kan förekomsten av HH-cancer i sig betraktas som en klar riskfaktor. Mellan 2 och 10 % av patienterna med en nydiagnostiserad skivepitelcancer uppvisar en samtidig, eller upptäckt inom 6 månader (synkron), skivepitelcancer på en annan plats än indextumören, i munhåla, svalg, esofagus eller luftvägar. Risken att senare utveckla en ny, oberoende skivepitelcancer (metakron) uppskattas till 3 % per år (29-31). 4.1.7 Premaligna förändringar De vanligaste premaligna lesionerna i munhålan är leukoplaki och erytroplaki. Diagnostiken av dessa är klinisk. Leukoplaki definieras som en vitaktig förändring i slemhinnan, och erytroplaki är motsvarande klarröda förändring. Man skiljer mellan två olika typer av leukoplakier, homogena och ickehomogena. De icke-homogena, antingen med varierande tjocklek eller utseende (nodulärt, verruciformt) eller med inslag av erytroplaki, har ökad risk för malign transformation (32). Detsamma gäller homogena leukoplakier större än 200 mm 2. Prevalensen av leukoplaki i Sverige rapporteras vara 3,6 % (33) och frekvensen malign transformation ligger mellan 3,6 8,9 % (Skandinavien) (34, 35). Orsaker till leukoplaki anses vara rökning, alkohol, kronisk inflammation och irritation från karierade bett, missanpassade proteser och dålig munhygien. En del studier har emellertid visat högre risk för malign transformering av leukoplakier hos icke-rökare och kvinnor. Slemhinneförändringarnas lokalisation i munhålan spelar även en roll i det att leukoplakier i munbotten och på tungranden eller läppen oftare utvecklas till cancer. Graden av dysplasi (lätt, måttlig, grav) i en leukoplaki eller annan slemhinnelesion korrelerar dåligt till risken och tidsperspektivet för att utveckla cancer. Även en lätt dysplastisk förändring kan utvecklas till invasiv cancer, och en grav dysplasi kan gå i regress. En del av svårigheten ligger i intra- och interobservatör-variation när man bedömer graden av dysplasi. Förändringar med måttlig respektive grav dysplasi bör excideras och kontrolleras. Oral lichen planus (OLP) är en kroniskt inflammatorisk slemhinneförändring som makroskopiskt karakteriseras av vitaktiga striae bilateralt framför allt i buckala slemhinnan. Risken för cancerutveckling ur OLP är 0,5 2 % över 25

ALLMÄN DEL ETIOLOGI, RISKFAKTORER OCH PREVENTION 5 års observation oftare hos kvinnor och framför allt vid förändringar på tungan. Det finns en ökad risk för en andra primärtumör (eller flera) efter cancerutveckling ur OLP (36). Inverterade papillom eller transitional cell-papillom är en relativt ovanlig tumör som uppstår i näsans eller bihålornas respiratoriska epitel. Den kan ses i alla åldrar, men är vanligast i 40- och 50-årsåldern. Den är vanligare hos män än hos kvinnor (3:1). Etiologin är okänd men uppkomsten av inverterade papillom har förknippats med HPV. Inverterade papillom övergår i 2 13 % av fallen i cancer (37). 4.1.8 Kost Minskad risk för cancer i munhåla och svalg är associerad med ett högt intag av frukt och grönsaker, då framför allt vitaminerna C, A, E och fibrer (38, 39). I flera stora studier har man sett en sänkning av incidensen vid högt intag av födoämnen rika på vitamin A och C. Kosttillskott med dessa substanser har dock inte haft någon skyddande effekt hos riskgrupperna. 4.2 Prevention Primär prevention är förebyggande åtgärder för att förhindra uppkomsten av sjukdom, skada, psykiska eller sociala problem. Sekundär prevention är åtgärder som ska förhindra ett latent sjukdomstillstånd att utvecklas till en klinisk sjukdom, förhindra återinsjuknande i en tidigare sjukdom, eller i ett tidigt skede förhindra en negativ utveckling av fysiska, psykiska eller sociala problem. Potentialen för prevention av HH-cancer är stor. Relaterat till antalet livsstilsorsakade huvud- och halscancerfall är antalet yrkesorsakade tumörer litet. Den huvudsakliga potentialen ligger i att påverka individuella, livsstilsrelaterade faktorer, framför allt rökning och alkohol. För att tobaksrökningen ska minska så måste många aktörer samverka såsom skolan, patientorganisationer och olika hälsoinstanser. Tobaksprevention bör bedrivas genom kampanjer, en aktiv tobakstillsyn och tobaksavvänjning inom hälso- och sjukvården. För den drabbade patientgruppen måste den behandlande läkaren och annan personal bedriva intensiv information om rökstopp, stödja rökavvänjning även med medicinska åtgärder, och följa upp rökavvänjningen efter behandlingen, inte minst för att minska risken för återfall eller en andra primärtumör. Unga kvinnor erbjuds i dag fri vaccination mot högrisk-hpv (HPV 16 och 18). Det diskuteras även vaccination av pojkar i syfte att förebygga orofaryngeal cancer associerad med högrisk-hpv, framför allt tonsill- och tungbascancer som är den snabbast ökande HH-cancern. 26

ALLMÄN DEL SYMTOM OCH KLINISKA FYND 5. SYMTOM OCH KLINISKA FYND VID HUVUD- OCH HALSCANCER Majoriteten (cirka 60 %) av alla nya fall av HH-cancer diagnostiseras med avancerad tumörsjukdom, d.v.s. i stadium III eller IV. En av förklaringarna är att sjukdomen initialt ofta ger vaga och banala symtom som till viss del kan likna infektioner som halsont eller förkylning med bihålebesvär. En annan förklaring är att sjukdomen i sig är relativt ovanlig och att dessa patienter är svåra att undersöka adekvat på en vårdcentral. En viktig uppgift för ÖNH-specialiteten är därför att medverka till att göra sjukdomarnas symtom mer kända samt att utbilda allmänläkare i vår specifika undersökningsteknik. Några typiska symtom är heshet, ensidiga halssmärtor som strålar upp mot örat eller smärta från själva tumörlokalen. Debutsymtom kan också vara resistens på halsen utan andra symtom. Efterhand som tumören växer kan den påverka vitala funktioner och ge svårigheter att svälja, andas och tala. Viktnedgång och malnutrition hos dessa patienter är inte ovanligt. En översikt av de vanligaste symtomen som bör föranleda cancermisstanke anges nedan. Symtomen anges också i relation till diagnosgrupp. En mer detaljerad beskrivning av symtomen för diagnosgrupperna ges i respektive kapitel. 5.1 Symtom som bör föranleda misstanke om cancer Nedan beskrivna symtom gäller för vuxna. Observera dock att spottkörtelcancer och nasofarynxcancer förekommer ibland hos yngre personer. Nytillkommen förstorad lymfkörtel eller knöl på halsen utan infektion eller annan förklaring. Ensidig nästäppa utan förklaring. Blodig sekretion från näsan utan infektion eller annan förklaring. Synlig eller palpabel tumör i näsa, munhåla, svalg eller spottkörtel. Heshet i mer än 3 veckor utan förklaring eller förbättring. Sväljbesvär eller klumpkänsla med smärta upp mot öronen. Sår i munhåla, på tunga eller läppar som inte läker. Ensidiga obehag eller smärtor i halsen utan infektion eller annan förklaring. Ensidig serös mediaotit (otosalpingit) hos vuxen utan infektion eller annan förklaring. Resistens i öronspottkörtel, med eller utan facialispares Om patienten har ett eller flera av ovanstående symtom ska remiss skickas till ÖNH-klinik 27

ALLMÄN DEL SYMTOM OCH KLINISKA FYND 5.2 Symtom relaterade till respektive tumörlokal Läppcancer Sår på det läppröda som inte läker som förväntat Munhålecancer Sår i munslemhinnan som inte läker som förväntat Synlig eller palpabel tumör i munhåla eller svalg Ensidiga obehag eller smärtor Orofaryngeal cancer Synlig eller palpabel tumör i svalget Ensidiga obehag eller smärtor Nasofarynxcancer Serös mediaotit (otosalpingit) utan infektiös förklaring hos vuxen Ensidig nästäppa utan förklaring Blodig sekretion från näsan Larynx- och hypofarynxcancer Heshet i mer än 3 veckor utan förklaring eller förbättring Sväljbesvär eller klumpkänsla med smärta upp mot öronen Stämbandspares utan annan förklaring Näs- och bihålecancer Blodig sekretion från näsan Synlig tumör i näsan Ensidig nästäppa utan förklaring Spottkörtelcancer Tumör i spottkörtel Tillväxt av känd spottkörteltumör Tumör i spottkörtel med facialispares Lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör Förstorad lymfkörtel eller resistens på halsen utan infektion eller annan förklaring Lateral halscysta hos vuxen 28

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK 6. DIAGNOSTIK 6.1 Klinisk diagnostik Det första mötet med patienten sker oftast i primärvården och det är då viktigt att vårdcentralerna har utrustning för att göra en ordentlig öron-, näsoch halsundersökning. Om det finns symtom eller undersökningsfynd som gör att man misstänker cancer ska patienten omgående remitteras till en ÖNH-klinik för vidare utredning. På remissen ska det tydligt anges att det finns misstanke om malignitet Vid tvekan bör den ansvariga läkaren inom primärvården konsultera en specialist på en ÖNH-klinik. Den första undersökningen på ÖNH-kliniken ska avgöra om patienten ska utredas enligt standardiserat vårdförlopp (välgrundad misstanke) eller inte. På ÖNH-kliniken görs sedan en utvidgad klinisk ÖNH-undersökning med fiberskopi, cytologi, provexcision, vid behov i narkos. Ofta utförs panendoskopi för att utesluta en synkron tumör. 6.2 Cytologisk och histologisk diagnostik 6.2.1 Cytologi Alla resistenser eller vävnadsförändringar som är palpabla eller som kan iakttas med ultraljud eller annan röntgenteknik är tillgängliga för finnålsaspirationscytologisk diagnostik (FNAC). Den diagnostiska sensitiviteten och specificiteten med metoden beror mycket på aspiratets och utstrykets kvalitet. Punktionen bör utföras av en läkare som behärskar tekniken. En ultraljudsledd undersökning ökar sannolikheten för ett representativt utbyte, och säkerheten i den punktionscytologiska diagnostiken ökar om cytologläkaren själv utför punktionen (UL-FNAC). FNAC är som regel tillförlitlig vad avser förekomsten av tumör, och kan skilja mellan lymfkörtel, spottkörtel och sköldkörtel och oftast mellan benigna och maligna tillstånd. Vidare kan FNAC som regel differentiera mellan lymfom, karcinom och sarkom. I vissa fall kan differentialdiagnostiken mellan olika maligna tumörer vara svår och kräva stor erfarenhet vid bedömningen av finnålsaspiratet. Materialet kan även användas till annat än enbart morfologisk diagnos, t.ex. molekylär, cytogenetik och cellfenotypning i flödescytometer. Den rikliga floran av benigna och maligna spottkörteltumörer gör att den cytologiska diagnostiken kan vara osäker. En cytologisk diagnos av pleomorft adenom eller Warthins tumör kan ibland vara mycket säker men fall med oklar cytologi är inte ovanliga. Kommunikationen mellan cytologen och klinikerna, helst genom en multidisciplinär konferens, måste vara mycket öppen för att undvika missförstånd. Det saknas ett standardiserat rapporteringssystem för spottkörtelcytologi, likt det som nu finns för sköldkörtelcytologi. 29

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK 6.2.2 Histologi Provexcisioner bör göras med kalla skärande instrument och fixeras i 10 % formalin. Biopsierna hanteras försiktigt för att undvika klämartefakter. Större operationspreparat ska skickas i formalin uppnålat på en korkplatta med väsentliga kanter markerade, och en detaljritning ska göras på remissen så att patologen kan orientera sig efter relevanta strukturer och marginaler. Halslymfkörteldissektioner ska noggrant orienteras. Utklippta små preparat t.ex. från larynx, bör orienteras på ett läskpapper för att säkerställa att preparatets kanter inte rullas ihop. För en optimal radikalitetsbedömning föreslår vi att operatören, om marginalerna är små efter att preparatet skurits ut, skär bort en tunn randzon från ett eller flera ställen där marginalerna makroskopiskt kan ifrågasättas. Varje sådan postoperativ biopsi läggs i en särskild burk med den enda frågan: Finns tumör eller ej? Detta är speciellt viktigt när preparatet inkluderar benvävnad då det ofta är svårt att skära ut bitar för en tillförlitlig radikalitetsbedömning. Vid utskärningen kan preparatet fotograferas. På bilden kan patologen markera tumörens eller metastasens lokalisation och resektionsmarginaler (och eventuell bristande radikalitet). Detta underlättar vid planeringen av en utvidgad excision. Laterala och djupa resektionsmarginaler kan tuschas med olika färger, och markeras på preparatfoton. Tuschning används för att kunna bedöma operationsytan vid mikroskopering. Utskärningsanvisningarna finns i KVAST-dokumentet: www.svfp.se/node/3 6.2.3 Lymfkörteldiagnostik Undvik i möjligaste mån öppen biopsi av en misstänkt metastatisk lymfkörtel. När man behandlar en metastas med okänd primärtumör (CUP-HH) med halslymfkörtelutrymning som primär behandling, kan PAD ge indikation om primärtumörens lokalisation. Metastaser av cancer av tonsillkrypttyp talar för en primärtumör i tonsill, tungbas eller hypofarynx (40). Metastaser av icke-keratiniserande skivepitelcancer bör immunfärgas för EBV-LMP (Epstein Barr Virus-Latent Membrane Protein) för att utröna ursprung i nasofarynx, och ett negativt utfall talar emot nasofarynx med 80 % säkerhet. Positiv p16-färgning kan indikera HPV-genes (tonsill eller tungbas). Om man misstänker lymfom skickar man lymfkörtlar färskt och sterilt i koksaltlösning vid korta transportvägar (mellannålsbiopsi med lymfommisstanke skickas i formalin). Vid långa transporter bör man kyla ner preparatet på is, dock utan att frysa det. Färskheten är viktig för eventuell flödescytometri och molekylära studier. 30

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK 6.2.4 Utlåtandet I patologens rapport bör följande uppgifter vara belysta: Tumörtyp. Differentieringsgrad. Storlek och utbredning av tumör. Djupväxt/inväxt i muskulatur eller ben/kärlinväxt/växt utmed nerver. Radikalitet/marginaler uttryckt i millimeter. Antalet undersökta lymfkörtlar och antalet lymfkörtlar med metastaser. Neka eller bejaka periglandulär växt. Resultatet av specialanalyser som kan vara av värde för behandling och prognos. Eventuell malignitetsgradering. Radikalitetsbedömningen är ofta svår eftersom preparatkanterna gärna skrumpnar och rullas in vid fixeringen. Vid snittning finns det också risk för att kantdelar av preparatet faller bort, vilket inte alltid kan uppmärksammas vid mikroskoperingen. Därför kan storsnitt och tuschning underlätta bedömningen av radikalitet. Anlaget att utveckla tumör finns inte sällan utanför den synliga tumörens gränser eller multifokalt. Detta gäller speciellt skivepitelcancer och är kanske den vanligaste orsaken till lokala tumöråterfall där tidigare PAD angett radikalitet (41). 6.2.5 Cell- och molekyläranalyser Molekylärpatologisk diagnostik har kommit att spela en allt viktigare roll i diagnostiken av solida tumörer och för många tumörtyper krävs i dag en omfattande immunologisk och molekylärgenetisk kartläggning. Ett flertal typer av tumörer såsom spottkörteltumörer och sköldkörteltumörer, uppvisar tumörspecifika genförändringar som är diagnostiska. Den snabba utvecklingen inom molekylärgenetik har i dag gjort det möjligt att utföra fler och fler molekylära analyser på formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad. T.ex. är det i dag möjligt att utifrån färsk eller FFPE-tumörvävnad isolera RNA, och med RT-PCR (reverse transcriptase PCR) identifiera om det finns tumörspecifika, diagnostiska fusionsgener i spottkörtel- och sköldkörteltumörer. Den känsliga PCRtekniken gör det även möjligt att utifrån mycket små tumörmängder identifiera fusionsgener i finnålspunktion från dessa tumörtyper. Vidare kan man med FISH (fluorescens in situ-hybridisering) på snitt från FFPE-material identifiera amplifierade onkogener såsom t.ex. EGFR, CCND1, ERBB2 (HER2/NEU) och MYC i spottkörteltumörer och oral skivepitelcancer. Mutationsanalyser av onkogener och tumörsuppressorgener såsom EGFR och TP53 (tumörproteinet p53) kan utföras på DNA isolerat från FFPEmaterial. EBV (Epstein-Barr-virus) kan identifieras med PCR-teknik, som visar störst tillförlitlighet på färskt material. 31

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK 6.2.6 HPV-diagnostik Olika metoder kan användas för HPV-diagnostik. Exempelvis utförs HPV- PCR-analys (golden standard) på såväl färsk som formalinfixerad vävnad. Vidare visar immunhistologisk färgning för p16 (tumörsuppressorprotein) hyggligt god korrelation till HPV vid tumörer i tonsill och tungbas, men sämre för övrig orofaryngeal cancer (42). Det finns vissa mikroskopiska fynd som indikerar HPV-relaterade tumörer och som kan uppmärksammas i svaret från patologen (43). HPV-diagnostik ska ingå i utredningar av primär cancer i Waldeyerska ringen (tonsill, tungbas och epifarynx). 6.3 Radiologisk diagnostik Vid i princip alla misstänkta maligna tumörer i öron-näsa-halsområdet görs en radiologisk utredning för att detektera och kartlägga primärtumören och dess läge, utbredning och infiltration i omgivningen, och avbilda förändringar som ligger under en intakt slemhinna påvisa metastasering till regionala lymfkörtlar på hals och thorax påvisa fjärrmetastaser och synkrona tumörer. Metoderna för detta är i första hand datortomografi (DT), magnetresonanstomografi (MR), positronemissionstomografi med samtidig DT (PET-CT) och ultraljud. För tekniska rekommendationer vid radiologisk utredning, se bilaga 2. 6.3.1 Datortomografi (DT) Datortomografi är en datoruträknad röntgenbild som med modern multidetektorteknik ger bilder i valfria plan med valbar snittjocklek. Den görs med intravenös kontrasttillförsel och är oftast förstahandsundersökning i en radiologisk utredning av huvud- och halscancer (DT huvud-hals/thorax). En bildtagning räcker (eller två vid omvinkling) som efteråt rekonstrueras till nya bilder i tre vinkelräta plan med valfri (oftast 2 3 mm) snittjocklek. Cone beam-dt av ansiktsskelettet kan någon gång övervägas för att bedöma subtila skelettförändringar. 32

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK Fördelar: Metoden finns på alla sjukhus, och är oftast snabbt tillgänglig utan långa köer och till ett relativt lågt pris. Huvud, hals och thorax kan avbildas vid samma undersökning. Bildtagningen går snabbt jämfört med MR vilket är en stor fördel för att undvika rörelseoskärpa. DT-tunneln är mycket kortare och öppnare än vid MR med minimal risk för klaustrofobi. Pacemaker och nervstimulatorer är ingen kontraindikation som vid MR. Primärtumören kan i flertalet fall kartläggas väl; DT kan påvisa patologiskt förstorade lymfkörtlar och är den bästa metoden för att avbilda maligna lungförändringar. Destruktioner av ben och förkalkat larynxbrosk syns väl på DT. Nackdelar: Patienten får joniserande strålning och intravenöst kontrastmedel. Tandfyllningar och annan metall i kroppen ger utbredda artefakter som kan skymma t.ex. delar av munhålan. Vävnadskontrasten är ofta något sämre än på MR vilket delvis försvårar bedömningen av tumörkarakteristik och inväxt i omgivande organ som icke-förkalkat larynxbrosk och prevertebral fascia. Inväxt i skallbasen syns framför allt som bendestruktion. Perineural eller intrakraniell tumörväxt visualiseras dåligt. 6.3.2 Magnetisk resonanstomografi (MR) Magnetisk resonanstomografi är en stor statisk elektromagnet och spolar som genererar varierande, mindre fält. Bilden ges av hur väteatomkärnor rör på sig i de starka magnetfälten när de stimuleras av radiovågor. Fördelar: MR ger en mycket bra detaljupplösning av mjukdelarna, vilket är en fördel i huvud- och halsområdet där anatomin är komplicerad. Tandlagningar ger mindre artefakter än på DT. Metoden ger ingen joniserande strålning. MR är den bästa metoden för att avbilda larynxbrosk, perineural tumörväxt och tumörrelation till skallbas och dura (hjärnhinna). Diffusionsviktad MR är en lovande teknik som används alltmer, bl.a. för att identifiera kvarvarande tumörer och tumöråterfall i postterapeutiska förändringar. En sådan undersökning kan vara konklusiv tidigare än PET-CT eftersom den inte störs av inflammation i den behandlade vävnaden (44). 33

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK Nackdelar: Undersökningen tar längre tid än datortomografi; andningsrörelser och pulsationer kan ge rörelseartefakter. På grund av rörliga organ kan det finnas tekniska svårigheter. Bedömningen av lymfkörtelmetastaser är inte lika enkel med MR som med DT eller ultraljud. Metoden är inte lämplig för att detektera lungmetastaser. MR-tunneln är lång och trång; patienten kan få klaustrofobi. Pacemaker, cochleaimplantat och medicinpumpar kan utgöra kontraindikation. För detaljer om MR-säkerhet och olika implantat hänvisas till webbplatsen www.mrisafety.com av Frank Shellock. 6.3.3 PET-CT Metoden kombinerar positronemissionstomografi med DT. En positronemitterande radionuklid, vanligen 18-F (fluorid) med 110 minuters halveringstid, kopplas till en biologisk markör vars metabolism man vill studera. Vid nästan alla kliniska PET-CT-undersökningar används som markör sockeranalogen FDG (fluordeoxyglukos). Vävnadsupptaget beror på den metabola aktiviteten och upptaget är inte tumörspecifikt. PET avbildar FDG-fördelningen i kroppen medan samtidig diagnostisk datortomografi hjälper till att lokalisera och diagnostisera tumörvävnad. De inflammatoriska förändringarna som uppstår efter strålbehandlingen kan leda till ett falskt positivt eller falskt negativt fynd på PET-CT. Därför bör undersökningen utföras tidigast 8 12 veckor efter avslutad behandling. PET- CT utförd senare (efter 12 veckor) har ökad sensitivitet och specificitet jämfört med tidigare undersökning (efter 8 veckor); dock har skillnaden måttlig klinisk relevans (45, 46). PET-CT är av värde: vid metastas på halsen, för staging och för att identifiera okänd primärtumör för att stadieindela stora tumörer, stadium III IV, framför allt om omfattande kirurgi planeras för dosplanering av lokoregionalt avancerade tumörer för att identifiera en kvarvarande aktiv tumör och tidigt upptäcka återfall om PET-CT utförs tidigast 8 12 veckor efter behandlingen. Fördelar: PET-CT kombinerar anatomisk och funktionell information och kan därför hjälpa till att identifiera tumörer, metastaser och kvarvarande eller recidiverande tumörer även efter omfattande huvud- och halskirurgi. DT hjälper till att skilja mellan fysiologiskt och patologiskt upptag på halsen. PET-CT är en helkroppsundersökning och därför användbar för att detektera synkrona tumörer och fjärrmetastaser. 34

ALLMÄN DEL DIAGNOSTIK Nackdelar: Utöver röntgenstrålning används även positronstrålande isotoper, och patienten får en extra hög dos joniserande strålning. Man behöver oftast tillföra intravenöst kontrastmedel. Det är krävande att såväl utföra som tolka undersökningen. Tekniken är inte tillgänglig överallt och positronstrålande isotoper är mycket kortlivade varför användningen kräver mycket logistik. PET-CT är inte användbart för att bedöma perineural växt, tumörinvasion av dura (hjärnhinna), skallbas, brosk eller lymfangitis carcinomatosa. Mindre än 10 mm stora förändringar eller nekrotiska metastaser är svårvärderade och kan leda till ett falskt negativt fynd. Adenoidcystisk cancer och vissa sköldkörteltumörer tar inte upp FDG. 6.3.4 Ultraljud Ultraljud används för att detektera och finnålsbiopsera metastaser i halsens lymfkörtlar. Undersökningen bör utföras efter att man granskat tidigare DT/MR och bör vägledas av denna. 6.3.5 Viktigt att notera om kontrastmedel Både jodkontrastmedel vid DT och gadoliniumkontrastmedel vid MR kan påverka njurfunktionen negativt. Undvik därför flera undersökningar med kontrast på samma dag. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion, undvik helt intravenöst kontrastmedel. Att tillföra gadoliniumkontrastmedel vid nedsatt njurfunktion kan leda till nefrogen systemisk fibros (NSF). Ange på remissen om patienten har nedsatt njurfunktion, diabetes eller kontrastmedelsallergi. Ange metforminbehandling. Vid kontraindikation mot intravenöst kontrastmedel kan en MRundersökning utan intravenöst kontrastmedel ofta detektera en tumör bättre än DT. Ge inte DT-kontrastmedel vid misstänkt sköldkörtelcancer där radiojodbehandling kan komma i fråga. För detaljer kring användningen av kontrastmedel, se Svensk förening för bild- och funktionsmedicins webbplats: www.sfbfm.se. 7. TUMÖRKLASSIFIKATION TNM-klassifikation och stadieindelning görs enligt UICC (International Union Against Cancer), TNM-classification of malignant tumours, 7th edition. Edited by Leslie Sobin et al., 2009. (5) Klassifikation för varje diagnosgrupp redovisas i den tumörspecifika delen. 35

ALLMÄN DEL BEHANDLING KIRURGISK 8. BEHANDLING VID HUVUD- OCH HALSCANCER Kirurgi och strålbehandling utgör basen för att behandla maligna tumörer i huvud- och halsområdet. Kirurgi är vanligare vid läpp- och munhålecancer medan strålning är vanligare vid cancer i svalget. Behandlingsvalet styrs av flera faktorer, men vanligen behandlas patienter med mindre tumörer (stadium I II) med antingen kirurgi eller strålbehandling medan patienter med mer avancerade tumörer (stadium III IV) oftast får en kombinationsbehandling. Avancerade tumörer som inte bedöms resektabla behandlas med strålbehandling, eventuellt i kombination med medicinsk tumörbehandling. 8.1 Kirurgisk behandling Vid alla kirurgiska ingrepp måste man bedöma möjligheten att exstirpera tumören radikalt och risken för funktionsbortfall med påverkan på livskvaliteten, liksom om det behövs primär rekonstruktion. Andra avgörande faktorer är om patienten bedöms som operabel med avseende på hjärt-lungfunktion, annan sjuklighet, och förmåga att medverka postoperativt under läkningsförlopp och rehabilitering. Vid längre ingrepp eller hjärt-lungsjukdom bör man ge trombosprofylax, och vid större ingrepp, speciellt i munhåla och svalg, antibiotikaprofylax. 8.1.1 Kirurgisk behandling av primärtumören Vid operation av primärtumören bör man om möjligt eftersträva en makroskopisk marginal på minst 10 mm. Detta kan innebära, t.ex. vid operation av en gingivomandibulär cancer eller munbottencancer, att en del av mandibeln inkluderas även om det inte finns tecken på erosion eller destruktion av skelettet. Undantag från ovanstående princip gäller för parotiskirurgi där man utför facialisbevarande kirurgi så länge nerven inte är påverkad preoperativt. Även vid endoskopisk larynxkirurgi, särskilt med CO 2 -laser, är kraven på marginal betydligt mindre. Tumörreduktion med kirurgi (debulking surgery) där man på förhand vet att det inte är möjligt att radikalt exstirpera tumören utförs inför annan behandling endast i speciella fall. Ett exempel kan vara endoskopiskt utförd reduktion av exofytisk larynxcancer för att undvika trakeotomi inför laryngektomi eller strålbehandling. 8.1.2 Kirurgisk behandling av halsen (neck dissection) Utrymning av halsens lymfkörtlar kan ske i diagnostiskt syfte eller som en del i behandlingen. Diagnostisk, eller elektiv körtelutrymning är vanligast vid 36

ALLMÄN DEL BEHANDLING KIRURGISK orala tumörer då man funnit 20 25 % risk för regional ockult metastasering trots en adekvat preoperativ utredning (47, 48). I litteraturen finns många olika benämningar på lymfkörtelutrymning på halsen men helst bör man ange vilka nivåer på halsen som utrymts och vilka strukturer som sparats (49). Figur 8:1. Nivåindelning av halsens lymfkörtlar I VI. Bild hämtad från artikel GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2012;11:Doc04. Nivå IA Nivå IB submentalt submandibulärt Nivå IIA jugulodigastriskt Nivå IIB övre jugulärt Nivå III Nivå IV midjugulärt nedre jugulärt Nivå VA övre posteriort Nivå VB nedre posteriort Nivå VI pre- och paratrachealt 8.1.2.1 Utrymning av nivå I, II, III, IV och V Radikal körtelutrymning utförs som en del i behandlingen vid påvisad regional metastasering, vid regionala återfall samt då den primära onkologiska behandlingen inte medfört total tumörregress. Operationen innebär att man utrymmer ovanstående nivåer samt inkluderar musculus sternocleidomastoideus, vena jugularis interna samt nervus accessorius i preparatet. Numera utförs oftare en modifierad radikal körtelutrymning. Det innebär att man sparar så många som möjligt av de nämnda strukturerna. Operationens exakta utformning måste ofta justeras i förhållande till lymfkörtelmetastasernas läge och relation till omgivande vävnad. Om 37

ALLMÄN DEL BEHANDLING KIRURGISK tumörerna växer in i nerver ska dessa ingå i utrymningen. Om tumörerna växer nära eller i huden måste man även inkludera den. 8.1.2.2 Utrymning av nivå I, II och III Supraomohyoidal lymfkörtelutrymning utförs antingen i diagnostiskt syfte då det inte finns några kända lymfkörtelmetastaser vid diagnos (N0), eller i kurativt syfte vid begränsad regional spridning till nivå I II. En ytterligare indikation är vid rekonstruktion med fri vaskulär lambåteknik då nivå I II utryms för att frilägga kärl för anastomosering. 8.1.2.3 Salvagekirurgi Salvagekirurgi tillämpas då den primära behandlingen inte gett tumörfrihet och där kompletterande kirurgisk behandling är möjlig. Exempel på salvagekirurgi är laryngektomi vid residualtumör eller återfall efter strålbehandling av larynxcancer, svalgresektion vid residualtumör eller återfall vid tonsillcancer. 8.1.2.4 Rekonstruktion Rekonstruktion utförs vid vävnadsdefekt eller funktionsbortfall. Oftast görs rekonstruktionen direkt i samband med primärkirurgin, men den kan även göras senare. Om möjligheten att upptäcka återfall försämras vid en primär rekonstruktion, kan det vara bättre att göra den senare. Inför en rekonstruktion är det viktigt att bedöma möjligheten för inläkning av lambån, vilken funktion som kan uppnås samt patientens möjlighet att medverka. För att ersätta hud eller annan mjukvävnad kan man använda en lokal hudlambå, fullhuds- eller delhudstransplantat. Detta görs oftast av en ÖNHkirurg medan en mer avancerad rekonstruktion görs i samarbete med en plastikkirurg. Vid en större defekt kan man använda en muskulokutan lambå (t.ex. pectoralislambå) eller fri vaskulär lambå (t.ex. radialislambå). Vid en fri vaskulär lambå kopplas transplantaten till befintliga kärl i närområdet, t.ex. a. facialis, a. thyroidea superior eller direkt till a. carotis externa. Vener anastomoseras oftast till v. facialis eller dess grenar. I de fall som facialisnerven offras kan nervgraft (t.ex. n. suralis) användas för att om möjligt återställa facialisfunktionen. Även andra kranialnerver kan bli föremål för rekonstruktion. Vid rekonstruktion av mandibeln används vaskulariserade bentransplantat (t.ex. fibula) och dessa operationer görs oftast i samarbete med både plastikoch käkkirurg. I de fall rekonstruktion inte är möjlig kan titanfixturer användas för att fästa olika typer av epiteser eller gomplattor t.ex. vid öronkirurgi och mellanansiktskirurgi. 38

ALLMÄN DEL BEHANDLING KIRURGISK 8.1.2.5 Kirurgisk behandling vid återfall Vid återfall eller residualtumör ska patienten bedömas kliniskt med avseende på såväl tumörutbredning som allmäntillstånd. Röntgenutredningen ska kartlägga lokal och regional tumörförekomst samt förekomst av eventuella fjärrmetastaser, varefter patienten åter diskuteras vid en multidisciplinär konferens. Vid regionala lymfkörtelåterfall bör man även utreda om det finns ett synkront lokalt återfall eller en ny primärtumör. 8.1.2.6 Kurativ intention Vid kirurgisk behandling av lokala återfall eller residualtumörer är det viktigt att granska vilka marginaler man uppnått vid den primära kirurgin. Kan tumören reseceras med större marginal med primärslutning eller krävs nu rekonstruktiva åtgärder? Är annan onkologisk behandling ett alternativ? Vid fortsatt kirurgisk behandling bör man även diskutera behovet av postoperativ strålbehandling. 8.1.2.7 Palliativ intention Kirurgi kan även vara ett alternativ vid palliativ behandling, t.ex. en (begränsad) halslymfkörtelutrymning för att undvika hudgenombrott av tumör hos en patient där onkologiska alternativ är uttömda. Fjärrmetastaser behandlas sällan kirurgiskt. I utvalda fall med solitära metastaser hos patienter i gott skick kan detta diskuteras och genomföras, t.ex. solitär lungmetastas vid spottkörtelcancer. 39

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK 8.2 Onkologisk behandling 8.2.1 Extern strålbehandling Den dominerande tumörformen i huvud- och halsområdet är skivepitelcancer. Den bedöms som måttligt strålkänslig vilket betyder att strålbehandling måste ges i sådan omfattning att normalvävnadstoleransen tangeras. I Sverige används praktiskt taget uteslutande linjäracceleratorer för att leverera fotonstrålning till patienter. Fotonstrålningen i detta sammanhang är elektromagnetisk strålning med så hög energi att den verkar joniserande i vävnadernas celler. Celldöden som följer beror framför allt på att irreparabla skador i cellernas DNA omöjliggör fortsatt liv för de celler som skadas. 8.2.1.1 Dosnivåer Enheten för dos inom strålbehandling är gray (Gy) som beskriver den absorberade dosen i vävnaden. Det är en rent fysikalisk storhet och ger endast begränsad uppfattning om vilken effekt som kan förväntas. Som exempel kan nämnas att doser till tumörer i storleksordningen 70 Gy givet på en dag i allmänhet skulle ge så omfattande vävnadsdöd att den inte skulle vara förenlig med fortsatt liv. Men given med 2 Gy per dag under 7 veckor kan de väsentligaste funktionerna behållas i många vävnader samtidigt som man uppnår en god möjlighet att bota tumören. I fortsättningen anges dosnivåer som den totala dosen given med ca 2 Gy/fraktion, en fraktion per dag, 5 dagar per vecka, om inte annat anges. En radikalt syftande behandling innebär i allmänhet dosnivåer på 68 70 Gy. Vid preoperativ strålbehandling används dosnivåer på 46 70 Gy. För postoperativ behandling ges i allmänhet 60 70 Gy. Den dosnivå som anses kunna vara botande i områden med förmodad mikroskopisk sjukdom kallas profylaktisk behandling. Profylaktisk strålbehandling ges ofta mot lymfkörtlar på halsen om risken för spridning bedöms vara hög. Doserna som då används är i storleksordningen 46 50 Gy och något högre i ett postoperativt område, ca 60 Gy. Således används två dosnivåer i vårdprogrammet: kurativ dos och profylaktisk dos. 8.2.1.2 Fraktionering Cancerceller är under vissa betingelser mer känsliga för strålning än celler i normalvävnad, men detta är långt ifrån alltid fallet. Grunden till fraktionering, det vill säga uppdelning av stråldosen i flera mindre doser, är att celler i normalvävnad ofta har en effektivare reparation av subletala (skadande men inte direkt dödande) cellskador än tumörceller, så skillnaden i antalet överlevande celler mellan vävnadstyperna ökar efter varje fraktion. 40

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK Tillväxt av celler (s.k. repopulation) under behandlingen minskar effekten av behandlingen. Denna proliferation (celltillväxt) skyddar alltså den vävnad som utsätts för strålning. Tumörer har ofta stor förmåga att proliferera. Vissa normalvävnader som slemhinnor, hud etc. har sannolikt en ännu större förmåga att proliferera och kan därför utstå mycket höga stråldoser och ändå återhämta sig. Vävnader med liten proliferation, t.ex. kärlendotel, nervvävnad etc., har inte denna möjlighet och tolererar ofta lägre doser (både dos/fraktion och total dos). Det är skador i dessa vävnader som ger upphov till bestående senkomplikationer. Små fraktionsdoser sparar därför viss normalvävnad men ger också ökad tid för proliferation i annan normalvävnad och tyvärr också i de flesta tumörer. Sedan mycket länge har man empiriskt, och senare även med experimentella belägg, kommit fram till att en användbar och i allmänhet tolererbar behandling består av 2 Gy/fraktion till en total dos av 68 70 Gy under 7 veckor. En förlängning av denna behandlingstid genom behandlingspauser ger snabbt ogynnsamma resultat i fråga om tumörkontroll. Huvuddelen av möjlig reparation i normalvävnad är klar efter 6 8 timmar. Den vanligaste fraktioneringen, så kallad konventionell fraktionering, är 2 Gy dagligen 5 dagar per vecka. Det innebär att en behandling tar 5 7 veckor beroende på vilken dos som planeras. 8.2.1.3 Hyperfraktionering Minskad dos per fraktion till < 1,8 Gy kallas hyperfraktionering. Det innebär att normalvävnaden skonas förhållandevis mer än tumörvävnaden, men att fler behandlingar måste ges för att komma upp i en adekvat totaldos. En daglig behandling ökar då den totala behandlingstiden, vilket är en negativ prognostisk faktor. Därför ges ofta två dagliga behandlingar. 8.2.1.4 Hypofraktionering Ökad dos per fraktion till > 2,2 Gy kallas hypofraktionering. Det ger en principiellt större påverkan på normalvävnaden men en förkortad behandlingstid, och tillämpas framför allt vid palliativ behandling då den totala dosnivån inte är så hög. 8.2.1.5 Accelererad fraktionering Accelererad fraktionering innebär att man ger en större dos per tidsenhet och det kan teoretiskt åstadkommas genom 2 3 dagliga fraktioner, behandling 6 7 dagar per vecka eller genom hypofraktionering. Det är relativt vanligt med hyperfraktionerad accelererad behandling av huvud- och halstumörer. 41

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK 8.2.1.6 Fraktioneringsscheman Konventionell fraktionering 2 Gy ges 1 gång dagligen 5 dagar per vecka. Profylaktisk dos är 46 50 Gy och i postoperativt område 60 Gy. Kurativ dos är 68 70 Gy. Total behandlingstid är 6,5 veckor. Det är viktigt att behandlingstiden inte blir förlängd. ARTSCAN-fraktionering Accelererad hyperfraktionering med konkomitant boost: Behandling ges 2 ggr dagligen med 2 Gy (eftermiddag) mot hela behandlingsvolymen och 1,1 Gy (förmiddag) mot boostvolymen, dvs. primärtumören. Profylaktisk dos är 46 Gy och kurativ dos 68 Gy. Total behandlingstid är 4,5 veckor. DAHANCA-fraktionering (Danish Head and Neck Cancer Group) Måttligt accelererat fraktioneringsschema med 2 Gy som ges 1 2 ggr dagligen med 6 behandlingar per vecka. Profylaktisk dos är 46 Gy. Kurativ dos är 68 Gy. Total behandlingstid är 5,5 veckor. Denna fraktionering är mycket använd i Danmark och Norge. Accelererad hyperfraktionering Ett annat exempel på hyperfraktionerad accelererad behandling: 1,7 Gy ges 2 ggr dagligen 5 dagar per vecka till 40,8 Gy för profylaktisk dos och till 64,6 Gy för kurativ dos. Behandlingspaus i 7 9 dagar efter 34 Gy. Total behandlingstid är 4,5 veckor. Hypofraktionering Ett exempel på hypofraktionering är 2,5 Gy 4 5 dagar per vecka. Ingen profylaktisk dosnivå används och som kurativ dos betraktas dosnåivån 60 62,5 Gy. Total behandlingstid är drygt 6 veckor. Denna fraktionering kan användas till glottisk larynxcancer T1N0M0 och förutsätter små tumör- och behandlingsvolymer. Fraktionering vid palliativ behandling Denna behandling syftar till att lindra symtom och samtidigt innebära så lite påfrestningar för patienten som möjligt. Detta gäller både biverkningar och intrång i patientens oberoende och tid. Det finns få studier som visar vilken behandling som ger bäst effekt i olika situationer. Exempel på behandlingar som används och erfarenhetsmässigt visats kunna ge god effekt är 4 Gy x 5,3 Gy x 10,3 Gy x 15 18 samt 7 Gy x 3. 8.2.1.7 Praktiskt genomförande Vid första besöket på strålbehandlingsavdelningen tillverkas en fixationsmask vars syfte är att patienten ska ligga i samma läge, och stilla, vid varje behandling. Patienten ska vara väl informerad och förberedd. En datortomografi i behandlingsläge utförs och ibland även andra undersökningar som MR eller PET-CT. Efter dessa förberedelser definierar en läkare de områden som ska behandlas och de riskorgan som man måste ta hänsyn till, så kallad targetinritning. Härefter planeras hur behandlingen ska anpassas till de definierade områdena med hjälp av datoriserade dosplaneringssystem. Slutligen beslutar läkaren 42

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK tillsammans med sjuksköterskor och sjukhusfysiker vilken av de planer som framställts som ska användas. Den sammanlagda planeringstiden brukar vara ungefär en vecka. Själva stråltiden är bara några minuter men behandlingsbesöket tar ca 15 45 minuter. Patienten måste vara ensam i behandlingsrummet under strålningen, men det finns möjlighet att kommunicera via kamera och mikrofon. Patienten följs under behandlingen av läkare, sjuksköterska och vid behov dietist och tandhygienist. För att behandlingen ska kunna genomföras krävs att patienten kan samarbeta och förstå vad som sker, vilket innebär att oroliga, förvirrade eller dementa patienter ibland inte kan behandlas. Målområdet för strålbehandlingen (target) definieras från DT-bilderna enligt följande: GTV CTV PTV OR PRV Gross Tumor Volume Röntgenologiskt eller kliniskt definierad tumörvolym Clinical Target Volume GTV plus misstänkt mikroskopisk spridning Planning Target Volume CTV plus marginal för rörelse och teknisk osäkerhet Organ at Risk Riskorgan. Kritiska organ som har fastställda mål för dosnivåer Riskorgan inklusive marginal för osäkerheter 8.2.1.8 Riskorgan Vid strålbehandling av HH-cancer ska alltid riskorganen ritas in. De vanligaste riskorganen anges nedan och deras motsvarande maxdoser (hard constraints) respektive målnivåer (objectives). Vid definitionen av dessa har vi tagit stor hänsyn till resultaten i den s.k. QUANTEC-analysen som även finns sammanfattad i tabellform (50). Nivåerna nedan anger risknivåer för biverkan. Inte sällan måste dock en del nivåer överskridas för att den önskade tumöreffekten ska kunna uppnås och i varje enskilt fall måste därför en prioritering göras. Om patienten ingår i en studie ska inritningen göras enligt studieprotokollet. Det är viktigt att ha en enhetlig terminologi och i Sverige har en gemensam nomenklatur skapats. Den är baserad på en internationell nomenklatur och finns i sin helhet på Statens Strålsäkerhetsmyndighet (SSM) www.stralsakerhetsmyndigheten.se/publikationer/rapport/stralskydd/2014 /201425/ 43

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK Riskorganen benämns där på engelska och skrivs enligt tabell 8:1. Tabell 8:1. Risknivåer för biverkan SpinalCord (Ryggmärg) BrainStem (Hjärnstam) Parotid R/L (Öronspottkörtel) Submandibular R/L (Underkäksspottkörtel ) Larynx (Struphuvud) OralCavity (Munhåla) Pharynx (Svalg). Constrictor- och tungbasvolymerna ligger i farynxvolymen. OpticNerve R/L (Synnerv) OpticChiasm (Synnervskorsning) Eye R/L (Öga) Cochlea R/L (Inneröra) Maxdos konventionell fraktionering Artscanfraktionering Kraniell begränsning dens kraniella del Maxdos Kaudal begränsning dens kraniella del Kraniellt så långt man kan se hjärnstammen Målnivå medeldos Om bara en parotis kan sparas 50 Gy (ref 2) 48 Gy 54 Gy (ref 3) <25 Gy (ref 4) <20 Gy Målnivå medeldos <39 Gy (ref 5) Målnivå medeldos Målnivå medeldos Målnivå medeldos <40 Gy <24 Gy <50 Gy Maxdos 54 Gy (ref 6) Maxdos 54 Gy (ref 6) Maxdos bakre ögat Maxdos främre ögat Målnivå maxdos Om cisplatin konkomitant 45 Gy 30 Gy <40 Gy (ref 7) <10 Gy (ref 8) 8.2.1.9 Behandlingstekniker All strålbehandling syftar till att leverera den avsedda dosen till tumören med så låg dos som möjligt till den omgivande vävnaden. Av fysikaliska orsaker är det sällan möjligt att helt undvika att en betydande dos också absorberas i vävnad där den inte är önskvärd eller till och med skadlig. Detta innebär att dosen i tumören alltid har en kostnad för den friska vävnaden. Man måste därför prioritera mellan olika mål. Det kan man göra antingen manuellt eller med speciella dataprogram för automatisk optimering. 44

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK 8.2.1.9.1 Tekniker som ofta används Vanliga tekniker är 3DCRT (3Dimensional Conformal RadioTherapy) och IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy). De olika typerna av IMRT som förekommer i dag är i huvudsak step-and-shoot, dynamisk IMRT (t.ex. VMAT (VoluMetric Arc Therapy), Rapid-Arc och Tomoterapi). Dessa beskriver vi inte närmare i vårdprogrammet. 8.2.1.9.2 SIB Simultant integrerad boost förutsätter i allmänhet IMRT-teknik. Det innebär att man vid varje behandling ger något olika stråldos till olika volymer: högst dos till makroskopiska tumörer, något lägre dos till områden med stor risk för mikroskopisk spridning samt ytterligare något lägre dos till områden med en viss risk för mikroskopisk spridning i en lökskalsmodell. Den för närvarande vanligaste doseringen är profylaktisk dos 54,4 Gy (1,6 Gy/fraktion) och kurativ dos 68 Gy (2 Gy/fraktion). Möjlighet finns också att ge ytterligare högre dos mot ett litet område, t.ex. 73,1 Gy (2,15 Gy/fraktion). 8.2.1.9.3 Protonbehandling Högenergetisk protonstrålning används i dag mycket sparsamt då det endast finns en anläggning i Uppsala med begränsad kapacitet och prestanda. Men nu byggs en nationell anläggning i Uppsala med planerad behandlingsstart 2015. Protoner ger ytterligare möjlighet att minska dosen till normalvävnader i vissa situationer och har därför en potential att förbättra strålbehandlingen i vissa situationer. För huvud- och halscancer planeras studier för att identifiera de patienter som kan ha tydlig nytta av protonbehandling i framtiden. 8.2.1.9.4 Brachyterapi Brachyterapi innebär att en strålkälla appliceras i tumören (interstitiell strålbehandling) eller intill den (intrakavitär eller intraluminal strålbehandling). Detta kan ske som enda behandling vid mindre tumörer (exempelvis läpp) eller som tillägg till extern strålbehandling vid stora tumörer. Det kan också ges efter en profylaktisk dos för att minska biverkningar i normalvävnaden. Det är tekniskt tänkbart att behandla tumörer i läpp, tunga, munbotten, kindslemhinna, tungbas, tonsill, näsa samt nasofarynx. Behandlingen ges oftast med plaströrsteknik i narkos eller med ledningsanestesi. Med hjälp av en troakar placeras mjuka plastkatetrar i ett särskilt mönster i tumörområdet. Behandlingen ges sedan med PDR (pulsad dosrat) eller HDR (hög dosrat). En kulformad strålkälla av iridium på en stålvajer förs in i behandlingsområdet. Behandling med PDR ges under cirka 10 20 minuter varje till varannan timme. Patienten vistas då i ett särskilt strålskyddat patientrum, men är i övrigt mobil. Cirka 10 Gy ges per dygn, vilket innebär att behandlingen kan ta 1 6 dygn beroende på indikation och planerad dos. För att avlägsna katetrarna behövs sällan narkos. Vid HDR ges högre doser vid ett fåtal tillfällen. 45

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK Det finns inga randomiserade studier av effekten av brachyterapi, men sammanställningar från enskilda centrum har visat god lokal kontroll, viss ökad risk för mjukvävnadsnekros och bennekros jämfört med extern strålbehandling men mindre slemhinnepåverkan och muntorrhet. 8.2.1.9.5 Rebestrålning Om tumörutbredningen vid ett återfall är begränsad eller om det finns en ny primärtumör i ett tidigare strålbehandlat område, kan rebestrålning vara en kurativ eller palliativ möjlighet. Om det finns en kurativ intention bör man kunna behandla till en dosnivå som motsvarar åtminstone 60 Gy. Ju längre tid som gått sedan den tidigare strålbehandlingen, desto bättre förutsättningar finns till en framgångsrik ny behandling. Det är önskvärt att det gått cirka 2 år. Man bör också ta hänsyn till hur påverkade vävnaderna i området verkar vara, dvs. fibros, atrofi och funktionsstörning. Målområdet bör vara så litet som möjligt och man måste respektera toleransdosen för medulla (förlängda märgen) i återfallssituationen (51). Det finns ett nomogram för att beräkna förutsättningarna för en lyckad rebestrålning (52). Vid rebestrålning kan även brachyterapi användas. 8.2.1.10 Biverkningar Biverkningar av strålbehandling indelas i akuta och sena. Akuta biverkningar uppträder under eller omedelbart efter behandlingen och är ofta reversibla. Sena biverkningar kommer månader till år efter behandlingen och är ofta irreversibla. 8.2.1.10.1 Slemhinna Akuta reaktioner uppkommer till följd av att epitelet i slemhinnorna skadas. Detta ger en mukosit med alltifrån rodnad till en sammanhängande yta som saknar normalt ytepitel och i stället är belagd med avstött epitel, äggviteämnen och inflammatoriska celler. Symtomen debuterar efter cirka 2 veckor vid accelererad fraktionering, efter 3 veckor vid konventionell fraktionering och kulminerar i slutet av strålbehandlingen. Mukositen ger smärta, sväljningssvårigheter, nedsatt smak, risk för svampöverväxt och behandlas i tre steg efter svårighetsgrad. Behandlingen inriktar sig mot smärta samt att upprätthålla nutrition. Om larynx är inkluderat i behandlingsområdet kan heshet uppkomma. Normal läkningstid är 4 6 veckor efter avslutad behandling. 46

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK Exempel på farmakologiskt behandlingsschema: Steg 1: Paracetamol 1 g x 4 plus lokalbedövningsmedel, t.ex. xylocain viskös. Steg 2: Tillägg av antiflogistika (t.ex. diklofenak 50 mg x 3 eller naproxen 500 mg x 2) (och eventuellt protonpumpshämmare, omeprazol 20 mg x 1). Steg 3: Tillägg av morfinanalgetika. Initialt tablettmorfin 10 mg x 4 6 plus laxantia (t.ex. natriumpikosulfat) plus antiemetika (t.ex. metoklopramid). Det är kliniskt svårt att skilja ren mukosit från mukosit med candidos, och därför kan fluconazol 50 mg x 1 ordineras samtidigt som mukositen uppträder. 8.2.1.10.2 Hud Hudreaktionen kommer några veckor senare än slemhinnereaktionen då hudens cellomsättning är långsammare. Den består oftast av rodnad (erytem) men en vätskande reaktion kan uppkomma. Ökad torrhet och något ökad pigmentering är relativt vanliga sena reaktioner medan höggradig subkutan fibros är ovanligt vid enbart strålbehandling. 8.2.1.10.3 Spottkörtlar Risken för muntorrhet är starkt korrelerad till medeldosen till de stora spottkörtlarna. Muntorrhet och ömhet i spottkörtlarna kan ses efter bara någon behandling som en akut inflammation men vanligen märks besvär med muntorrhet först när den akuta mukositen läkt, det vill säga någon månad efter avslutad behandling. Muntorrheten kan sakta förbättras under flera års tid, men blir för många patienter ett kvarstående problem. 8.2.1.10.4 Skelett Behandlingskrävande osteoradionekros uppkommer vanligen tidigast efter 6 månader och drabbar framför allt corpus mandibulae, se kapitel 9.2.6 Osteoradionekros. 8.2.1.10.5 Sköldkörtel Hypotyreos, underproduktion av sköldkörtelhormon, utvecklas hos cirka 10 % eller fler av de patienter vars sköldkörtel fått en signifikant stråldos och uppkommer vanligen tidigast efter ett år, oftast smygande. Risken för hypotyreos är livslång och vid uppföljning av dessa patienter ska sköldkörtelfunktionen kontrolleras årligen. Vid upprepade mätningar med förhöjd TSH (tyreoideastimulerande hormon) men utan sänkta T4-värden (tyroxin, sköldkörtelhormon) ska man överväga substitutionsbehandling. Efter strålbehandling av nasofarynxcancer bör man beakta risken för hypofysinsufficiens, även lång tid efter behandlingen. 47

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK 8.2.2 Medicinsk tumörbehandling Medicinsk tumörbehandling vid HH-cancer omfattar cytostatika och andra läkemedel. Av andra läkemedel är i dag enbart tyrosinkinashämmare i kliniskt bruk, i första hand cetuximab och afatinib. Hämning av tyrosinkinasaktivitet sker främst via antikroppar mot den extracellulära delen av Epidermal Growth Factor-receptorn (EGFR). Hos patienter i fertil ålder ska risken för infertilitet efter kemoterapi diskuteras. Kontakt med reproduktionscentra kan tas för nedfrysning av spermier och ägg. Nedan beskrivs principerna och kunskapsläget för kurativt och palliativt syftande behandlingar vid skivepitelcancer, och för palliativ behandling vid spottkörtelcancer. Se bilaga 3 Kortfattad preparatöversikt vid medicinsk tumörbehandling samt bilaga 4 Översikt över palliativa regimer vid skivepitelcancer samt spottkörtelcancer. 8.2.2.1 Kurativt syftande behandling Medicinsk tumörbehandling ges i samband med strålbehandling, med eller utan kirurgi, vid lokoregionalt avancerad skivepitelcancer i stadium III IV. Behandling som föregår den huvudsakliga behandlingen kallas induktionscytostatikabehandling eller neoadjuvant behandling. Konkomitant cytostatika- och strålbehandling innebär medicinsk behandling under pågående strålbehandling. Adjuvant medicinsk behandling ges vid komplett remission efter den huvudsakliga behandlingen. 8.2.2.1.1 Induktionscytostatikabehandling För induktionscytostatikabehandling är den totala överlevnadsvinsten inte statistiskt signifikant (53). Nyare studier med tillägg av taxaner till cisplatin och 5-Fu indikerar dock bättre tumörrespons (54), och i en metaanalys (55) även bättre 5-årsöverlevnad från 35 % till 42 % (p < 0,001) för taxantillägget jämfört med cisplatin + 5-Fu. Ett problem är att en relativt hög andel av patienterna (kring 25 %) inte klarar av att få den efterföljande planerade strålbehandlingen. Vid avancerad nasofarynxcancer (stadium III IV) finns en minskad fjärrmetastasrisk med induktionscytostatikabehandling (56), jämfört med utan sådan. Diskussionen om värdet av induktionscytostatikabehandling fortgår. 8.2.2.1.2 Konkomitant cytostatika- och strålbehandling En metaanalys av patienter med lokoregionalt avancerad skivepitelcancer i stadium III IV som behandlades i randomiserade studier år 1965 2000 (drygt 9 500 patienter (53)) visade en överlevnadsvinst på 6,5 % (p < 0,0001) för gruppen som fick konkomitant cytostatika- och strålbehandling jämfört med gruppen som fick endast strålbehandling. 5-årsöverlevnaden ökade från 27 % till 34 %. Patienterna behandlades med olika fraktioneringar och varierande cytostatika. Vid singelbehandling konkomitant med strålbehandling var cisplatin mer effektivt än icke-platinapreparat. Hos patienter över 70 år påvisades ingen överlevnadsvinst. 48

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK I en nyligen genomförd subanalys på huvudsakligen samma patientmaterial, sågs olika grader av effekt för olika tumörlokalisationer, med en signifikant överlevnadsvinst endast vid orofaryngeal och laryngeal cancer (57). I denna analys var skillnaden mellan platinabaserade respektive andra preparat inte längre tydlig. Vid konkomitant cytostatika- och strålbehandling ses en ökning av akuta och sena biverkningar, framför allt dysfagi med lång tids beroende av PEG (58, 59). Det har ansetts att nasofarynxcancer är känsligare för cytostatikabehandling än andra HH-lokalisationer. En metaanalys av Baujat 2006 (60) visar en absolut överlevnadsvinst på 6 % vid kombinationsbehandling, också här med den tydligaste vinsten vid konkomitant behandling. De flesta patientstudier är dock från Asien där i princip alla nasofarynxtumörer är icke-keratiniserande och EBV-positiva, dvs. övervägande WHO typ 2 och 3, medan patientgruppen i västvärlden oftare har skivepitelcancer typ 1, EBV-negativ. Typ 1 anses oftast något mer känslig för cytostatikabehandling. 8.2.2.1.3 Dosering av cisplatin Dosen av cisplatin på 100 mg/m 2 en gång var 3:e vecka under en konventionellt fraktionerad kurativ strålbehandling har kritiserats på grund av sin toxicitet. En stor andel patienter (cirka 40 50 %) har inte kunnat genomföra den planerade behandlingen, vilket medfört avbrott i strålbehandlingen. Oto- och nefrotoxicitet är vanlig, liksom neurotoxicitet med perifera neuropatier. En lägre dos cisplatin på 80 mg/m 2 var 3:e vecka eller veckovis tillförd cisplatin 40 mg/m 2 ger mindre biverkningar och anses ha lika högt behandlingsvärde förutsatt att den totala dosen ligger > 150-200 mg/m 2 : 6 veckodoser på 30 40 mg/m 2 (61-66). Behandlingen ges intravenöst, polikliniskt, med pre- och posthydrering under en total behandlingstid på cirka 6 timmar. Innan behandlingen ska njurfunktionen kontrolleras med S-kreatinin och vid behov njurclearance, och hörselfunktionen ska kontrolleras med audiogram. Sannolikt kan carboplatin ersätta cisplatin som radiosensiterare men det finns ingen evidens för detta. 8.2.2.1.4 Strålbehandling med annan konkomitant medicinsk behandling Med annan medicinsk behandling menas tillväxthämmande läkemedel som verkar på ett annat sätt än cytostatika, och har en annan biverkningsprofil. Vid HH-cancer ses generellt ett överuttryck av den membranbundna EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), medlem av familjen cellytereceptorer som förmedlar tillväxtstimulering via tyrosinkinasaktivitet. Antikroppar riktade mot dessa receptorer, liksom hämmare av intracellulär tyrosinkinasaktivitet, kan hämma tumörtillväxten vid många olika tumörtyper. Ett högt överuttryck av EGFR vid HH-cancer är korrelerat till en sämre prognos (67). 49

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK Konkomitant strålbehandling med EGFR-antikropp (cetuximab) har i en multicenterstudie på drygt 400 patienter visat en överlevnadsvinst kring 9 % jämfört med enbart strålbehandling (68). Vid en subanalys sågs en signifikant effekt enbart för orofaryngeala tumörer. Graden av överuttryck har inte något behandlingsprediktivt värde, inte heller har någon prediktiv mutation konstaterats. Veckovis tillägg av EGFRantikropp till strålbehandling vid avancerad skivepitelcancer har framförts som ett alternativ för patienter med kontraindikationer mot konkomitant cisplatin. Senare studier har inte kunnat verifiera någon vinst gentemot cisplatinbaserad cytostatika- och strålbehandling vad avser lindrigare toxicitetsprofil (69); tvärtom noterades en ökad akut hud- och slemhinnetoxicitet under strålbehandling, dock med full läkning i efterförloppet. I en prospektiv studie som jämförde strålbehandling och cisplatin med strålbehandling, cisplatin och cetuximab sågs inte någon behandlingsvinst med tillägget av cetuximab (70), inte heller i en retrospektiv översikt av Levy 2011 (71). EGFR-antikropp ges intravenöst, med en initial uppladdningsdos följt av veckodoser. Allergiska reaktioner förekommer och premedicinering krävs. Biverkningarna är huvudsakligen kutana med akneliknande papler främst i ansikte och på bålen samt nagelbäddsinfektioner. Antibiotikabehandling (tetracyklinpreparat) ges vid besvärande aknebiverkningar. I Sverige har startats en nationell prospektiv randomiserad studie mellan antingen veckodos cisplatin eller EGFR-antikropp (cetuximab), bägge konkomitant med strålbehandling vid lokoregionalt avancerad HH-cancer (ARTSCAN III med start i november 2013). 8.2.2.1.5 Postoperativ cytostatika- och strålbehandling samt adjuvant cytostatikabehandling En ökad lokal kontroll vid postoperativ konkomitant cytostatika- och strålbehandling med cisplatin jämfört med strålbehandling ses om det finns negativa prognostiska faktorer som icke-radikal operation eller vid periglandulär växt, och rekommenderas i dessa situationer (72). Ren adjuvant cytostatikabehandling efter radikal kirurgi eller strålbehandling har inte visat någon överlevnadsvinst. 8.2.2.2 Palliativ medicinsk tumörbehandling 8.2.2.2.1 Palliativ behandling vid skivepitelcancer Medianöverlevnaden vid generaliserad skivepitelcancer i huvud- och halsområdet är 6 9 månader. Någon förlängd överlevnad med palliativ cytostatikabehandling är inte klart visad. Enskilda patienter kan dock svara väl och överlever mer än 1 år. I en randomiserad studie mellan cytostatikabehandling med 5-fluorouracil och cisplatin med eller utan EGFRantikropp, sågs en förlängd överlevnad med tillägget av antikropp (54). 50

ALLMÄN DEL BEHANDLING ONKOLOGISK Det finns mycket få studier som jämför understödjande vård och palliativ cytostatikabehandling. Således bör det finnas symtom att lindra och det är viktigt att vidmakthålla en så god livskvalitet som möjligt. 8.2.2.2.2 Palliativ behandling vid spottkörtelcancer Maligna spottkörteltumörer uppvisar generellt en lägre grad av kemosensitivitet än skivepitelcancer. Det finns dock mycket få prospektiva studier, och någon förlängd överlevnad vid recidiverande eller generaliserad sjukdom med cytostatikabehandling finns inte rapporterad. Naturalförloppet är ofta långsamt, särskilt vid enbart lungmetastasering, och överlevnaden är betydligt längre än vid andra metastaserade tumörsjukdomar. Det finns skillnader i respons på specifika läkemedel beroende av histologisk typ, exempelvis ses effekt av singeldos paklitaxel vid adenokarcinom och mukoepidermoid cancer men inte vid adenoidcystisk cancer. 8.2.2.2.3 Prognostiska faktorer och förväntad effekt vid palliativ cytostatikabehandling (skivepitelcancer) Gott allmäntillstånd (WHO 0 1) är en positiv prognostisk markör vid en planerad cytostatikabehandling, medan WHO > 1, viktförlust, rökning och uttalad samsjuklighet talar för en sämre prognos. Äldre patienter (> 70 år) i gott allmäntillstånd kan tolerera behandlingen men man kan förvänta sig mer biverkningar. Hos patienter som har fått cytostatika som en del av primärbehandlingen och där återfallet uppträder kort tid härefter, är tumören sannolikt refraktär, icke-känslig, för läkemedlen. Kombinationsbehandling har visat bättre responsgrad jämfört med singelbehandling, men det finns få randomiserade studier och någon skillnad i överlevnad är inte påvisad. Mätbara behandlingssvar vid första linjens palliativa behandling ses hos 30 50 % av patienterna, med enstaka kliniskt kompletta remissioner. 8.2.2.2.4 Palliativ behandling med fotokemi och elektrokemoterapi I speciella fall kan palliativ behandling med fotokemi o/e elektrokemoterapi bli aktuell, se bilaga 5 Behandlingar under utveckling. 51

ALLMÄN DEL PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE 9. PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE Behandling och rehabilitering medför genomgripande förändringar i patientens vardag och under lång tid. Fokus bör läggas på de behov patienten och de närstående har utifrån hela livssituationen, ofta behövs hjälp av kurator eller psykolog. En kurator kan bistå med samtalsstöd, rådgivning i frågor om ekonomi, sociala försäkringar, fondmedel, rehabilitering och ge stöd i kontakten med olika myndigheter. Kuratorn arbetar för patient och närstående såväl barn som vuxna. Utöver detta avsnitt så hänvisar vi till det nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/rehabilitering/ 9.1 Kontaktsjuksköterska En fast kontaktperson på den vårdande kliniken är en viktig kvalitetsfaktor för cancerpatienterna. En kontaktsjuksköterska utses för att samordna olika vårdinsatser och stödja patienten och de närstående. Kontaktsjuksköterskan står för kontinuitet och koordinerar så att vårdkedjan fungerar samt ansvarar för aktiva överlämningar när vårdansvaret flyttas till en annan klinik. Patienten ska ha tillgång till kontaktsjuksköterska under hela vårdförloppet och uppföljningsperioden. För information om kontaktsjuksköterskans roll och uppgifter, se www.cancercentrum.se/sv/projekt/kontaktsjukskoterska 9.2 Information Information ska ges fortlöpande muntligt och skriftligt och syftar till att patienten och de närstående, om patienten så önskar, ska vara delaktiga i de vårdbeslut som tas. Patienten måste också få kunskap och förståelse för de livsstilsförändringar som sjukdomen och behandlingen kan innebära. Ibland kan det vara av värde att patienten får träffa någon som genomgått motsvarande behandling. Patientföreningen (Mun- och Halscancerförbundet) har patientinformatörer som kan hjälpa till såväl före som efter behandlingen. 9.3 Dagbok Patienterna möter många olika yrkeskategorier under behandlingsperioden och det kan vara svårt att hantera all information på ett strukturerat sätt. En dagbok med en kalender är ett hjälpmedel som kan bidra till att patienten och de närstående känner sig bättre informerade och mer delaktiga i vården. Används dagboken minskar risken för brister i informationen och kommunikationen mellan patienten, personalen och de närstående. 9.4 Individuell vårdplan I anslutning till den multidisciplinära konferensen upprättas en skriftlig individuell vårdplan som kan läggas till dagboken. För mer information och exempel på vårdplaner, se www.cancercentrum.se/sv/projekt/individuellavardplaner/ 52

ALLMÄN DEL OMVÅRDNAD 10. OMVÅRDNAD Detta avsnitt omfattar de viktigaste processerna inom omvårdnad och rehabilitering samt de symtom och biverkningar som patienter med HHcancer ofta drabbas av. Utöver detta kapitel hänvisar vi till det nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering, www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/rehabilitering/ 10.1.1 Tandvård Innan strål- eller cytostatikabehandling påbörjas ska alla patienter ha fått en bedömning av tandstatus, information om behandlingens effekter samt vikten av optimal munhygien. Patienten ska följas av tandhygienist under och efter behandlingen. Patienten och den ordinarie tandläkaren bör informeras om sena biverkningar efter strålbehandling såsom osteoradionekros och att vid kirurgiska ingrepp i ett strålbehandlat ben ska antibiotikaprofylax alltid övervägas. Efter genomgången strålbehandling bör patienten förses med Socialstyrelsens intyg för särskilt tandvårdsbidrag www.socialstyrelsen.se/blanketter/documents/blankett-lakarintyg-sarskilttandvardsbidrag.pdf 10.1.2 Nutrition Patienter som ska genomgå onkologisk behandling ska nutritionsbedömas och tidig dietistkontakt ska etableras. Nutritionsuppföljning bör därefter ske varje vecka under behandling. Efter avslutad behandling kulminerar ofta nutritionsproblemen, det är därför viktigt med nutritionsuppföljning så länge nutritionsproblemen kvarstår. Patienter som genomgått kirurgisk behandling av tumör i munhålan bör också få dietistkontakt tidigt. Behovet av NGT (nasogastrisk sond) alternativt PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) ska bedömas tidigt i förloppet och den kan behöva anläggas redan före behandlingen (73). För skötsel av NGT och PEG hänvisar vi till Vårdhandboken, www.vardhandboken.se 10.1.3 Oral mukosit Oral mukosit är en inflammatorisk process i munslemhinnan som drabbar ca 80 % av patienterna som strålbehandlas mot munhåla och svalg. Den drabbar också patienter som behandlas med cytostatika, t.ex. 5-fluorouracil. Tillståndet är smärtsamt och leder till dysfagi, som inte sällan kräver sjukhusvård, se även kapitel 8.2.1.10 och avsnittet om slemhinna. 53

ALLMÄN DEL OMVÅRDNAD 10.1.4 Smärta Att behandla smärta är en viktig del i vården av patienter med HH-cancer. Sekundärt till smärtan uppträder ofta tal- och sväljsvårigheter samt viktnedgång. Smärtupplevelsen ska fortlöpande dokumenteras i patientens journal genom exempelvis visuell analog skala (VAS) eller Numeric Rating Scale (NRS). Vid måttliga smärtor används paracetamol som grundmedicinering, eventuellt med tillägg av NSAID (och PPI). Lokalanestesimedel till mun- och svalgslemhinna kan också vara till hjälp. Vid svårare smärta adderas opioder. Neurogen smärta förekommer och kan kräva specifik behandling. Överväg tidigt att konsultera en smärtenhet. Andra specialiteter kan också vara till hjälp, såsom medicinsk tandvård, sjukgymnastik och psykosociala insatser. 10.1.5 Svampinfektion Svampinfektion är vanlig i samband med och efter strålbehandling mot munhåla och svalg. Typiska symtom är vita beläggningar och rodnad samt en svidande, brännande känsla i slemhinnorna. Om man misstänker svampinfektion kontaktas läkare eller tandläkare som bedömer tillståndet och tar ställning till behandling. Vid lokal behandling med svampläkemedel krävs att munhålan först är rengjord för bästa effekt. Patienter med tandproteser bör i möjligaste mån undvika att bära dessa. 10.1.6 Dysfagi Dysfagi (sväljsvårigheter) kan orsaka undernäring, uttorkning och aspirationspneumoni (74). En tidig logopedkontakt ökar möjligheten att återgå till ett oralt intag av mat och dryck efter avslutad behandling (75). Patienterna bör uppmuntras att om möjligt svälja lite, åtminstone sin egen saliv, under strålbehandling för att senare återgå till flytande och fast föda. Patienter med profylaktisk PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) vid avancerad HH-cancer och kurativt syftande behandling påvisade ingen försämrad sväljförmåga vid kontroller 1 och 2 år efter behandlingen (76). Trots preventiva insatser har många patienter sväljsvårigheter efter avslutad behandling. 10.1.7 Muntorrhet Salivproduktionen minskar av strålbehandling som omfattar spottkörtlarna. Under de första behandlingsveckorna blir saliven rikligare och segare, för att senare minska och i vissa fall helt upphöra. Muntorrhet är därmed en besvärlig och ofta långvarig komplikation som kan bli bestående. Detta kan påverka patienten genom t.ex dysfagi och ökad karies vilket kan få 54

ALLMÄN DEL OMVÅRDNAD psykosociala följder. Möjligheten att lindra är ofta begränsad till att använda saliversättningsmedel, dricka vatten ofta och regelbunden kontroll av tandläkare/tandhygienist. 10.1.8 Hudreaktioner vid onkologisk behandling Mer än 80 % av patienterna får hudreaktioner i samband med strålbehandling. Upp till en tredjedel får allvarligare besvär i form av torra eller vätskande sår. Före behandlingen ska patienten informeras om förväntade biverkningar och vikten av förebyggande åtgärder: att tvätta sig dagligen med kranvatten, använda milda, oparfymerade hudvårdsprodukter och undvika rakhyvel. Hudområdet ska inspekteras dagligen för att beakta risken för infektion. Antikroppsbehandling (cetuximab) ger akneliknande hudbiverkningar hos 80 90 % av patienterna. De utvecklas under de första behandlingsdagarna och kulminerar vanligen efter 2 3 veckor. Symtomen är röda follikulära papler som kan bli till pustler (varfyllda blåsor). Behandling med tetracyklin 300 mg x 2 kan rekommenderas. Sjukhusvård kan krävas vid svårare hudreaktioner. Paronyki (nagelbandsinfektion) uppträder vanligtvis efter 4 8 veckors behandling med cetuximab och är vanligt på stortår och tummar (77). Likaledes förekommer fissurer, xerosis (torr hud), eksem och klåda. 10.1.9 Trismus Trismus innebär nedsatt gapförmåga till mindre än 35 mm mellan framtänderna vilket bedöms vara ett funktionellt minsta mått (78). Trismus medför försämrad livskvalitet på grund av svårigheter att äta, tala, sköta munhygienen samt använda t.ex. proteser. Incidensen varierar i olika HHcancerstudier mellan 5 och 50 % (79). Kirurgi i munslemhinnan, retromolart (bakom kindtänderna) eller i tonsillområdet kan påverka tuggmuskulaturen med trismus som följd. Efter mandibelrekonstruktion eller mandibeldelning ska patienten försiktigt påbörja gapträning tidigt efter operationen, med hänsyn till benläkning i osteotomierna och ev. mjukvävnadsrekonstruktion. Trismus är också en komplikation av strålbehandling då mjukvävnaden (käkmuskulaturen, mukosa) fibrotiseras. Den uppkommer 3 6 månader efter en strålbehandling och riskerar att bli ett livslångt problem. Det är mindre risk vid doser < 50 Gy. Strålning mot musculus pterygoideus medialis ökar risken (80). Patienter bör före strålstart mäta sin maximala gapförmåga för att senare kunna jämföra. Gapträning kan minska trismus men måste startas tidigt (81). Gapträningshjälpmedlet rekommenderas men resultaten av gapträning är relativt begränsade (82). Som ett kirurgiskt komplement till gapträningen beskrivs coronoidektomi (borttagande av temporalismuskelns fäste på mandibeln) men prognosen är osäker (83). 55

ALLMÄN DEL OMVÅRDNAD 10.1.10 Tal- och röstfunktion Vid behandlingsorsakade röstproblem ska patienten erbjudas en logoped som bedömer rösten och tar ställning till behandling. Patienter med artikulationssvårigheter orsakade av fibros efter strålbehandling eller vävnadsbrist efter operation, kan bli hjälpta av rörlighetsövningar. Kommunikationshjälpmedel kan bli aktuella för patienter som har svårt att göra sig förstådda i närkommunikation eller telefon. Laryngektomerade patienter behöver speciell rehabilitering; se kapitel 12.12.5 Behandlingsutvärdering, röstfunktion och rehabilitering. 10.1.11 Trakeostomi Trakeotomi är ett kirurgiskt ingrepp för att säkerställa fria luftvägar. Utförliga PM för att vårda trakeostomerade patienter finns på flera sjukhus i Sverige samt i Vårdhandboken. Flera sjukhus har också team med läkare, sjuksköterskor och undersköterskor som finns till hjälp för utbildning och stöd åt patienten och de närstående samt för andra vårdinrättningar och till kommunen. 10.1.12 Lymfödem Under läkningsfasen efter extern strålbehandling mot halsen bildas ofta ett subcutant ödem som blir som mest uttalat cirka tre månader efter behandlingsslut och oftast försvinner helt efter ytterligare några månader. Detta kan bli ganska uttalat hos vissa patienter och är oftast lokaliserat under hakan men ger inga symptom. Patienten bör informeras om detta då oro för återfall av sjukdomen annars lätt uppkommer. Lymfödem i ansikte och hals kan uppstå efter kirurgi. Efter extern strålbehandling hos patienter som utvecklar en subcutan fibros kan också ett lymfödem i ansiktet uppkomma. Dessa båda tillstånd är mer långvariga och svårbehandlade. Bedömning och behandling av lymfödemterapeut kan övervägas. 10.1.13 Skulderfunktionsstörning Patienter som genomgått neckdissektion kan få postoperativt påverkan på skulderfunktionen och ska erbjudas kontakt med sjukgymnast för funktionsträning av skuldra och axel. Klinisk erfarenhet talar för att tidigt insatt funktionsträning kan ge en förbättrad skulderfunktion. 10.1.14 Osteoradionekros Osteoradionekros (ORN) definieras som ett devitaliserat, tidigare bestrålat ben som exponeras genom skadad hud eller slemhinna under 3 6 månaders tid utan tecken till tumöråterfall. Diagnosen ORN baseras på klinisk och radiologisk undersökning. Symtomen är smärta, som ofta är svår, lokal 56

ALLMÄN DEL OMVÅRDNAD infektion, orokutan fistelbildning, trismus, nutritionsproblem och spontan fraktur. Incidensen hos strålbehandlade HH-cancerpatienter är 3 15 % (84). För att förhindra osteoradionekros är det viktigt att: sluta röka utföra tandsanering före behandlingen ha en god munhåle- och tandhygien minimera riskfaktorer (t.ex. avlägsna skarpa hörn på tänder) göra täta kontroller hos tandläkare/tandhygienist Behandling av osteoradionekros omfattar bl.a. antibiotika vid infektion, debridering och sequestrotomi (avlägsnande av dött ben) och i svårare fall lådresektion, eventuellt med HBO-behandling som komplement. Patienter med utbredda och symtomgivande förändringar behandlas med resektion och rekonstruktion med fri lambå. Observera att man vid alla kirurgiska ingrepp, t.ex. extraktioner eller invasiva ingrepp i ett strålbehandlat ben, ska överväga antibiotikaprofylax. Läkningen ska följas upp tills primär läkning erhållits efter ingreppet (85, 86). 10.1.15 Maligna tumörsår Maligna tumörsår orsakas antingen av tumörgenombrott till huden eller metastaser i huden och drabbar enstaka patienter med avancerad cancersjukdom. De flesta av dessa sår ger smärta och ofta finns en pågående inflammation. Lokal smärtbehandling kan i många fall ge en bra smärtlindring. Det är viktigt att uppmärksamma om smärtan i såret förändras eller om ett tidigare smärtfritt sår börjar smärta, vilket kan bero på infektion eller ischemi. Vid infektion ska denna behandlas. Obehaglig lukt från dessa sår (anaerob bakterieflora) kan vara uttalat besvärande för patienten och omgivning. Lokalbehandling med antibiotika kan lindra. Vid ett malignt tumörsår på halsen finns risk för en kraftig blödning eller katastrofblödning. Av den anledningen bör en strategisk plan utformas för vilka åtgärder som ska vidtas vid en blödning (87). 11. PALLIATIV VÅRD Det nationella vårdprogrammet för palliativ vård finns på www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/palliativ-vard/ 57

LÄPPCANCER 12. DIAGNOSGRUPPER 12.1 Läppcancer 12.1.1 Översikt ICD-10 Överläpp C00.0 Underläpp C00.1 Kommissur (munvinkel) C00.6 Ospecificerad del av läpp C00.2 Övergripande läppcancer C00.8 Ospecificerad läppcancer C00.9 12.1.1.1 Anatomi Läppcancer utgår från det läppröda som börjar vid övergången från hudkanten och slutar där slemhinnan börjar på insidan av läppen. 58

LÄPPCANCER 12.1.1.2 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt UICC, TNM classification of malignant tumours, 7 th edition, 2009. T- kategorier T 1 2 cm Storlek, utbredning 2 > 2 cm 4 cm 3 > 4 cm 4a 4b Växt genom kortikalt ben, i n. alveolaris inferior, munbotten eller hud (haka eller näsa) Inväxt i masticator space, pterygoid-plattor eller skallbas, eller växt runt arteria carotis interna N-kategorier N Storlek, utbredning 1 En ipsilateral körtel 3 cm 2a En ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IV IVB T2 II III IV IVB T3 III III IV IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVB IVB IVB IVB M1 är alltid stadium IVC 59

LÄPPCANCER 12.1.1.3 Epidemiologi/incidens Läppcancer utgör drygt 10 % av all HH-cancer. Under perioden 2008-2012 diagnosticerades 144 fall per år. Jämfört med början av 1970-talet är detta en minskning på cirka 20 %. Den stora minskningen gäller män medan det skett en ökning för kvinnor. De senaste 10 åren har incidensen dock varit oförändrad. Tumörformen är fortsatt vanligare bland män (60 %). Medianåldern vid diagnos är 75 år för båda könen. Cirka 90 % av all läppcancer är lokaliserad till underläppen, oftast centralt. Cancer på överläppen förekommer i 9 % av fallen, och under 1 % finns i kommissuren (munvinkeln). I SweHNCR har nästan 14 % angetts som ospecificerad cancer eller med övergripande växt (figur 12:1). Enligt SweHNCR diagnostiserades 85 % med T1-tumörer under perioden 2008 2012, 12 % med T2 och 2 % med T3 T4-tumörer. Drygt 2 procent (2,2 %) hade metastas på halsen vid diagnos. Figur 12:1. Fördelning av läge för läppcancer 2008 2012, andel fall 12.1.1.4 Etiologi Kända etiologiska faktorer är solexponering och piprökning. 12.1.1.5 Patologi Den vanligaste tumörformen är skivepitelcancer (99 %). 60

LÄPPCANCER 12.1.2 Symtom Patienterna söker oftast vård för ett kvarstående sår eller tumör på läppen. 12.1.3 Utredning 12.1.3.1 Klinisk utredning Cancermisstänkta förändringar på läppen utreds med stansbiopsi eller provexcision. Utredningen omfattar klinisk palpation av halsens mjukdelar och lymfkörtlar inklusive bimanuell palpation av nivå Ia och Ib. Tumörer större än T1N0 ska diskuteras på MDK. 12.1.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning Klinisk T1-tumör: Överväg ultraljudsledd finnålspunktion (UL-FNAC) av halsens lymfkörtlar. Klinisk T2 T4-tumör: DT av huvud, hals och thorax med intravenös kontrast alt. FDG- PET/CT med diagnostisk DT-kvalitet. Komplettera eventuellt med MR av primärtumörområdet. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. Radiologisk utredning av läppcancer är aktuell vid klinisk misstanke om metastaser eller en primärtumör i kategori T2 och större. DT av huvud, hals och thorax är förstahandsvalet. MR är ett alternativ till DT om kontrastmedel inte kan ges eller om området störs av tandfyllningsartefakter. Vid stora tumörer med uttalad misstanke om metastasering kan man använda FDG-PET/CT av huvud, hals, thorax och buk för att utesluta eller kartlägga fjärrmetastasering. Läppcancer sprider sig i första hand till ytliga körtelstationer, submentalt och submandibulärt, och de syns väl med ultraljud. UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. 61

LÄPPCANCER 12.1.4 Behandling 12.1.4.1 Primärtumör Enligt SweHNCR (2008 2012) behandlades 85 % av patienterna med kirurgi, 3 % med strålbehandling, 3 % med kirurgi kombinerat med strålbehandling och 8 % med annan behandling. Kirurgi är förstahandsvalet vid läppcancer. Vid T1-tumörer utan tecken på lymfkörtelengagemang excideras tumören och patienten behöver inte presenteras på MDK. Excisionen bör göras med minst 8 mm marginal i form av kilexcision, förskjuten kilexcision, W-excision eller trappstegsplastik. Omkring 50 % av underläppen kan reseceras med bibehållen funktion. Om en större resektion behövs går det att använda en rotationslambå från överläppen (Abbé-Estlander) eller en fri vaskulariserad lambå. För protesbärare är det viktigt att beakta munstorleken postoperativt. En marginal på 5 mm i fixerat tillstånd betraktas som radikalt, och vid mindre marginal bör patienten diskuteras på MDK. Strålbehandling, extern eller brachyterapi, kan vara ett utmärkt alternativ vid behandling av större tumörer där kirurgi förväntas ge dålig funktion och kosmetiska problem. 12.1.4.2 Regionala lymfkörtlar Läppcancer sprider sig i första hand till submentala eller submandibulära lymfkörtlar (nivå I), men det är ovanligt vid tumörstorlek under 2 cm (T1). Riskfaktorer för regional spridning är högre T-klassifikation och perineural växt. Vid större tumörer (> T1) utan tecken på regional metastasering kan man överväga en profylaktisk behandling av halsens lymfkörtlar, men evidensen för denna åtgärd är otillräcklig. Vid känd lymfkörtelmetastasering utförs en halslymfkörtelutrymning och därefter postoperativ strålbehandling. 62

LÄPPCANCER 12.1.5 Uppföljning Alla patienter med läppcancer ska följas upp i 5 år och registreras i SweHNCR, oavsett var de behandlats. 12.1.5.1 År 1 2 Under de första 2 åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter kan följas växelvis med onkolog. Kontrollen ska även omfatta bimanuell palpation av submentala och submandibulära lymfkörtlar. 12.1.5.2 År 3 5 Under år 3 5 kontrolleras patienten en gång om året. 12.1.6 Prognos De flesta tumörerna är små vid diagnosen och prognosen är mycket god. Den relativa 5-årsöverlevnaden för all läppcancer är 92 % (SweHNCR) men försämras vid mer avancerat tumörstadium (figur 12:2). Figur 12:2. Relativ överlevnad för patienter med läppcancer, per stadium 63

MUNHÅLECANCER 12.2 Munhålecancer 12.2.1 Översikt ICD-10 Tunga C02.0, C02.1, C02.2, C02.3, C02.8 C02.9 Gingiva C03.0, C03.1, C03.9 Munbotten C04.0, C04.1, C04.8, C04.9 Bucca C06.0, C00.3, C00.4 Hårda gommen C05.0 Övrig munhåla C06.1, C06.2, C06.8, C06.9 12.2.1.1 Anatomi Munhålan begränsas framåt av läpparnas insidor. Buccan är kindens insida och sträcker sig bakåt till den främre gombågen, som utgör bakre begränsning mot svalget. Trigonum retromolare utgör den bakersta delen av gingivalslemhinnan i underkäken. Gränsen till tungbasen går mellan de främre gombågarna utmed papillae circumvallatae. Hela den rörliga delen av tungan ligger inom munhålan, medan tungbasen, gombågarna, mjuka gommen och uvula tillhör orofarynx. Munbotten är området mellan alveolarutskottet och tungan. Munhålecancer indelas i tung-, gingival-, munbotten-, buccal- och gomcancer (hårda gommen). Om tumören har växt över till flera anatomiska regioner i munhålan klassificeras den efter det område där den har sin största utbredning. Cancer i slemhinnan på alveolarutskottet i över- och underkäken klassificeras som gingivalcancer. 64

MUNHÅLECANCER 12.2.1.2 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt UICC, TNM classification of malignant tumours, 7th edition, 2009. T- kategorier 1 2 cm Storlek, utbredning 2 > 2 cm 4 cm 3 > 4 cm 4a 4b Tumör som invaderar genom kortikalt ben, ner i djupa/yttre tungmuskulaturen (genioglossus, hyoglossus, palatoglossus och styloglossus), käkhåla eller ansiktshud Inväxt i masticator space, pterygoid-plattor eller skallbas, eller växt runt arteria carotis interna N-kategorier N Storlek, utbredning 1 En ipsilateral körtel 3 cm 2a En ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IV IVB T2 II III IV IVB T3 III III IV IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVB IVB IVB IVB M1 är alltid stadium IVC 65

MUNHÅLECANCER 12.2.1.3 Epidemiologi/incidens Munhålecancer är den vanligaste cancerformen inom huvud- och halsområdet. Under åren 2008 2012 insjuknade i Sverige i genomsnitt 355 personer per år med munhålecancer. Av dessa var 49 % kvinnor och 51 % män. Medianålder vid insjuknandet var 66 år för män och 72 år för kvinnor (SweHNCR). Tungcancer dominerar och utgör cirka 40 % av all munhålecancer medan cancer i hårda gommen är förhållandevis ovanlig (figur 12:3). Beroende på sublokalisation i munhålan upptäcks tumörerna i olika stadier (figur 12:4). Vid diagnosen ses spridning till regionala lymfkörtlar (N1 N3) i 23 % av fallen (SweHNCR 2008 2012). Figur 12:3. Fördelning av läge för munhålecancer, andel fall 2008 2012 Figur 12:4. Fördelning av stadium per läge för munhålecancer, andel fall 2008 2012 66

MUNHÅLECANCER 12.2.1.4 Etiologi Rökning och överkonsumtion av alkohol är välkända etiologiska faktorer för munhålecancer, men studier inte har kunnat påvisa att svenskt snus ökar risken. Dålig munhälsa är en oberoende riskfaktor. Humant papillomvirus (HPV) påvisas mindre ofta än vid orofaryngeal cancer och dess etiologiska betydelse för cancer i munhålan är ännu oklar (88). I många fall identifieras ingen klar etiologisk faktor. 12.2.1.5 Patologi Cirka 90 % av all munhålecancer utgörs av skivepitelcancer. Maligna tumörer i de små spottkörtlarna i munnen förekommer i cirka 7 % och är vanligast i hårda gommen. Enstaka fall med malignt melanom (slemhinnemelanom) förekommer liksom en del andra ovanliga tumörformer (SweHNCR). 12.2.2 Symtom Det vanligaste symtomet är ett kvarstående sår i munnen. Om tumören engagerar alveolarutskottet kan patienter med tandprotes uppleva att den inte passar. Många patienter med gingivalcancer vänder sig först till sin tandläkare. Värk och/eller svårighet att tugga är sena symtom, då tumören är stor eller växer in i underliggande ben. Det är inte ovanligt att patienten har ringa besvär, vilket gör att diagnosen fördröjs. 12.2.3 Utredning 12.2.3.1 Klinisk utredning Vid det första besöket på en ÖNH-klinik är det lämpligt att göra en biopsi eller finnålspunktion (FNAC) från tumören för en histopatologisk eller cytologisk diagnos. Palpatoriskt misstänkta lymfkörtelmetastaser på halsen ska finnålspunkteras. Mellannålsbiopsi kan vara ett alternativ men öppen biopsi ska undvikas. Tumörens utseende, lokalisation och utbredning ska beskrivas och helst dokumenteras med foto eller beskrivas i en tumörschablon. Fortsatt handläggning innebär radiologisk utredning och vid behov undersökning under narkos med biopsi, palpation och eventuell tatuering av tumörgränser samt bedömning av resektabilitet. Man bör undvika en excisionsbiopsi eftersom tumörens ursprungliga utbredning kan bli svår att lokalisera, vilket försvårar senare kirurgisk behandling. I samband med undersökning under narkos utförs ibland panendoskopi för att utesluta en synkron tumör. 67

MUNHÅLECANCER 12.2.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud, hals och thorax med iv-kontrast. Ev. MR. Ev. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. CBCT vid behov. Vid T3 T4-tumörer kan det ev. vara aktuellt att utföra FDG PET/CT. Syftet med den radiologiska undersökningen är att kartlägga tumörutbredningen, eventuell bendestruktion och perineural-, regional- eller fjärrspridning. DT av huvud, hals och thorax med kontrast är förstahandsvalet. MR rekommenderas om primärtumörens utbredning är svår att definiera med klinisk undersökning eller om tandfyllningsartefakter stör DT bilden. MR ger ofta mer information om lokal utbredning och benengagemang (89, 90). Cone Beam CT (CBCT) kan skärpa diagnostiken vid oklarheter och vid misstanke om genomväxt av kortikalt ben. En extra bildserie med DT och puffed cheek -teknik (patienten blåser upp munhåla och svalg med luft mot stängda läppar) kan utlinjera den primära tumörväxten i slemhinnan och ger en bättre bedömning av eventuell överväxt på alveolarutskottet (91). UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. Vid återfall eller residualtumör kan en kombination av MR och PET-CT vara av värde. MR ger en detaljerad bild av munhålan, och PET-CT gör det lättare att diagnostisera lymfkörtlar och fjärrspridning samt att differentiera mellan fibros och kvarvarande tumör. 12.2.4 Behandling Munhålecancer är vanligt förekommande och det finns randomiserade studier, men trots detta saknas tydlig evidens för valet av bästa behandling (92-94) och behandlingstraditionerna varierar. Under perioden 2008 2012 behandlades 43 % av patienter med oral cancer (alla tumörlokaler och stadier) med enbart kirurgi och 34 % med kirurgi i kombination med pre- eller postoperativ strålbehandling. Cytostatika gavs i kombination med annan behandling i 8 % av fallen (SweHNCR). Det vanligaste är att kirurgi rekommenderas för de mindre munhåletumörerna och en kombinationsbehandling vid ett mer avancerat stadium. 68

MUNHÅLECANCER 12.2.4.1 Primärtumör Avgörande för beslutet om kirurgisk behandling är om primärtumören bedöms vara möjlig att radikalt avlägsna med bevarad rimlig postoperativ funktion, i vissa fall med rekonstruktion. Med radikalitet avses 5 mm marginal i fixerat tillstånd, vilket motsvarar 8 10 mm vid operationstillfället (95). Vid benengagemang eller misstanke om benengagemang, se kaptitel 12.4 Gingivalcancer i mandibel eller maxilla. Vid tveksam eller bristfällig radikalitet måste man överväga en utvidgad resektion alternativt postoperativ strålbehandling. Om tumören inte är kirurgiskt resektabel rekommenderas kurativt syftande strålbehandling, eventuellt med tillägg av medicinsk tumörbehandling. 12.2.4.2 Behandling av regionala lymfkörtlar 12.2.4.2.1 N0 Cirka 20 25 % av patienterna med T1 T2N0 tumörer har vid diagnos ockult regional metastasering, dvs. regional spridning som inte diagnostiseras trots adekvat klinisk och radiologisk utredning (96-98). Därför rekommenderas en aktiv behandling av halsens lymfkörtlar med två alternativa metoder: diagnostisk körtelutrymning respektive profylaktisk strålbehandling. En genomgång av litteraturen visar ingen väsentlig skillnad mellan dessa två behandlingsalternativ när det gäller tumöreffekten. Båda metoderna minskar risken för regionala återfall men någon säker effekt på överlevnaden har inte kunnat fastställas. Ett tredje alternativ är att avstå från att behandla halsen, enligt vänta och se -principen. Om en diagnostisk körtelutrymning påvisar regional metastasering rekommenderas postoperativ strålbehandling. Om det finns tumörväxt i resektionsränder eller periglandulär växt kan det vara indicerat med ett tillägg av konkomitant cisplatin (92, 99). 12.2.4.2.2 N+ Regional spridning vid diagnos innebär en tumörsjukdom i stadium III eller IV. I dag rekommenderas två behandlingsalternativ: kirurgi (lymfkörtelutrymning) följt av strålbehandling alternativt strålbehandling följt av kirurgi (93, 94). Vid regional metastasering, där kirurgi inte är aktuell, ges en kurativ dos strålbehandling mot engagerade körtelstationer, och en profylaktisk dos mot övriga stationer bilateralt. 69

MUNHÅLECANCER 12.2.4.3 Medicinsk tumörbehandling Konkomitant cisplatin kan ges veckovis som tillägg till den postoperativa strålbehandlingen till patienter med WHO:s performance status 0 1, om radikalitet inte uppnåddes vid primäroperationen och/eller vid regional metastasering med periglandulär växt. Cisplatin kan även ges i de fall där tumören initialt bedöms vara icke-resektabel. Om det finns kontraindikationer för cisplatin ger man i stället cetuximab (57). 12.2.5 Uppföljning Kontrollerna efter behandlingen syftar till att tidigt upptäcka lokoregionala återfall samt att behandla och stödja patienterna med de problem som kvarstår, såsom nutritionssvårigheter, smärta, försämrat tal och försämrad bettfunktion. Ett annat syfte är att bedöma behovet av psykosocialt stöd. Vid varje kontroll ska uppföljningen registreras i SweHNCR. 12.2.5.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.2.5.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.2.6 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för all cancer i munhålan är 61 %. Prognosen varierar beroende på tumörlokal, men överlevnaden är högst bland patienter med cancer i hårda gommen och lägst för dem med munbottencancer (SweHNCR 2008-2012), se figur 12:5. Spridningen är stor beroende på tumörens stadium vid diagnosen, se figur 12:6. 70

MUNHÅLECANCER Figur 12:5. Relativ överlevnad för patienter med munhålecancer Figur 12:6. Relativ överlevnad för patienter med munhålecancer, per stadium 71

TUNGCANCER 12.3 Tungcancer 12.3.1 Översikt Bild: se kapitel 12.2, Munhålecancer ICD-10 Tungrygg och tungrand C02.0, C02.1 Tungans undersida C02.2 Tunga övergripande växt/ C02.3, C02.8, C02.9 icke specificerad lokalisation 12.3.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning, TNM-klassifikation och stadieindelning finns i avsnittet, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. Tungcancer är den vanligaste tumören i munhålan, med cirka 140 nya fall diagnostiseras årligen. Tumören växer oftast längs tungranden. Enligt SweHNCR är två tredjedelar av tungcancerfallen i stadium I II vid diagnosen, men ockult metastasering är vanligt förekommande. 12.3.2 Behandling 12.3.2.1 Primärtumör Kirurgi, dvs. partiell tungresektion eller hemiglossektomi, utförs om tumören bedöms vara resektabel med god marginal. I de fall rekonstruktion bedöms indicerad kan man använda en fri vaskulariserad lambå. Kirurgi brukar inte rekommenderas i de fall där operation i princip skulle innebära en total glossektomi. 12.3.2.2 Halsens lymfkörtlar Aktiv behandling av N0 hals rekommenderas eftersom occult metastasering är vanlig. Vid mycket ytliga och små tumörer kan man överväga att inte behandla halsen. I övrigt, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. 12.3.2.3 Stadium I och II Rekommenderad behandling är kirurgi av primärtumören med diagnostisk ipsilateral körtelutrymning (oftast nivå I + II + III) eller profylaktisk strålbehandling av halsen. Vid stadium II kan man överväga postoperativ strålbehandling. 72

TUNGCANCER 12.3.2.4 Stadium III och IV Vid stadium III och IV rekommenderas en kombinationsbehandling som kan innebära något av följande alternativ: kirurgi av primärtumör och halslymfkörtelutrymning följd av strålbehandling mot både primärtumörområde och hals; oftast ges kurativ strålbehandling mot primärtumörområde samt ipsilateralt mot halsen och profylaktisk dos mot kontralaterala halsen preoperativ strålbehandling följd av kirurgisk behandling enligt ovan kurativt syftande strålbehandling med konkomitant cytostatika. 12.3.3 Uppföljning 12.3.3.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.3.3.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.3.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden vid tungcancer är 61 %, men det är stora skillnader beroende på stadium (figur 12:7). Figur 12:7. Relativ överlevnad för patienter med tungcancer, per stadium 73

GINGIVALCANCER I MANDIBEL ELLER MAXILLA 12.4 Gingivalcancer i mandibel eller maxilla (Cancer i underkäks- eller överkäkstandköttet) 12.4.1 Översikt Bild: se kapitel 12.2, Munhålecancer ICD-10 Gingivomaxillär cancer C03.0 Gingivomandibulär cancer C03.1 Gingivalcancer ospecificerad C03.9 12.4.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning finns i kapitel 12.2 Munhålecancer. Varje år diagnostiseras cirka 80 fall av gingivalcancer i Sverige, varav två tredjedelar är gingivomandibulära och en tredjedel gingivomaxillära. Tumörerna diagnostiseras ofta i ett avancerat stadium då de har invaderat underliggande ben i mandibel eller maxilla. Risken för benengagemang ökar vid betandat alveolarutskott. Benengagemang kan vara av erosiv typ (tryck från tumör utan invasiv växt) eller invasiv. Bedömning av benengagemang baseras på klinisk och röntgenologisk undersökning. Behandlingen modifieras med hänsyn till om benengagemang misstänks eller är verifierat. Det är också vanligt med utbredning till bucca och munbotten. Vid diagnosen var fördelningen mellan stadierna enligt följande: stadium I: 18 %, stadium II: 14 %, stadium III: 6 % och stadium IV: 62 % (SweHNCR 2008-2012). 12.4.2 Behandling 12.4.2.1 Primärtumör 12.4.2.1.1 Benengagemang Lådresektion (marginal resektion) rekommenderas om tumören är adherant mot alveolarutskottet eller ligger an mot tänderna samt om det finns röntgenologiska tecken på ytlig påverkan av alveolärt ben utan inväxt i märgrummet. Segmentell benresektion (kontinuitetsavbrott) rekommenderas vid inväxt i märgrummet eller vid tumörväxt i atrofisk mandibel. 74

GINGIVALCANCER I MANDIBEL ELLER MAXILLA 12.4.2.1.2 Resektionsgränser Minst 10 mm från klinisk och röntgenologisk tumör. Vid inväxt i märgrummet kan öar av tumörförband finnas inom hela mandibelhöjden och bedömning ska tas med hänsyn till ev. perineural spridning. 12.4.2.1.3 Behandling Mindre tumörer i stadium I II behandlas med kirurgisk exstirpation, och vid osäkerhet om benengagemang bör man göra en partiell resektion av det underliggande benet, en så kallad lådresektion. Överväg att komplettera behandlingen med strålbehandling. Vid avancerad gingivalcancer är en kombinerad behandling med kirurgisk resektion och strålbehandling vedertagen. Den kirurgiska behandlingen sker oftast i samarbete med en käkkirurg. 12.4.2.2 Kirurgi vid avancerade tumörer 12.4.2.2.1 Gingivalcancer i mandibel En rekonstruktion behöver göras efter kirurgi vid större defekter av mjukvävnad samt efter kirurgisk resektion med ett kontinuitetsavbrott i mandibel. Val av rekonstruktionsmetod ska anpassas till patientens status och förutsättningar att klara en lång operation och efterföljande konvalescens. I det ideala fallet återställer man mandibelns kontinuitet med en senare installation av titanfixturer för tandersättningar i syfte att få ett fungerande bett. Målsättningen är att optimera den postoperativa funktionen med behållande av tumörkirurgisk radikalitet. 12.4.2.2.2 Gingivalcancer i maxilla Vid tumörväxt i maxilla bör man göra en partiell resektion eller hemimaxillektomi, och i litteraturen anges olika rekonstruktionsmetoder. Titanfixturer för att senare anpassa en gomprotes är ett möjligt alternativ. Vid avancerad primärtumör med omfattande resektion av maxilla och mjukdelar måste man noggrant ta ställning till huruvida kirurgisk radikalitet kan uppnås med bibehållen rimlig livskvalitet. Den histopatologiska analysen av resektatet ska omfatta urkalkat ben för att säkerställa kirurgiska resektionsränder. 12.4.2.3 Halsens lymfkörtlar Risken för regional metastasering till halsen är mindre vid gingivomaxillär cancer jämfört med gingivomandibulär cancer och övrig oral cancer. Vid gingivomaxillär cancer T1 T2 och frånvaro av såväl klinisk som radiologisk regional spridning, dvs. N0 hals, kan man överväga att inte behandla halsen. För behandlingen av halsen i övrigt, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. 75

GINGIVALCANCER I MANDIBEL ELLER MAXILLA 12.4.3 Uppföljning Dessa patienter följs även av käkkirurg/specialisttandvård för att kontrollera bettfunktionen. 12.4.3.1 År 1 2 Under de första två åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.4.3.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6:e månad. 12.4.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden vid gingivomandibulär eller maxillär cancer är 56 %. Överlevnaden är något bättre för gingivomaxillär cancer (figur 12:8). Tumörer i stadium I II har god prognos (figur 12:9). Figur 12:8. Relativ överlevnad för patienter med gingivacancer, per läge 76

GINGIVALCANCER I MANDIBEL ELLER MAXILLA Figur 12:9. Relativ överlevnad för patienter med gingivacancer, per stadium 77

MUNBOTTENCANCER 12.5 Munbottencancer 12.5.1 Översikt Bild: se kapitel 12.2, Munhålecancer ICD-10 Munbotten främre delen C04.0 Munbotten lateral del C04.1 Munbotten övergripande växt C04.8, C04.9 /icke specificerad lokalisation 12.5.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning, TNM-klassifikation och stadieindelning, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. Under åren 2008 2012 diagnostiserades cirka 50 fall per år av munbottencancer med följande stadiefördelning: I: 33 %, II: 22 %, III: 15 % och IV: 30 % (SweHNCR). 12.5.2 Behandling 12.5.2.1 Primärtumör Kirurgi utförs då tumören bedöms vara resektabel och patienten kan få god funktion postoperativt. Ibland behövs en partiell kirurgisk resektion av intilliggande mandibel, en så kallad lådresektion, för att uppnå en tillräcklig marginal, även om det inte finns några tecken på benengagemang eller bendestruktion. I de fall rekonstruktion bedöms indicerad kan man t.ex. använda en fri vaskulariserad lambå. I vissa fall kan det vara aktuellt med kurativt syftande strålbehandling, med eller utan konkomitant cytostatika. 12.5.2.2 Halsens lymfkörtlar Aktiv behandling av N0 hals rekommenderas eftersom det är vanligt med ockult metastasering. Det är enbart med mycket ytliga och små tumörer som man kan överväga att inte behandla halsen, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. 12.5.2.3 Stadium I och II För tumörer i stadium I och II rekommenderas kirurgisk behandling av primärtumören och diagnostisk lymfkörtelutrymning (nivå I + II + III samt kontralaterala submentala logen vid tumörväxt i eller nära medellinjen). 78

MUNBOTTENCANCER Alternativ behandling är kirurgi av primärtumören och profylaktisk strålbehandling av halsen. 12.5.2.4 Stadium III och IV Vid stadium III och IV rekommenderas en kombinationsbehandling som kan innebära något av följande alternativ: kirurgi av primärtumören med eventuell rekonstruktion och körtelutrymning av halsen samt postoperativ strålbehandling mot både primärtumörområde och hals preoperativ strålbehandling följt av kirurgi kurativt syftande strålbehandling med konkomitant cytostatika. 12.5.3 Uppföljning 12.5.3.1 År 1-2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.5.3.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.5.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden är 50 % vid munbottencancer. Överlevnaden varierar beroende på stadium (figur 12:10). Figur 12:10 Relativ överlevnad för patienter med munbottencancer, per stadium 79

BUCCALCANCER 12.6 Buccalcancer 12.6.1 Översikt Bild: se kapitel 12.2, Munhålecancer ICD-10 Övre och nedre läppens insida, mucosa C00.3, C00.4 Kindens insida C06.0 12.6.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning, TNM-klassifikation och stadieindelning, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. Varje år diagnostiseras cirka 50 patienter med buccalcancer, varav omkring 70 % befinner sig i stadium I eller II (SweHNCR 2008 2012). 12.6.2 Behandling 12.6.2.1 Primärtumör Primärtumörer behandlas med kirurgi i de fall tumören bedöms som resektabel med god marginal och patienten kan få postoperativ funktion. I vissa fall kan man behöva göra en partiell kirurgisk resektion av intilliggande mandibel, en s.k. lådresektion, för att uppnå en tillräcklig marginal. Rekonstruktion med lambå kan övervägas. 12.6.2.2 Stadium I och II När det gäller tumörer i stadium I och II rekommenderas i första hand kirurgisk behandling av primärtumören med diagnostisk körtelutrymning av halsen (nivå I + II + III). Alternativet är kirurgi av primärtumören och profylaktisk strålbehandling av halsen. Postoperativ strålbehandling kan övervägas vid stadium II. 12.6.2.3 Stadium III och IV Vid stadium III och IV rekommenderas en kombinationsbehandling som kan innebära något av följande alternativ: resektion av primärtumören med eventuell rekonstruktion och halslymfkörtelutrymning, med postoperativ strålbehandling mot både primärtumör och halsen preoperativ strålbehandling samt kirurgi konkomitant cytostatika och strålbehandling i full dos vid icke resektabla tumörer. 80

BUCCALCANCER 12.6.3 Uppföljning 12.6.3.1 År 1-2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.6.3.2 År 3-5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.6.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden är 79 % vid buccalcancer. Överlevnaden vid tumörer i stadium I II är mycket god (figur 12:11). Figur 12:11. Relativ överlevnad för patienter med buccacancer per stadium 81

CANCER I HÅRDA GOMMEN 12.7 Cancer i hårda gommen 12.7.1 Översikt Bild: se kapitel 12.2, Munhålecancer ICD-10 Hårda gommen C05.0 12.7.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning, TNM-klassifikation och stadieindelning, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. Cancer i hårda gommen är ovanlig. Varje år diagnostiseras cirka 12 nya fall, varav cirka hälften i stadium I (SweHNCR 2008 2012). Till skillnad från övriga lokaler i munhålan är spottkörtelcancer vanligare (65 %) än skivepitelcancer (30 %). 12.7.2 Behandling 12.7.2.1 Primär tumör Majoriteten av patienterna diagnostiseras med en T1- eller T2-tumör, dvs. utan påvisade skelettdestruktioner. Trots det innebär radikal kirurgi ofta att en del av benet måste inkluderas för att få en tillfredställande marginal. Den kirurgiska behandlingen och rekonstruktionen sker oftast i samarbete med käkkirurger. I litteraturen anges olika rekonstruktiva metoder: enklare lambåer, gomplatta samt titanfixaturer för senare anpassning av en gomprotes. 12.7.2.2 Halsens lymfkörtlar Regional metastasering är ovanligt vid cancer i hårda gommen och det finns få studier av huruvida profylaktisk behandling av N0 hals är nödvändig. Hittills har man oftast avstått från profylaktisk behandling av halsen vid en lägre T-kategori. 12.7.2.3 T1 T4 N0 Vid cancer i hårda gommen utan känd metastasering till halsen rekommenderas kirurgisk behandling av primärtumören med eventuell postoperativ strålbehandling, alternativt en kurativ dos mot primärtumören kombinerat med profylaktisk strålbehandling av halsens lymfkörtlar, nivå I och II. 82

CANCER I HÅRDA GOMMEN 12.7.2.4 T1 T4 N+ Vid cancer i hårda gommen med lymfkörtelmetastaser till halsen rekommenderas kirurgisk behandling av primärtumören kombinerat med körtelutrymning samt postoperativ strålbehandling. Alternativet är fulldos strålbehandling av primärtumören och ipsilateralt mot halsen samt profylaktisk strålbehandling mot kontralaterala sidan. 12.7.3 Uppföljning Patienter med cancer i hårda gommen följs oftast även av en käkkirurg för att prova ut en gomplatta och rekonstruera bettfunktionen. 12.7.3.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.7.3.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.7.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden är 85 % vid cancer i hårda gommen. Överlevnaden för patienter i stadium I II och II IV visas i figur 12:12. Figur 12:12. Relativ överlevnad för patienter med cancer i hårda gommen, per stadium 83

ÖVRIG CANCER I MUNHÅLAN 12.8 Övrig cancer i munhålan 12.8.1 Översikt Bild: se kapitel 12.2, Munhålecancer ICD-10 Trigonum retromolare C06.2 Sulcus bucco-alveolaris C06.1 Övergripande växt/icke C06.8, C06.9 specificerad malign tumör i munhålan 12.8.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning, TNM-klassifikation och stadieindelning, se kaptitel 12.2 Munhålecancer. Till gruppen övrig cancer i munhålan räknas de tumörer i munhålan som inte inkluderas i de övriga tumörlokalerna. Cirka 20 fall per år registreras enligt SweHNCR, varav de största grupperna är tumörer retromolart, tumörer med övergripande växt i munhålan där epicentrum inte kan fastställas samt tumörer med ospecificerad tumörlokal. Drygt 40 % diagnostiseras i stadium IV. 12.8.2 Behandling Dessa tumörer bedöms och behandlas individuellt i enlighet med behandlingsprinciperna för munhålecancer (se kapitel 12.2.4 Munhålecancer: behandling). 12.8.3 Uppföljning 12.8.3.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.8.3.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 84

ÖVRIG CANCER I MUNHÅLAN 12.8.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för patienter med övrig munhålecancer var 59 % enligt SweHNCR 2008 2012, dvs. likvärdig med överlevnaden för hela gruppen med munhålecancer. Relativ överlevnad för stadium I II och III IV visas i figur 12:13. Figur 12:13 Relativ överlevnad för patienter med cancer i övrig del av munhålan, per stadium 85

OROFARYNXCANCER 12.9 Orofarynxcancer 12.9.1 Översikt ICD-10 Tonsill C09.0, C09.8, C09.9 Tungbas C01.9 Gombåge C09.1 Mjuka gommens yta mot munhåla C05.1, C05.8, C05.9 Uvula (gomspene) C05.2, Bakre svalgväggen mellan mjuka gommens C10.0, C10.2, C10.3, projektion när den stänger mot nasofarynx C10.8, C10.9. och nedåt till gränsen mot sinus piriformis och postkrikoidala rummet Observera! C02.4 malign tumör i tungtonsill ska inte användas utan registreras som C01.9 malign tumör i tungbasen. 12.9.1.1 Anatomi Orofarynx (mellansvalget) omfattar mjuka gommen och främre gombågarna, och sträcker sig ner till tungbenet. Den övre begränsningen utgörs av mjuka gommens projektion mot bakre svalgväggen vid sväljning. 86

OROFARYNXCANCER 12.9.1.2 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt UICC, TNM classification of malignant tumours, 7 th edition, 2009 T-kategorier T 1 2 cm Storlek, utbredning 2 > 2 cm 4 cm 3 > 4 cm, eller inväxt i epiglottis linguala yta 4a 4b Inväxt i larynx, i djup tungmuskulatur, i mediala pterygoiden, i hårda gommen eller i mandibeln Inväxt i laterala pterygoiden, i pterygoidplattan, i laterala nasofarynx, i skallbasen eller växt runt arteria carotis N-kategorier N Storlek, utbredning 1 3 cm 2a Ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IVA IVB T2 II III IVA IVB T3 III III IVA IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVB IVB IVB IVB M1 är alltid stadium IVC 12.9.1.3 Epidemiologi och incidens I Sverige diagnostiseras cirka 325 fall av orofaryngeal cancer per år, vilket motsvarar en incidens av 3,6 fall per 100 000 invånare. Under åren 2008 2012 rapporterades 1 620 nya fall av orofaryngeal cancer till SweHNCR. Orofaryngeal cancer är den näst största diagnosgruppen efter munhålecancer. 87

OROFARYNXCANCER Incidensen ökar i Sverige, vilket anses vara relaterat till HPV-inducerad skivepitelcancer (se Allmän del, kapitel 3 Epidemiologi). Medianåldern vid diagnos är 62 år för båda könen. Andelen män är 71 % och andelen kvinnor 29 % (SweHNCR). Nästan 85 % av all orofaryngeal cancer är i tonsill eller tungbas med dominans för tonsillregionen. Tre fjärdedelar av patienterna diagnostiseras i stadium III IV, se figur 12:14 och 12:15. Figur 12:14 Förekomsten av orofarynxcancer 2008 2012, andel per lokalisation Figur 12:15 Förekomsten av orofarynxcancer 2008 2012, andel per stadium 88

OROFARYNXCANCER 12.9.1.4 Patologi Skivepitelcancer dominerar inom orofarynx (90 %) men i mjuka gommen och i tungbasen ses även spottkörtelcancer (7). Lymfom, framför allt non- Hodgkin-lymfom (NHL) av B-cellstyp, förekommer i lymfoid vävnad i tungbasen eller tonsillerna. 13 % av alla extra-nodala NHL ses i orofarynx och då främst i tonsillerna (100). Primära mjukdelssarkom samt metastaser från andra tumörer kan förekomma. 12.9.2 Symtom Initiala symtom är ofta ensidiga, diffusa, med obehag från halsen, främmande kropp -känsla, sväljningsbesvär och smärta, ibland med utstrålning till örat. Patienten kan söka för asymmetri i tonsill- eller tungbasregionen eller ulceration. Vid mer avancerat stadium ses uttalade sväljningsbesvär med viktnedgång, dålig andedräkt (foetor ex ore) och dysartri (svårighet att artikulera). Många patienter söker vård för lymfkörtelförstoring på halsen som enda symtom, och det är inte ovanligt att primärtumören upptäcks först efter en tonsillektomi eller biopsi av tungbasen. 12.9.3 Utredning 12.9.3.1 Klinisk utredning Den kliniska utredningen består av finnålsbiopsi, vid behov ultraljudsledd, från misstänkta lymfkörtelfynd biopsi från primärtumören undersökning under narkos med palpation, skopi och biopsi för PAD med HPV-analys. 12.9.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning: DT av huvud, hals och thorax. Ev. MR av huvud och hals. Ev. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. DT är ett bra sätt att kartlägga orofaryngeala tumörer. Vid störande metallartefakter från tandlagningar kan man ta en omvinklad serie över munhålan eller välja MR i stället (101). Lymfkörtelmetastaser avbildas väl med såväl DT som MR och är ofta cystiska eller nekrotiska. UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. 89

OROFARYNXCANCER Med MR går det att göra en anatomisk kartläggning vid återfall (102). PET-CT har inga fördelar jämfört med MR vid kartläggning av primärtumören, men kan användas för att detektera fjärrmetastaser och kvarvarande tumör eller återfallstumör. 12.9.4 Behandling 12.9.4.1 Strålbehandling Strålbehandling till kurativ dos är den huvudsakliga behandlingen. För att minska den behandlingsrelaterade morbiditeten är det viktigt att begränsa de bestrålade volymerna med moderna strålbehandlingstekniker såsom IMRT och SIB (se Allmän del, kapitel 8.2.1 Strålbehandling); det är ett sätt att bevara sväljfunktionen, spottkörtelfunktionen och gapförmågan. Vid lateraliserade mindre tonsilltumörer med begränsad körtelmetastasering kan strålbehandlingen ges ipsilateralt, men vid avancerade tumörstadier måste man ta hänsyn till risken för subklinisk kontralateral halslymfkörtelmetastasering. Vid tungbascancer finns tekniker för att med brachyterapi leverera en hög stråldos till en mycket begränsad volym, som tillägg till en extern strålbehandling, primärt eller vid återfall eller en residual tumör. Brachyterapi kan även användas vid cancer i mjuka gommen och tonsill. Cancer i tonsillerna eller tungbasen har god prognos, och uppvisar en högre radiosensitivitet jämfört med flera andra huvud- och halstumörer. De flesta studier visar även en bättre prognos för patienter med HPV-positiva tumörer, även de lokalt avancerade. Detta har lett till diskussioner kring möjligheten att behålla en god tumörkontroll med sänkt behandlingsintensitet, men några studieresultat finns ännu inte. 12.9.4.2 Cytostatikabehandling Konkomitant cytostatikabehandling med veckodos cisplatin kan övervägas till patienter med tumörstadium III IV. För denna grupp finns en överlevnadsvinst dokumenterad i metaanalyser (57), se Allmän del, kapitel 8.2.2 Medicinsk tumörbehandling. Om det finns kontraindikationer mot cisplatin kan man överväga konkomitant behandling med EGFR-antikropp (cetuximab), men dokumentationen när det gäller överlevnadsvinsten är svagare (68). I november 2013 inleddes Artscan III, en svensk nationell studie med randomisering mellan konkomitant veckodos cisplatin och konkomitant EGFR-antikropp vid HH-cancer stadium III IV. Neoadjuvant cytostatikabehandling kan ha en tumörkrympande effekt inför kurativt syftande strålbehandling, men det finns inga övertygande data för en överlevnadsvinst. Någon effekt av adjuvant cytostatikabehandling är inte visad se Allmän del, kapitel 8.2.2 Medicinsk tumörbehandling. 12.9.4.3 Kirurgisk behandling Cancer i uvula och mjuka gommen (T1) behandlas med kirurgi om förväntade röst- och sväljningsbesvär post op bedöms bli rimliga (103, 104). 90

OROFARYNXCANCER Primär kirurgi mot tonsill- eller tungbascancer (T1 T2) kan övervägas, men blir sällan aktuell då skivepitelcancer inom dessa lokalisationer oftast diagnostiseras med metastaser på halsen (1). Kirurgi vid tungbascancer är tekniskt svår och ger en betydande morbiditet även vid små tumörer. Transoral robotkirurgi (TORS) kan vara ett alternativ i utvalda fall (105, 106), se Bilaga 5 Behandlingar under utveckling. Om det finns misstankar om kvarvarande tumör på halsen efter slutförd strålbehandling, gör man en kompletterande halslymfkörtelutrymning, förutsatt att komplett remission av primärtumören uppnåtts. Salvagekirurgi av residual- eller återfallstumörer inom orofarynx kräver ofta att man delar mandibeln och gör en lambårekonstruktion 12.9.4.4 Behandlingsutvärdering Utvärderingen görs kliniskt, vid behov under narkos, och eventuellt med en biopsi. En röntgenologisk utvärdering sker med DT eller MR. PET-CT bör tidigast göras 8 12 veckor efter avslutad behandling. 12.9.5 Uppföljning De allra flesta återfall uppträder inom två år och då inom behandlat område, lokoregionalt. Isolerad fjärrmetastasering är ovanlig. 12.9.5.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. 12.9.5.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.9.6 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för hela diagnosgruppen är 69 %. Prognosen för olika lokalisationer visas i figur 12:16 samt för olika stadier i figur 12:17-19. För tungbascancer (figur 12:18) är antal fall i stadium I = 13 och stadium II = 31 (SweHNCR). 91

OROFARYNXCANCER Figur 12:16 Relativ överlevnad för patienter med orofarynxcancer, per lokalisation Figur 12:17. Relativ överlevnad för patienter med tonsillcancer, per stadium 92

OROFARYNXCANCER Figur 12:18. Relativ överlevnad för patienter med tungbascancer, per stadium Figur 12:19. Relativ överlevnad för patienter med övrig orofarynxcancer, per stadium 93

NASOFARYNXCANCER 12.10 Nasofarynxcancer 12.10.1 Översikt ICD-10 Övre vägg C11.0 Bakre vägg C11.1 Lateral vägg inkl. fossa Rosenmüller C11.2 Inferiora väggen, dvs. mjuka gommens C11.3 övre yta Övergripande växt eller icke specificerad C11.8, C11.9 lokalisation 12.10.1.1 Anatomi Nasofarynx begränsas uppåt och bakåt av sfenoid-clivusbasen, främre bågen av atlas och axis. Framåt begränsas den av näsans koaner samt nedåt av den övre ytan av mjuka gommen. De laterala väggarna består av tubarostierna och fossa Rosenmüller. Nasofarynx täcks av cylinderepitel. Tumörer i nasofarynx utgår oftast från slemhinnan i fossa Rosenmüller och kan via skallbasen invadera kranialnerver och temporalloberna. I slemhinnan finns ett nätverk av lymfkärl med korsat dränage till retrofaryngeala och cervikala lymfkörtlar. 94

NASOFARYNXCANCER 12.10.1.2 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt i UICC, TNM classification of malignant tumours, 7 th edition, 2009. T-kategorier T Storlek, utbredning 1 Tumör begränsad till nasofarynx, eller inväxt i orofaryx och/eller näskaviteten 2 Tumör med parafaryngeal utbredning 3 Skelettengagemang i skallbasen och/eller paranasala sinus 4 Intrakraniell utbredning och/eller kranialnervsengagemang, växt i hypofarynx orbita eller engagemang av fossa infratemporalis/masticator space N-kategorier N Storlek, utbredning 1 Unilaterala cervikala (ovan fossa supraklav) eller unilaterala och/eller bilaterala retrofaryngeala körtlar, 6 cm 2 Bilaterala cervikala körtlar (ovan fossa supraklav) 6 cm 3a 3b Körtel eller körtlar > 6 cm Körtel eller körtlar i fossa supraklav Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I II III IVB T2 II II III IVB T3 III III III IVB T4 IVA IVA IVA IVB M1 är alltid stadium IVC 12.10.1.3 Epidemiologi och incidens Incidensen i västvärlden är låg, under 1 per 100 000 invånare och år medan incidensen är mycket högre inom t.ex. delar av Asien, se Allmän del, kapitel 3 Epidemiologi. I Sverige diagnostiseras drygt 30 nya fall av nasofarynxcancer per år, vilket motsvarar 0,3 0,4 per 100 000 invånare. Under åren 2008 2012 rapporterades 160 nya fall till SweHNCR, varav 66 % män. Ålder vid diagnos var 60 år i median och drygt 25 % av patienterna var yngre än 50 år. 95

NASOFARYNXCANCER Det är svårt att överföra resultat från internationella studier till våra förhållanden eftersom nasofarynxcancer har en så låg incidens i Sverige och i högre grad är keratiniserande karcinom (typ 1) än i de endemiska områdena (typ 3). 12.10.1.4 Etiologi Tobak och alkohol har betydelse för utvecklingen av keratiniserande karcinom (typ 1) medan viktiga riskfaktorer för övrig nasofarynxcancer är EBV-infektion (Epstein-Barr-virus), genetisk predisposition och diet samt en kombination av dessa (17). 12.10.1.5 Patologi WHO har indelat nasofarynxcancer i tre histopatologiska typer: keratiniserande karcinom (typ 1), icke-keratiniserande karcinom (typ 2) och odifferentierad karcinom (typ 3). Typ 2 och 3 kallas även för lymfoepiteliom och är associerade med EBV-infektion. I sällsynta fall kan andra tumörtyper såsom lymfom och slemhinnemelanom förekomma (100). I SweHNCR är 70 % av nasofarynxcancerfallen registrerade som skivepitelcancer. 12.10.2 Symtom Det vanligaste symtomet är en förstorad körtel på halsen. Andra är otalgi (öronsmärta), ensidig hörselnedsättning, nästäppa och näsblödning. Vid ensidig otosalpingit (serös mediaotit) ska nasofarynx undersökas för att utesluta tumör, även hos yngre patienter. Kranialnervspåverkan är ett tecken på tumörväxt mot skallbasen. Cirka 70 % av patienterna som insjuknade i nasofarynxcancer år 2008 2012 hade vid diagnosen metastasering till halsens lymfkörtlar (SweHNCR). 12.10.3 Utredning 12.10.3.1 Klinisk utredning Den kliniska utredningen innebär FNAC från en förstorad lymfkörtel på halsen samt biopsi från primärtumören. Om det finns klinisk eller radiologisk misstanke men ingen synlig tumör ska multipla biopsier tas från nasofarynx. Biopsimaterialet ska även undersökas för EBV. Om tumören är EBV-positiv kan man överväga serologi för EBV- DNA, som ett baslinjesvärde för behandlingsbedömning och uppföljning (107). 96

NASOFARYNXCANCER 12.10.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud, hals och thorax samt MR av huvud och hals. PET-CT vid lokoregionalt avancerade tumörer. Ev. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. Vid nasofarynxcancer baseras inte T-kategorin på tumörstorlek utan på lokal utbredning och engagemang av närliggande strukturer. Därför krävs både DT och MR för att bedöma såväl mjukdelar som skelettet och det intrakraniella rummet (108-110). Halsens lymfkörtlar ingår i utredningen med DT av hals och thorax (4). De retrofaryngeala körtlarna är ofta involverade, men de avbildas bäst med MR som också kan vara behjälplig för att differentiera mellan skivepitelcancer och andra förändringar i nasofarynx (110). UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. Patienter med nasofarynxcancer har en signifikant högre risk för fjärrmetastaser än de med andra typer av HH-cancer. Detta gäller särskilt om det finns tumörer som involverar parafaryngeala spatiet och/eller har spridits till lymfkörtlar i nedre delen av halsen. I de fallen är helkroppsutredning med PET-CT aktuell (111, 112). För återfall eller en residualtumör rekommenderas en kombination av MR och PET-CT. MR är bra för att detaljavbilda nasofarynx. PET-CT bidrar till att diagnostisera lymfkörtlar och fjärrspridning samt underlättar differentiering mellan fibros och kvarvarande tumör (113). 12.10.4 Behandling 12.10.4.1 Strålbehandling Extern strålbehandling är den huvudsakliga behandlingsmetoden. Nasofarynxcancer anses också vara känsligare för strål- och cytostatikabehandling jämfört med övriga tumörer i huvud- och halsregionen. EBV-positiva tumörer är vidare känsligare för medicinsk tumörbehandling än vad de EBV-negativa är. Det är svårt att behandla lokalt avancerade tumörer på grund av närheten till strålkänsliga strukturer såsom hjärnstam, ögon och synnerv samt temporallober. Numera används tekniker som optimerar täckningen av tumören men skonar omkringliggande frisk vävnad. Vid skallbasdestruktion är det dock ibland svårt att med normalvävnadsbegränsningar ge kurativ dos till tumörvolymen, och då kan det bli aktuellt att lägga till protonbehandling. 97

NASOFARYNXCANCER 12.10.4.2 Medicinsk behandling I två separata metaanalyser har man påvisat att tillägg av cytostatikabehandling ökar 5-årsöverlevnaden för patienter med lokoregionalt avancerade tumörer (stadium III IV), från 56 till 62 %. Vid induktionsbehandling minskade den relativa risken för lokoregionalt återfall och fjärrmetastaser utan någon signifikant påverkan på överlevnaden (60, 114). Vid tumörer i stadium III IV rekommenderas konkomitant cisplatin. Dessutom kan induktionscytostatikabehandling övervägas, se Allmän del, kapitel 8.2.2 Medicinsk tumörbehandling. (56). 12.10.4.3 Kirurgisk behandling Kirurgi är inte förstahandsbehandling vid nasofarynxcancer. I mycket selekterade fall kan man dock utföra radikal kirurgi mot primärtumören genom s.k. maxillary swing approach (115). Halslymfkörtelutrymning kan bli aktuell om man misstänker en kvarvarande metastas efter komplett remission av primärtumören genom strålbehandling. 12.10.4.4 Behandlingsutvärdering Behandlingen utvärderas kliniskt med en endoskopisk undersökning och eventuellt biopsi, samt röntgenologiskt med MR eller DT. PET-CT bör inte göras förrän tidigast 8 12 veckor efter avslutad behandling. 12.10.4.5 Behandling av återfall Vid ett lokalt återfall kan man överväga en kurativt syftande rebestrålning, t.ex. med intrakavitär brakyterapi, protonbehandling eller extern strålbehandling. I vissa fall kan dessa behandlingar föregås av cytostatikabehandling. Avancerad kirurgi kan också bli aktuell. Även vid residualtumörer finns klinisk evidens, med lång tids överlevnad, för att välja en aktiv behandling. Patienter med fjärrmetastasering behandlas med cytostatikabehandling, ofta med god remissionsgrad under längre tid än vid metastasering av annan HH-cancer. Se Allmän del, kapitel 8.2.2 Medicinsk tumörbehandling. 98

NASOFARYNXCANCER 12.10.5 Uppföljning 12.10.5.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. 12.10.5.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. Röntgenologisk uppföljning med MR, DT eller PET-CT är motiverad för att upptäcka återfall samt när salvagebehandling kan erbjudas. Fjärrmetastasering är inte ovanligt. Vid en EBV-positiv tumör kan EBV-DNA i serum användas som tumörmarkör för att detektera återfall (107). Patienter med nasofarynxcancer behandlas ofta med stora strålvolymer, vilket gör att många under en längre period besväras av strålinducerade biverkningar, nedsatt allmäntillstånd och nedsatt nutritionsförmåga. Utöver sedvanlig kontroll av sköldkörtelfunktionen kan man behöva kontrollera hypofysfunktionen vid skallbasdestruerande eller skallbasnära tumörer där hypofysen ingått i strålvolymen. 12.10.6 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för diagnosgruppen är 70 %. Tre fjärdedelar av fallen är i stadium III IV vid diagnos. Relativ överlevnad per stadium visas i figur 12:20. Figur 12:20 Relativ överlevnad för patienter med nasofarynxcancer, per stadium 99

HYPOFARYNXCANCER 12.11 Hypofarynxcancer 12.11.1 Översikt ICD-10 Sinus piriformis C12.9 Postkrikoidala rummet C13.0 Aryepiglottiska vecket, hypofaryngeala delen C13.1 Bakre hypofarynxväggen C13.2 Övergripande växt C13.8 Icke specificerad lokalisation (NOS) C13.9 12.11.1.1 Anatomi Hypofarynx utgör den nedre delen av svalget. Området börjar i höjd med tungbenet och sträcker sig ned till matstrupsingången. Hypofarynx ligger bakom struphuvudet som det också delvis omsluter och omfattar tre regioner: bakre hypofarynxväggen, sinus piriformis och det postkrikoidala området. Bakre hypofarynxväggen sträcker sig från valleculas golvnivå till dorsala arybrosknivån, och det postkrikoidala området sträcker sig därifrån ner till esofagusingången. Sinus piriformis övre gräns utgörs av plica faryngoepiglottica och dess väggar bildas av en lateral vägg, en medial vägg och en framvägg. Området sträcker sig till esofagusingången och det begränsas lateralt av sköldbrosket och medialt av laterala ytan på plica aryepiglottica samt av kannbrosk och krikoidbrosk. 100

HYPOFARYNXCANCER 12.11.1.2 TNM klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt i UICC, TNM classification of malignant tumours, 7th edition, 2009. T-kategorier T Hypofarynx 1 Tumören är begränsad till en subsite i hypofarynx och/eller 2 cm eller mindre i sin största utbredning. 2 Tumören växer in i mer än en subsite i hypofarynx eller in i en intilliggande subsite alternativt mäter mer än 2 cm men inte mer än 4 cm i sin största utbredning, utan fixering av hemilarynx. 3 Tumören är större än 4 cm i sin största utbredning eller med fixering av hemilarynx, eller har utbredning till esofagus. 4a 4b Tumören växer in i något av de följande: sköldbrosk, ringbrosk, tungben, sköldkörteln, matstrupen eller halsens mjukdelar (inkluderar raka halsmuskler och subkutant fett). Tumören växer in i prevertebrala rummet, växer runt arteria carotis interna eller i mediastinala strukturer. N-kategorier N Storlek, utbredning 1 Ipsilateral körtel 3 cm 2a Ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IVA IVB T2 II III IVA IVB T3 III III IVA IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVB IVB IVB IVB M1 är alltid stadium IVC 101

HYPOFARYNXCANCER 12.11.1.3 Incidens Under perioden 2008 2012 diagnostiserades 317 fall av hypofarynxcancer i Sverige, vilket motsvarar cirka 60 fall per år (SweHNCR). Två tredjedelar av fallen var i stadium IV. Den vanligaste tumörlokalisationen är sinus piriformis, men eftersom hypofarynxcancer ofta diagnostiseras i ett avancerat stadium blir övergripande växt (C13.8) och icke specificerad lokalisation (C13.9) de vanligaste angivna subgrupperna, se figur 12:21. Figur 12:21. Lokalisation för hypofarynxcancer 2008 2012, andel i procent 12.11.1.4 Etiologi Tobaksrökning och alkoholöverkonsumtion är de huvudsakliga riskfaktorerna. Var för sig innebär de en riskökning, men tillsammans verkar de synergistiskt. 12.11.1.5 Patologi Skivepitelcancer är den dominerande tumörformen och det finns flera malignitetsgraderingssystem, t.ex. enligt Brandwein et al. (116). Andra histologiska varianter av skivepitelcancer är papillär, verrukös, spolcellig och basaloid cancer (117). Spottkörtelderiverad cancer förekommer också. 12.11.2 Symtom Hypofarynxcancer ger ofta ensidig halssmärta, obehag vid sväljning och sväljningssvårigheter. Resistens på halsen kan vara debutsymtom, liksom heshet vid diagnostillfället, och båda tyder på ett avancerat tumörstadium. De initiala symtomen är ofta diffusa och det är lätt att missa de subtila kliniska fynden eftersom området är relativt svårundersökt. Vid diagnostillfället har symtomen vanligtvis funnits under en längre tid och de flesta patienter har gått ner i vikt 102

HYPOFARYNXCANCER 12.11.3 Utredning 12.11.3.1 Klinisk utredning Vid misstanke om malignitet i hypofarynx ska anamnesen innehålla uppgifter om viktnedgång och röstkvalitet. Stämbandens rörlighet vad gäller ab- och adduktion ska anges och gärna videodokumenteras. Patienten genomgår sedan en endoskopisk undersökning under narkos för att kartlägga tumörutbredningen och få representativa biopsier för PAD. Skopin omfattar hypofarynx, larynx, trakea och esofagus. Utbredningen kan beskrivas i en schablon över området och gärna dokumenteras med foto eller video. Man bör överväga PEG i samband med den diagnostiska skopin. FNAC från metastasmisstänkta lymfkörtlar ska utföras. 12.11.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud, hals och thorax, och komplettera ev. med MR av primärtumörområdet. Ev. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. DT är en bra metod för att detektera och kartlägga primärtumör, regionala lymfkörtlar, fjärrmetastasering till thorax och synkron cancer (118). Destruktioner i förkalkade larynxbrosk syns väl på DT. Vid små primärtumörer kan undersökningen ev. kompletteras med en extra serie då patienten blåser upp munhålan och svalget mot stängda läppar ( puffed cheek -teknik). MR av primärtumörområdet kan göra det lättare att bedöma tumörutbredningen och inväxt i omgivande strukturer, t.ex. i larynxbrosk och prevertebral fascia (119). UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. PET-CT kan användas för att stadieindela stora tumörer, och när man planerar omfattande kirurgi. PET-CT kan dock inte användas för att bedöma tumörinvasion i brosk. 12.11.4 Behandling Extern strålbehandling till kurativ dos blir ofta förstahandsvalet. Risken för occult lymfkörtelmetastasering är stor även vid klinisk N0-sjukdom, och därför bör profylaktisk bestrålning av halsens lymfkörtlar också ges bilateralt. Om patientens allmäntillstånd är tillräckligt gott kan man överväga medicinsk tilläggsbehandling vid tumörer i stadium III IV. 103

HYPOFARYNXCANCER Överväg att göra en halslymfkörtelutrymning om det finns en kvarvarande palpabel lymfkörtel efter avslutad strålbehandling eller vid en röntgenologisk kvarvarande körtel som bedöms vara patologisk. Vid begränsade tumörer kan endoskopisk kirurgi komma ifråga. Om tumören bedöms som resektabel och patientens allmäntillstånd tillåter kan primär kirurgi med laryngo-hypofaryngektomi samt halslymfkörtelutrymning utföras. Detta kan även vara aktuellt som salvagekirurgi i utvalda fall. En stor andel av patienterna har ett nedsatt allmäntillstånd, vilket påverkar behandlingsrekommendationerna. 12.11.5 Uppföljning 12.11.5.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. 12.11.5.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. Efter behandlingen kan PET-CT användas för att identifiera metabol aktivitet i residualtumör och för att tidigt upptäcka återfall. 12.11.6 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för patienter med hypofarynxcancer är 29 %. Vid diagnosen är 85 % av fallen i stadium III IV. Den relativa överlevnaden per stadium visas i figur 12:22. Figur 12:22. Relativ överlevnad för patienter med hypofarynxcancer, per stadium 104

LARYNXCANCER 12.12 Larynxcancer 12.12.1 Översikt ICD-10 Främre (linguala) ytan av struplock (epiglottis) C10.1 Stämband (glottis) C32.0 Supraglottis (inklusive laryngeala ytan av epiglottis) C32.1 Subglottis * C32.2 Larynxbrosk C32.3 Övergripande växt C32.8 Icke specificerad lokalisation C32.9 * Området från 5 mm nedom stämbandskanten till krioidbroskets nedre kant. 12.12.1.1 Anatomi Larynx indelas i tre regioner: glottis (stämbandsplanet), supraglottis (regionen kraniellt om stämbandsplanet, med fickband och struplock) samt subglottis (regionen fr.o.m. 5 mm kaudalt om stämbandens slutningsplan). Tumörer som utgår från larynxbrosket har en egen ICD-10-kod; de är mycket ovanliga och histologiskt är de i regel sarkom. 105

LARYNXCANCER 12.12.1.2 TNM klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt i UICC, TNM classification of malignant tumours, 7th edition, 2009. T-kategorier Glottis T Glottis 1 Tumören är begränsad till stämband(en) med normal rörlighet (kan involvera bakre eller främre kommissuren). T1a: Tumören är begränsad till ena stämbandet. T1b: Tumören involverar båda stämbanden. 2 Tumören breder ut sig till supraglottis och/eller subglottis och/eller ger nedsatt stämbandsrörlighet. 3 Tumören är begränsad till larynx med fixering av stämband och/eller med inväxt i paraglottiska rummet och/eller inre kortikalis av cartilago tyreoidea. 4a 4b Tumören växer igenom yttre kortikalis av cartilago tyreoidea och/eller växer in i vävnader utanför larynx, t.ex. trakea, halsens mjukdelar inkluderande tungans djupa muskulatur (genioglossus, hyoglossus, palatoglossus och styloglossus), de raka halsmusklerna, gl. tyreoidea och esofagus. Tumören växer in i prevertebrala rummet, växer runt a. carotis interna eller i mediastinala strukturer. T-kategorier Supraglottis T Supraglottis 1 Tumören är begränsad till en subsite med normal stämbandsrörlighet. 2 Tumören invaderar mer än en intilliggande subsite i supraglottis eller glottis, eller en region utanför supraglottis (t.ex. mukosa i tungbas, vallecula eller sinus piriformis medial vägg) utan fixering av stämband. 3 Tumören är begränsad till larynx med fixering av stämband och/eller är inväxt i något av följande: postkrikoidalt, pre-epiglottiska rummet, paraglottiska rummet och/eller inre kortikalis av cartilago tyreoidea. 4a 4b Tumören växer igenom cartilago tyreoidea och/eller växer in i vävnader utanför larynx, t.ex. trakea, halsens mjukdelar inkluderande tungans djupa muskulatur (genioglossus, hyoglossus, palatoglossus och styloglossus), de raka halsmusklerna, gl. tyreoidea och esofagus. Tumören växer in i prevertebrala rummet, växer runt a. carotis interna eller i mediastinala strukturer. 106

LARYNXCANCER T-kategorier Subglottis T Subglottis 1 Tumören är begränsad till subglottis. 2 Tumören breder ut sig till stämband(en), med eller utan nedsatt stämbandsrörlighet. 3 Tumören är begränsad till larynx med fixering av stämband. 4a 4b Tumören växer in i krikoid eller cartilago tyreoidea och/eller växer in i vävnader utanför larynx, t.ex. trakea, halsens mjukdelar inkluderande tungans djupa muskulatur (genioglossus, hyoglossus, palatoglossus och styloglossus), de raka halsmusklerna, gl. tyreoidea och esofagus. Tumören växer in i prevertebrala rummet, växer runt a. carotis interna eller i mediastinala strukturer. N-kategorier N Storlek, utbredning 1 Ipsilateral körtel 3 cm 2a Ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IVA IVB T2 II III IVA IVB T3 III III IVA IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVB IVB IVB IVB M1 är alltid stadium IVC 12.12.1.3 Patologi Skivepitelcancer är den dominerande tumörtypen inom larynx, med 97 % av fallen enligt SweHNCR. Bland spottkörtelderiverade tumörer ses oftast adenoid cystisk cancer och mukoepidermoid cancer. Neuroendokrina tumörer förekommer liksom melanom och sarkom (117). 107

LARYNXCANCER 12.12.1.4 Etiologi och incidens Larynx kan sägas ligga i korsvägen mellan luftväg, svalg och matstrupe, och exponeras för karcinogener från både födan och inandningsluften. Var för sig bidrar tobaksrökning och alkoholförtäring till en markant ökning av incidensen och i kombination har de en synergistisk effekt. Det finns stora variationer i incidensen av glottisk respektive supraglottisk cancer i olika länder. I Sverige fanns en stigande trend för män fram till och med 1980-talet, men sedan vände kurvan nedåt. Kvinnor har en lägre absolut incidens men här ses snarare en långsam ökning, figur 12:23. Figur 12:23 Förekomst av larynxcancer 1958 2009, uppdelat på kön Under perioden 2008 2012 diagnostiserades 902 nya larynxcancerfall i Sverige enligt SweHNCR, vilket innebär 180 fall per år. Fördelningen mellan könen var 82 % män och 18 % kvinnor. Medianåldern vid diagnos var 68 år. Majoriteten av tumörerna är lokaliserade till stämbandsplanet, och därnäst supraglottiskt. Subglottisk lokalisation är ovanlig. Det finns även en påtaglig skillnad mellan könen på så sätt att bara en av tio patienter med glottisk cancer är kvinna, men en tredjedel av patienterna med supraglottisk cancer är kvinnor, se figur 12:24. Andelen fall per läge uppdelat efter kön visas i figur 12:25. 108

LARYNXCANCER Figur 12:24 Antalet fall av larynxcancer 2008 2012, uppdelat på läge och kön (n=894) Figur 12:25 Andelen fall av larynxcancer 2008 2012, uppdelat på läge och kön Tumörutbredningen vid diagnostillfället skiljer sig påtagligt mellan glottisk och supraglottisk cancer. Vi diagnos är hälften av de glottiska T1, medan mer än hälften av de supraglottiska är T3 T4, se figur 12:26. Likaledes skiljer sig glottisk och supraglottisk cancer åt vad gäller förekomst av regional lymfkörtelmetastasering vid diagnostillfället; för glottisk cancer är det betydligt ovanligare med metastaser även vid lokalt avancerade tumörer om man jämför med supraglottisk cancer. 109

LARYNXCANCER Figur 12:26 T-kategori per lokalisation för patienter med larynxcancer 12.12.2 Symtom Glottiska tumörer ger heshet och diagnostiseras därför ofta i ett tidigt stadium. Smärta, värk mot örat och luftvägshinder är vanligtvis sena symtom. Vid supraglottisk cancer är sväljningssmärta ett vanligt debutsymtom. Andra är dysfagi och viktnedgång, aspiration och luftvägshinder. Metastaser till halslymfkörtlar är betydligt vanligare än vid glottisk cancer och utgör ofta debutsymtom. Subglottiska tumörer ger oftast heshet och stridorös andning. 12.12.3 Utredning 12.12.3.1 Klinisk utredning ÖNH-status inklusive röstkvalitet samt indirekt laryngoskopi av larynx och stroboskopi. Stämbandens rörlighet vad gäller ab- och adduktion ska anges och gärna videodokumenteras. Misstänkta lymfkörtelmetastaser bör finnålpunkteras. En logoped bör kopplas in redan på utredningsstadiet. Glöm inte att ange rökvanor. Till utredningen hör mikrolaryngoskopi med biopsi under narkos samt inspektion av såväl det subglottiska som det supraglottiska rummet, stämbanden samt främre och bakre kommissuren. 110

LARYNXCANCER 12.12.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud, hals och thorax och komplettera ev. med MR av primärtumörområdet. Ev. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. Ev. PET-CT. DT är en bra metod för att detektera och kartlägga cancer i larynx samt regionala lymfkörtlar på halsen, fjärrmetastasering till thorax och synkron cancer (120). Destruktioner i förkalkade larynxbrosk syns väl på DT. MR av primärtumörområdet kan göra det lättare att bedöma tumörutbredningen och inväxt i omgivande strukturer, t.ex. i larynxbrosk och genom prevertebral fascia (121). UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. PET-CT kan rekommenderas för att stadieindela stora tumörer när man planerar omfattande kirurgi. PET- CT går dock inte att använda för att bedöma tumörinvasion i brosk. 12.12.4 Behandling 12.12.4.1 Glottisk larynxcancer 12.12.4.1.1 Glottisk Tis (carcinoma in situ) Primärbehandlingen är vanligen kirurgisk med excision (endoskopiskt med sax eller CO2-laser). Vid upprepade återfall eller lokalt extremt utbredd lesion kan man överväga strålbehandling. 12.12.4.1.2 Glottisk T1 N0 Tumören kan behandlas kirurgiskt endoskopiskt (ev. med CO2-laser) eller med extern strålbehandling. Internationell litteratur talar för att metoderna ger likvärdig tumörkontroll (112). Vid små tumörer är kirurgi sannolikt likvärdigt med strålbehandling när det gäller röstfunktionen efter behandling (112). Ju större del av stämbandet som måste tas bort, desto mer påverkas rösten. Vid radikalt utförd excision, även vid små marginaler, ges inte någon postoperativ strålbehandling. Strålbehandling ges mot primärtumör till kurativ dos utan någon profylaktisk bestrålning av halsens lymfkörtlar. 12.12.4.1.3 Glottisk T2 N0 Strålbehandling mot primärtumören ges till kurativ dos, och med bestrålning av halsens lymfkörtlar till profylaktisk dos mot nivå III bilateralt. 111

LARYNXCANCER I selekterade fall kan det bli aktuellt att behandla med endoskopisk CO 2 - laserkirurgi. 12.12.4.1.4 Glottisk T2 N1 3 och T3 N0 3 Primärbehandlingen är vanligen strålbehandling till kurativ dos mot de engagerade lokalerna (T och N), med profylaktisk dos till nivå II IV bilateralt. Vid stadium III IV kan man överväga konkomitant medicinsk behandling. Om man inte får komplett respons lokalt eller regionalt görs en laryngektomi och/eller lymfkörtelutrymning. 12.12.4.1.5 Glottisk T4 N0 3 Förstahandsalternativet är laryngektomi och halslymfkörtelutrymning vid N+, förutsatt att kirurgi inte är kontraindicerad (med tanke på resektabilitet och operabilitet). Postoperativ strålbehandling ges till 60 68 Gy. Om patienten har histopatologiska riskfaktorer (bristande radikalitet, extrakapsulär växt etc.) kan man överväga en medicinsk tilläggsbehandling. 12.12.4.2 Supraglottisk larynxcancer 12.12.4.2.1 Supraglottisk T1 3 N0 3 Primärbehandlingen är vanligen strålbehandling till kurativ dos mot de engagerade lokalerna (T och N), med profylaktisk dos till nivå II IV bilateralt. Vid T1 N0: ges en individualiserad behandling beroende på primärtumörutbredning samt profylaktisk körtelbestrålning till relevanta körtelnivåer. Vid T1 kan man även överväga endoskopisk kirurgi i selekterade fall. Vid stadium III IV kan man överväga konkomitant medicinsk behandling. Om man inte får komplett respons lokalt eller regionalt görs en laryngektomi och/eller lymfkörtelutrymning. 12.12.4.2.2 Supraglottisk T4 N0 3 Laryngektomi är förstahandsalternativ, kompletterat med halslymfkörtelutrymning vid N+ om kirurgi inte är kontraindicerad (med tanke på resektabilitet och operabilitet). Postoperativ strålbehandling ges till 60 68 Gy, och vid histopatologiska riskfaktorer (bristande radikalitet, extrakapsulär växt etc.) kan man överväga en medicinsk tilläggsbehandling. 112

LARYNXCANCER 12.12.4.3 Subglottisk larynxcancer För primär subglottisk cancer finns det inga specifika riktlinjer eftersom fallen är väldigt få. I princip är behandlingen densamma som vid supraglottisk cancer i motsvarande stadium men med en större marginal kaudalt på grund av risken för paratrakeal metastasering i nivå VI. 12.12.5 Behandlingsutvärdering, röstfunktion och rehabilitering 12.12.5.1 Behandlingsutvärdering Efter genomgången primär strålbehandling bör patientens behandlingssvar bedömas lokalt och regionalt för att ta ställning till ev. salvagekirurgi. Det är en fördel om kirurgin kan ske inom cirka 10 veckor efter avslutad strålbehandling. Behandlingsresultatet för primärtumören värderas med laryngoskopi. Denna kan behöva genomföras under narkos för biopsitagning om man misstänker en residualtumör, och eventuellt kompletteras med bilddiagnostik. Hos patienter med primär N+ kan halsens lymfkörtlar värderas med klinisk undersökning vilken bör kompletteras med någon form av bilddiagnostik. 12.12.5.2 Röstfunktion och rehabilitering Alla behandlande centra ska ha ett program för rehabilitering 12.12.5.2.1 Före behandling Patienten ska få information om den planerade behandlingen och dess konsekvenser. I förberedelsearbetet engageras en läkare, logoped och kurator eller psykolog. Logopeden kan förklara hur röstfunktionen påverkas av tumörbehandlingen och ev. göra en röstinspelning. Före en laryngektomi bör patienten om möjligt träffa en laryngektomerad person. 12.12.5.2.2 Efter genomgången behandling En stor andel patienter som genomgått strålbehandling eller kirurgisk behandling av larynxcancer får nedsatt röstfunktion efteråt. Hälften av patienterna har i flera studier angett att de har så stora röstbesvär efter genomgången strålbehandling eller laserkirurgi att det påverkar deras sociala liv. Efter strålbehandling av larynxcancer kan patienten också få sväljningsproblem. Efter en laryngektomi behöver patienten ett alternativt sätt att kommunicera. De möjligheter som finns är röstventil, vibratortal (röstgenerator) eller matstrupstal. De flesta patienter förses med röstventil som placeras i en kirurgiskt åstadkommen fistel mellan luftstrupen och matstrupen. Förutom rösten och talet påverkas även andning, lukt, smak och sväljningsfunktion. 113

LARYNXCANCER Stomat på halsen medför också att patienten måste anpassa sig vid vissa aktiviteter, t.ex. dusch och bad. Perioden omedelbart efter operationen är för många särskilt besvärlig och psykiskt ansträngande. Kommunikationsrehabiliteringen ska leda till att patienten får en fungerande kommunikation och kan meddela sig i alla vardagssituationer (fullt kompenserat kommunikationshinder). 12.12.5.3 Observandum vid postoperativ radioterapi efter primär laryngektomi Vid postoperativ strålbehandling efter primär laryngektomi bör man tänka på följande: Hos laryngektomerade patienter kan klisterplattan till stomafiltret inte användas under strålbehandlingstiden på grund av hudreaktioner. Dessa patienter bör utrustas med en trakealtub, vilket dessvärre ger ett sämre röstventiltal. Man bör också överväga att lägga bolusmaterial på huden vid stomat vid varje strålbehandling för att ge full dostäckning i hudplanet och minska risken för stomaåterfall. Detta ger också en ökad lokal strålreaktion i huden. 12.12.6 Uppföljning Det är en fördel om larynx kan undersökas med stroboskopi och filmdokumenteras vid kontrollerna. Efter behandlingen kan PET-CT användas för att identifiera en residual tumör och/eller upptäcka återfall. En sådan undersökning bör utföras tidigast 8-12 veckor efter avslutad behandling. 12.12.6.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. 12.12.6.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.12.7 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för larynxcancer är 69 %. Överlevnaden skiljer sig åt beroende på tumörlokal, se figur 12:27. Relativ överlevnad per stadium för glottisk och supraglottisk cancer visas i figur 12:28-29. Patienter med glottisk cancer har en bättre prognos vid ett tidigt tumörstadium (I II). 114

LARYNXCANCER Figur 12:27 Relativ överlevnad för patienter med larynxcancer Figur 12:28 Relativ överlevnad för patienter med glottisk larynxcancer per stadium 115

LARYNXCANCER Figur 12:29 Relativ överlevnad för supraglottisk larynxcancer per stadium 116

SPOTTKÖRTELCANCER 12.13 Spottkörtelcancer 12.13.1 Översikt ICD-10 Glandula parotis (öronspottkörtel) C07.9 Glandula submandibularis (spottkörtel under käken) C08.0 Glandula sublingualis (spottkörtel under tungan) C08.1 Tumörer i de små spottkörtlarna klassificeras utifrån var de sitter och ingår inte här. 12.13.1.1 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt UICC, TNM classification of malignant tumours, 7th edition, 2009. T-kategorier T Storlek, utbredning 1 2 cm, ingen extraparenkymatös utbredning 2 > 2 cm 4 cm, ingen extraparenkymatös utbredning 3 > 4 cm, och/eller extraparenkymatös utbredning 4a 4b Inväxt i hud, mandibel, hörselgång och/eller facialisnerv Inväxt i skallbas och/eller pterygoidplatta och/eller runt arteria carotis 117

SPOTTKÖRTELCANCER N-kategorier N Storlek, utbredning 1 3 cm 2a Ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6cm 3 Körtel > 6 cm Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IVA IVB T2 II III IVA IVB T3 III III IVA IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVA IVA IVB IVB M1 är alltid stadium IVC 12.13.1.2 Epidemiologi/etiologi/incidens I Sverige diagnostiseras 100 nya fall av spottkörtelcancer per år, vilket utgör cirka 8 % av all HH-cancer. Spottkörtelcancer förekommer lika ofta hos män som hos kvinnor. Medelåldern vid diagnos är 67 år, men förekommer även hos unga individer. Tidigare strålbehandling mot området ökar risken för spottkörtelcancer. Mobiltelefoni har inte visats öka risken för parotiscancer, www.cancer.org Den vanligaste lokalisationen är parotis, därefter submandibularis och sublingualis, se figur 12:30. Tumörer i parotis diagnostiseras i ett tidigare stadium jämfört med i de andra stora spottkörtlarna, se figur 12:31. Tumörer i parotis är oftare benigna än tumörer i submandibularis och sublingualis. För samtliga spottkörteltumörer gäller att den cytologiska diagnostiken är svår varför två punktioner kan vara av värde. 118

SPOTTKÖRTELCANCER Figur 12:30 Andel fall per lokalisation för spottkörtelcancer, 2008 2012 Figur 12:31 Stadiefördelning per lokalisation för spottkörtelcancer, 2008 2012 12.13.1.3 Patologi WHO har identifierat 24 olika subtyper av spottkörtelcancer och indelat dem i tre malignitetsgrader med utgångspunkt från varierande klinik och prognos (122). Indelningen gäller låggradig, intermediär och höggradig cancer där höggradig cancer är den mest aggressiva formen, se tabell 12:1. 119

SPOTTKÖRTELCANCER Tabell 12:1. Malignitetsgrad och subtyper vid spottkörtelcancer Låggradig cancer Intermediär cancer Höggradig cancer Låggradig (högt differentierad) mukoepidermoid cancer Acinic cell-cancer Basalcells-adenokarcinom Polymorft låggradigt adenokarcinom (PLGA) Låggradig kribriform cystadenokarcinom Cystadenokarcinom Klarcellscancer Epitelial myoepitelial cancer Intermediär (medelhögt diff) mukoepidermoid cancer Tubulär och kribriform adenoidcystisk cancer Myoepitelial cancer Mucinöst adenokarcinom Höggradig (lågt diff) mukoepidermoid cancer Odifferentierad, solid adenoidcystisk cancer Salivary duct-karcinom Adenokarcinom NOS Onkocytär cancer Skivepitelcancer Karcinosarkom Småcellig cancer Storcellig cancer Sebaceous cancer Lymfoepitelial cancer Odifferentierad acinic cell-cancer De vanligaste histologiska typerna enligt SweHNCR: Adenokarcinom 22 % Cancerformen inkluderar ett flertal varianter där patologen inte kan ställa en mer specifik histopatologisk diagnos. Tumören är ofta medelhögt differentierad. Mucoepidermoid cancer 16 % Cancerformen består histologiskt av mucinproducerande celler, skivepitelceller och intermediära celler. Tumörens malignitet varierar beroende på differentieringsgraden, se tabell 12:1. Histologisk malignitetsgradering är svår. De två mest använda graderingssystemen i dag är AFIP (Armed Forces Institute of Pathology) (123) och Brandwein score (123-125). Rekommendationen är att gradera enligt bägge och diskutera fallet med en patolog, särskilt när tveksamhet råder om malignitetsgraden. Acinic cell-cancer 15 % Cancerformen finns oftast i glandula parotis och har generellt mycket god prognos. Den histologiska bilden är mycket varierande. Molekylära eller genetiska analyser kan vara av värde. En ovanlig, - dedifferentierad variant förekommer och har sämre prognos. Adenoidcystisk cancer 14 % Cancerformen har flera histologiska varianter med både duktala och myoepiteliala komponenter. Den växer infiltrativt, uppvisar ofta perineural växt och recidiverar gärna, ofta flera år efter primärbehandlingen och inte sällan med lungmetastaser. Låg och hög ålder samt avancerade stadier (III IV) ökar risken för fjärrmetastaser. 120

SPOTTKÖRTELCANCER Skivepitelcancer 7 % Skivepitelcancer förekommer oftare som metastas i de stora spottkörtlarna men även som primär tumör. Lågt differentierad (högmalign) mukoepidermoid cancer kan ha en framträdande komponent av skivepitel. Odifferentierad cancer 4 % Odifferentierad cancer inkluderar tumörer som liknar lymfoepiteliom i nasofarynx och betraktas ofta som mycket lågt differentierad skivepitelcancer. Odifferentierad cancer av andra typer kan också klassas som odifferentierad i avsaknad av en tydlig histologisk komponent som definierar tumören. Andra cancerformer 23 % Karcinom ex pleomorft adenom Karcinomet uppstår i ett preexisterande pleomorft adenom. Histologin varierar beroende av vilken komponent som malignifierat och påverkar prognosen som kan vara 30 96 % 5-årsöverlevnad. Histologisk gradering, invasivitet (en in situ-variant med god prognos har beskrivits), lymfkörtelspridning och perineural växt är signifikant relaterade till fjärrmetastasering som, tillsammans med T-stadium, är oberoende prognostiska faktorer. Salivary duct-karcinom Detta är en höggradigt malign tumör som histologiskt liknar duktal bröstcancer. Den drabbar oftast äldre individer och återfinns oftast i parotiskörteln. Tumören debuterar med regionala metastaser i 60 % och 50 % har fjärrmetastaser (126). Prognosen är dålig. På senare år finns även beskrivningar av varianter med andra histologiska drag och bättre prognos. Terminologin när det gäller denna tumörgrupp är ännu något kontroversiell. De flesta tumörerna är androgenreceptorpositiva och 15 % uttrycker HER2, vilket kan innebära potentiell utveckling av medicinsk behandling. 12.13.2 Symtom Det vanligaste symtomet är en knuta eller tumör. Fixation mot hud eller skelett, nervpåverkan (n facialis, hypoglossus eller lingualis) och värk är prognostiskt ogynnsamma tecken. 12.13.3 Utredning 12.13.3.1 Klinisk utredning Utöver sedvanlig ÖNH-undersökning ska man beskriva resistensen när det gäller storlek och rörlighet eller fixation mot hud och underlag. Eventuell nervpåverkan ska anges. FNAC ska utföras och svaret får bedömas tillsammans med övrig information. 121

SPOTTKÖRTELCANCER Vid stora tumörer eller misstanke om lymfom kan en mellannålbiopsi utföras. En knuta i glandula submandibularis och glandula sublingualis ska betraktas som malign tills det finns en PAD-analys eftersom risken för malignitet är 50 respektive 90 % (127). Om man beslutat om operation ska väntetiden till kirurgisk åtgärd vara begränsad även vid cytologiskt benign diagnos. 12.13.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud, hals och thorax, och/eller MR av spottkörtel och hals. Ev. UL-FNAC av halsens lymfkörtlar. En radiologisk utredning med DT av huvud, hals och thorax och/eller MR är nödvändig vid spottkörtelcancer. MR är speciellt värdefull om man misstänker engagemang av djupa parotislogen eller vitala strukturer såsom kärl och nerver. UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. Vid återfall eller residualtumör rekommenderas MR. PET-CT kan i vissa fall bidra till diagnostiken av lymfkörtlar och fjärrspridning men bör tolkas med försiktighet då PET-CT är ospecifik. Adenoidcystisk cancer tar inte alltid upp FDG, vilket kan medföra risk för såväl falskt positiva som falskt negativa fynd. Vid ytliga parotisresistenser kan ultraljud av spottkörtel och hals genomföras som en radiologisk utredning. Om ultraljudsfynd och upprepad cytologi talar för benign genes kan den radiologiska utredningen begränsas till detta. 12.13.4 Behandling 12.13.4.1 Kirurgi Den primära behandlingen vid spottkörtelcancer är kirurgi om tumören anses resektabel. 12.13.4.1.1 Primärtumör i glandula parotis Beroende på tumörens utbredning görs en superficiell eller total parotidektomi med så nervsparande kirurgi som möjligt. Om tumören omger nervus facialis eller om det finns nervinväxt reseceras nerven och ersätts med nervgraft, liksom om patienten har preoperativ fascialispåverkan eller pares. Om detta inte är möjligt gör man en passiv upphängning av ansiktets mjukvävnader. 122

SPOTTKÖRTELCANCER Vid T3 T4-tumörer kan det bli aktuellt med resektion av närliggande mjukvävnad och ben. 12.13.4.1.2 Primärtumör i glandula submandibularis Tumören utryms med supraomohyoidal halslymfkörtelutrymning. Vid T3 T4-tumörer kan det bli aktuellt med resektion av ytterligare mjukvävnad eller ben. 12.13.4.1.3 Primärtumör i glandula sublingualis Munbottenslemhinnan inkluderas med 1 cm marginal runt tumören, och munbotten därunder utryms ned till mylohyoideusmuskeln. Därefter görs en supraomohyoidal halslymfkörtelutrymning. 12.13.4.2 Halsens lymfkörtlar I en metaanalys som rör spottkörtelcancer återfanns metastaser i 23 % hos patienterna med kliniskt eller radiologiskt N0 hals. Behandling av halsen med kirurgi och/eller strålbehandling ger regionala återfall på endast 5 % (128). Överväg att behandla halsen om patienten har någon av följande riskfaktorer för regional spridning (129): höggradig tumör (histopatologi) facialispares preoperativt perilymfatisk spridning extraparenkymatös utbredning tumörstorlek T3 T4. Efter primär kirurgi och inför ställningstagande till halskörtelutrymning och postoperativ strålbehandling rekommenderas behandlingen i det nedanstående schemat, se tabell 12:2. 123

SPOTTKÖRTELCANCER Tabell 12:2. Schema över rekommenderad behandling efter primär kirurgi. Ingen ytterligare behandling efter primär kirurgi vid T1 T3-tumörer och låggradig histologi och radikalt opererade och ingen vaskulär, lymfatisk eller perineural spridning Halslymfkörtelutrymning vid T3 T4-tumörer och/eller höggradig histologi eller preoperativ facialispares eller klinisk N+ Postoperativ strålbehandlingmot tumörområde och hals vid pt3 eller pt4 dvs större tumörer än uppskattat preoperativt eller höggradig histologi (p) eller snäva eller positiva marginaler eller pn+ eller lymfatisk, vaskulär eller perineural spridning 12.13.4.3 Onkologisk behandling Vid en histologiskt lågaggressiv tumör, t.ex. högt differentierad mukoepidermoid cancer och acinic cell-cancer, anses i allmänhet patienten vara färdigbehandlad efter kirurgi, om det finns goda resektionsmarginaler. Tumörer i stadium I II ges postoperativ strålbehandling vid högmalign histologi och liten kirurgisk marginal. Tumörens närhet till facialisnerven kan bara bedömas av operatören vid operation och ska vägas in i radikalitetsbedömningen. Stadium III IV-tumörer ska alltid strålbehandlas postoperativt. 12.13.4.4 Strålbehandling Postoperativ strålbehandling ges mot primärtumörområdet och eventuellt mot ipsilaterala lymfkörtlar på halsen. Strålbehandling till kurativ dos bör övervägas till icke operabla/resektabla fall. 12.13.4.5 Medicinsk tumörbehandling Cytostatikabehandling används i begränsad omfattning och då i palliativt syfte (130), se Allmän del, kapitel 8.2.2 Medicinsk tumörbehandling. 124

SPOTTKÖRTELCANCER 12.13.5 Uppföljning 12.13.5.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. Kombinationsbehandlade patienter följs enligt de samarbetsavtal som finns mellan de behandlande klinikerna, t.ex. växelvis. Radiologisk uppföljning görs endast vid specifika frågeställningar. 12.13.5.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.13.6 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för all spottkörtelcancer i Sverige är 76 %. Överlevnaden är något sämre för tumörer i gl. submandibularis, se figur 12:32. Det finns stora skillnader i överlevnad beroende på angivet stadium vid diagnosen, se figur 12:33 (SweHNCR) Hög ålder, stor tumör och nervpåverkan, t.ex. facialispares, försämrar prognosen (131). Figur 12:32. Relativ överlevnad för patienter med spottkörtelcancer 125

SPOTTKÖRTELCANCER Figur 12:33. Relativ överlevnad för patienter med spottkörtelcancer per stadium 126

NÄS- OCH BIHÅLECANCER 12.14 Näs- och bihålecancer 12.14.1 Översikt ICD-10 Näshåla C30.0 Maxillarsinus (käkhåla) C31.0 Etmoidalsinus (silbensceller) C31.1 Näsa-bihåla övergripande växt C31.8 Näsa-bihåla ospecificerad lokalisation C31.9 Frontalsinus (pannbihåla) C31.2 * Sfenoidalsinus (kilbenshåla) C31.3 * Mellanöra C30.1 * * Cancer i frontalsinus och sfenoidalsinus är ytterst ovanlig med knappt 1 fall per år. Mellanörecancer är också ovanlig, knappt 2 fall per år. ICD-koder finns för dessa men de saknar TNM-klassifikation och diskuteras inte specifikt i detta kapitel. 12.14.1.1 Anatomi Området för näs- och bihålecancer definieras av sinonasala benbegränsningar och omfattar även mellanörat. Tumörer utgångna från septum, näsgolvet, lateralväggen och vestibulum ingår i näshålan. Slemhinnemelanom i näsa och bihålor ska ICD-10-kodas efter lokalisation och registreras i SweHNCR. För dessa finns en speciell TNM-klassifikation, och för utredning och behandling hänvisas till Nationellt vårdprogram för malignt melanom www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/maligntmelanom/ 127

NÄS- OCH BIHÅLECANCER 12.14.1.2 TNM-klassifikation och stadieindelning TNM-klassifikation och stadieindelning enligt UICC, TNM classification of malignant tumours, 7th edition, 2009. T-kategorier T Maxillarsinus 1 Tumör begränsad till slemhinnan utan benpåverkan 2 Benerosion eller destruktion inkluderande utbredning till hårda gommen och/eller mellersta näsgången, men ingen utbredning till maxillarsinus bakre vägg eller pterygoidplattorna 3 Infiltration i något av följande: posteriora väggen, subkutan vävnad, orbitagolv eller mediala orbitaväggen, fossa pterygoideus eller etmoidalsinus 4a 4b Infiltration i något av följande: främre orbita, kind, pterygoidplattor, fossa infraorbitalis, kribriformisplatta, sfenoid- eller etmoidalsinus Infiltration i något av följande: apex orbitalis, dura, hjärna, mellersta skallgropen, kranialnerver andra än trigeminus andra gren, nasofarynx eller clivus T Näshåla och etmoidalsinus 1 Tumör begränsad till en del av näshålan eller etmoidalsinus, utan tecken på benpåverkan 2 Involverar mer än en subsite, med eller utan benpåverkan 3 Utbredning till orbitas mediala vägg eller golv, maxillarsinus, gommen eller kribriformisplattan 4a 4b Utbredning till någon av följande: främre orbita, hud på näsa eller hud på kind alternativt minimal utbredning till främre skallbas, pterygoidplattor eller frontalsinus Utbredning till något av följande: apex orbita, dura, hjärna, mellersta skallgropen, kranialnerver andra än trigeminus andra gren, nasofarynx eller clivus N-kategorier N Storlek, utbredning 1 Ipsilateral körtel 3 cm 2a Ipsilateral körtel > 3 cm 6 cm 2b Multipla ipsilaterala körtlar, ingen > 6 cm 2c Kontralateral eller bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm 128

NÄS- OCH BIHÅLECANCER Stadieindelning N0 N1 N2 N3 T1 I III IVA IVB T2 II III IVA IVB T3 III III IVA IVB T4a IVA IVA IVA IVB T4b IVB IVB IVB IVB M1 är alltid stadium IVC. 12.14.1.3 Epidemiologi/incidens Under perioden 2008 2012 diagnostiserades i Sverige cirka 64 nya fall per år av maligna näs- och bihåletumörer. Incidensen har inte ökat under de senaste 20 åren. Könsfördelningen är 58 % män och 42 % kvinnor, och medianåldern vid diagnos är lika för män och kvinnor, 68 år. Över hälften av tumörerna utgår från näskaviteten, se figur 12:34. Incidensen av slemhinnemelanom i näs- och bihålor har ökat enligt Socialstyrelsens statistikdatabas (132) och diagnosen har sedan 2010 en egen TNM-klassifikation. Slemhinnemelanom ska registreras i SweHNCR som huvud- och halscancer, men ska också ingå i registreringen för maligna melanom. Figur 12:34 Andel fall per lokalisation för näs- och bihålecancer, 2008 2012 12.14.1.4 Etiologi Rökning innebär en viss ökad risk. Lång tids exponering för trädamm innebär också en ökad risk för adenokarcinom i näs- och bihåla liksom exponering för nickelföreningar, metalliskt nickel, sexvärt krom och polyaromatiska 129

NÄS- OCH BIHÅLECANCER kolväten (PAH) (133). Av patienterna med inverterade papillom utvecklar 10 % skivepitelcancer (134). HPV kan vara involverat i utveckling av benigna och maligna sinonasala tumörer (37). 12.14.1.5 Patologi Näs- och bihåletumörer är en komplex grupp av tumörer med ursprung från slemhinna, seromukösa körtlar, mesenkymal vävnad, neural eller neuroektodermal vävnad, hematolymfoida celler och odontogena vävnader. Den vanligaste tumörtypen är skivepitelcancer. Incidensen av slemhinnemelanom har ökat och är nu den näst vanligaste tumörformen i näsa och bihålor. Vidare förekommer adenokarcinom, lymfoepitelial cancer, odifferentierad sinonasal cancer (SNUC) m.fl. Fördelning av histologiska tumörtyper vid näs- och bihålecancer enligt SweHNCR: Skivepitelcancer 51 % Sinonasalt mukosalt melanom (SNMM) 15 % Adenokarcinom (intestinal, icke-instestinal) 9 % Karcinom av spottkörteltyp (vanligast adenoidcystisk) 7 % Sinonasalt odiffierentierat karcinom (SNUC) 6 % Andra cancerformer 12 % Metastaser till halsens lymfkörtlar är ovanligt vid näs- och bihålecancer. I en stor studie med > 700 patienter förekom lymfkörtelmetastaser i 1,6 % (sinus ethmoidale, silbenshålor) till 8,3 % (sinus maxillare, käkbenshåla) av fallen (135). Metastasering till näsa och bihålor från annan primärtumör kan förekomma men är synnerligen sällsynt. 12.14.2 Symtom Vanliga symtom är långvarig ensidig snuva, nästäppa eller blödning. Recidiverande sinuiter som inte läker ut, särskilt hos äldre, bör utredas för malignitet. Ensidig ansiktssmärta med svullnad av kinden kan tyda på tumörengagemang av främre käkhåleväggen. Dubbelseende och exoftalmus kan vara tecken på tumörgenombrott till orbita. Rodnad och svullnad i gingiva i överkäken är ett observandum. Tänder som plötsligt blir lösa utan andra kända orsaker kan vara tecken på malign sjukdom, liksom smärta vid sammanbitning, inom ett mindre område i överkäken. Tumörutbredningen är ofta omfattande vid diagnostillfället och cirka hälften av fallen är i stadium IV, se figur 12:35. 130

NÄS- OCH BIHÅLECANCER Figur 12:35 Andel fall per stadium för näs- och bihålecancer, 2008 2012 12.14.3 Utredning 12.14.3.1 Klinisk utredning Utredningen bör omfatta en anamnes av yrke och ev. tidigare bihålesjukdom. Rhinoskopi med rak eller flexibel optik ska utföras och en biopsi tas om möjligt direkt vid mottagningsbesöket. Om man misstänker tumör i sinus görs en rhinosinoskopi med biopsi, vid behov under narkos. Om tumören påverkar orbita eller alveolarben ska en ögonläkare respektive käkkirurg konsulteras. 12.14.3.2 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud, hals och thorax med intravenös kontrast, ev. med navigationsprotokoll. Bihåle-DT med låg dos utan kontrast är otillräcklig. Vid behov kompletterande MR av tumörområdet. Ev. UL-FNAC. Tumörer i näsa eller bihålor destruerar ofta benväggar och växer ut i omgivningen. Benigna processer såsom infektion, mukocele eller osteoradionekros kan också ge bendestruktion och mjukdelsökning. Normaldos-DT av huvud, hals och thorax med intravenös kontrast är förstahandsmetod och räcker ofta för att kartlägga tumörutbredning och metastaser samt bestämma TNM-klassifikation. 131

NÄS- OCH BIHÅLECANCER Kompletterande MR av tumörområdet rekommenderas vid utbredda tumörer, särskilt om man misstänker tumörinväxt intrakraniellt, perineuralt, i kärl eller i orbita, eller om man inte kan skilja tumörväxt i en utfylld bihåla från avstängd vätska och inflammatoriska förändringar (136-138). Det är en fördel om DT- och MR-protokollen redan från början är anpassade för navigation. UL-FNAC ger möjlighet att diagnostisera metastaser i små lymfkörtlar på halsen, och bör vara vägledd av tidigare DT. 12.14.4 Behandling 12.14.4.1 Principer för behandling De flesta patienter får en kombinationsbehandling med preoperativ strålbehandling, eventuellt med cytostatika, och därefter operation. Vid större tumörer ges preoperativ strålbehandling mot tumörområdet och engagerade lymfkörtelstationer. Profylaktisk strålbehandling (N0) av regionala lymfkörtlar ges endast vid skivepitelcancer och SNUC till nivå Ib III, samt till para- och retrofaryngeala körtelstationer. Behandlingen ges endast ipsilateralt vid lateraliserad tumör. Till SNUC-tumörer kan man även överväga kurativ strålbehandling som singelmodalitet. Alternativt ges preoperativ kemostrålbehandling, en induktionsbehandling med 1 2 kurer cisplatin eller fluorouracil (PF) följt av en konkomitant behandling med ytterligare 1 PF-kur, alternativt enbart cisplatin veckovis och strålbehandling (139). Vid stora tumörer (T3 T4) som bedömts resektabla gör man en utvärdering med MR och/eller DT i anslutning till att den preoperativa behandlingen avslutas. Om tumören då inte bedöms som tillgänglig för kirurgi fullföljs den onkologiska behandlingen med strålbehandling till fulldos, exempelvis vid en icke resektabel tumör. Vid postoperativ strålbehandling behövs tamponad i resektionshålan för att uppnå optimal dosfördelning. 132

NÄS- OCH BIHÅLECANCER 12.14.4.2 Kirurgi Kirurgi som enda behandling kan vara aktuell vid små tumörer (T1) där resektionen kan göras radikalt och där PAD visar tillfredsställande marginal. Kirurgi bör genomföras 4 6 veckor efter avslutad preoperativ onkologisk behandling. Tumörer som är begränsade till käkhålans botten och överkäksgingivan kan opereras med partiell maxillektomi (överkäksresektion). Destruerar tumören övriga väggar utförs en radikal maxillektomi eller medial maxillektomi, inklusive etmoidektomi. Om orbitas benvägg är engagerad reseceras benet och rekonstrueras vid behov. Vid tumörutbredning med inväxt i periorbitalt fett, muskulatur eller apex (synnervsutträdet) gör man en total utrymning av ögonhålan. Är främre skallgropen involverad bör man överväga resektion av skallbasen tillsammans med en neurokirurg. Modifierad eller radikal halslymfkörtelutrymning utförs endast om det finns metastaser. Operation med navigation och hybridteknik (endoskopi, mikroskopi eller öppen kirurgi) kan vara av värde beroende på tumörens utbredning och lokalisation. 12.14.4.3 Rekonstruktion Det är viktigt att postoperativt få tätt mellan näsa och mun, för att både sväljning och tal ska fungera bra. Defekten i gommen efter en maxillektomi kan täckas med en obturatorprotes eller gomplatta som är färdigställd av en käkprotetiker, eller med lambåplastik med fri vaskulär lambå. Lambån kan vara med eller utan ben, men inkluderas ben ska ambitionen vara att senare rehabilitera med tandimplantat. Delhud används ofta för att täcka ögonhålan när ögat har tagits bort. Vid större resektioner som involverar främre skallbasen används lokal periostal eller fri vaskulariserad lambå. Titanfixturer ska om möjligt appliceras vid operationen som fästpunkter för ögonepites. En resektion av ytternäsan medför komplicerade rekonstruktionsproblem. En pannlambå kan vara lämplig men ofta blir det bäst med en specialgjord epites. 133

NÄS- OCH BIHÅLECANCER 12.14.5 Uppföljning 12.14.5.1 Klinisk och radiologisk uppföljning Efter avslutad behandling är det viktigt att regelbundet följa upp patienten så att han eller hon får hjälp med att sköta operationskaviteten och för att tidigt upptäcka återfall. Undersökningen sker med skopi, och med DT eller MR om tumörområdet inte kan inspekteras. MR kan vara av värde om man har svårt att skilja postterapeutiska förändringar, ärrvävnad och inflammation eller ödem från en kvarvarande tumör eller ett återfall. 12.14.5.2 År 1 2 Under de 2 första åren bör patienten kontrolleras var 3:e månad. 12.14.5.3 År 3 5 Under år 3 5 bör patienten gå på kontroller var 6.e månad. 12.14.6 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden är 55 %. Tumörer som utgår från näshålan har bättre prognos än övriga lokaler, se figur 12:36. Tumörer i stadium I III har god prognos, se figur 12:37. Inväxt i CNS, orbita, skallbasen eller nasofarynx är förenat med dålig prognos. Den histologiska typen är av prognostisk betydelse, och framför allt lågt differentierat adenokarcinom av icke intestinal typ och SNUC har sämre prognos än andra typer (140). Lymfkörtelmetastaser till halsen är ett prognostiskt dåligt tecken. 134

NÄS- OCH BIHÅLECANCER Figur 12:36 Relativ överlevnad för patienter med näs- och bihålecancer Figur 12:37 Relativ överlevnad för patienter med näs- och bihålecancer, per stadium 135

CUP-HH 12.15 Lymfkörtelmetastas på halsen med okänd primärtumör, CUP-HH (Cancer of Unknown Primary - Head and Neck) 12.15.1 Översikt ICD-10 Lymfkörtelmetastas huvud, hals, supraklavikulärt C 77.0 Många tumörer i huvud- och halsområdet debuterar med en regional lymfkörtelmetastas. CUP-HH är en uteslutningsdiagnos när en extensiv utredning inte har kunnat påvisa någon primärtumör. Eftersom en primärtumör inte har påvisats klassificeras alltid CUP som T0. N-klassificering sker enligt nedan. Vid fjärrmetastasering (M1) är patienten i stadium IVC. Någon annan stadieindelning går inte att göra. N-kategorier N Storlek, utbredning 1 3 cm 2a Ensidig körtel, > 3 cm 6 cm 2b Multipla ensidiga körtlar, ingen > 6 cm 2c Bilaterala körtlar, ingen > 6 cm 3 Körtel > 6 cm 12.15.1.1 Epidemiologi/incidens Under åren 2008 2012 registrerades 233 fall av CUP-HH i SweHNCR, eller 47 fall per år. Detta motsvarar en incidens av 0,49 fall per 100 000 invånare och år. Medelåldern vid diagnos är 65 år, och något högre för kvinnor än för män. CUP-HH är vanligast hos män, vilka utgör 73 % av fallen. 12.15.1.2 Patologi När man utreder en malign körtel på halsen ger cytologi och/eller patologi vägledning för att finna primärtumören. Vid cystiska förändringar kan det krävas flera punktioner för att få ett representativt material för en cytologisk diagnos. 136

CUP-HH Vanligast är skivepitelcancer med 86 % enligt SweHNCR. Vid metastaser i nivå II III är primärtumören ofta belägen i orofarynx. Nasofarynxcancer som primärtumörlokal bör övervägas vid metastas retrofaryngealt alternativt i den bakre triangeln, nivå V. Vid skivepitelcancermetastas längre ned på halsen är det troligt med ett annat ursprung än HH-cancer, t.ex. esofaguscancer eller lungcancer. Man bör också beakta att det kan vara en metastas från hudcancer. Primär skivepitelcancer i de stora spottkörtlarna är sällsynt och internationellt anges att den utgör < 1 % av alla spottkörteltumörer. I SweHNCR anges skivepitelcancer i en spottkörtel i 7,4 % av fallen. I dag anses det mindre sannolikt att skivepitelcancer har sin primära uppkomst i en lateral halscysta (141, 142). HPV-positivitet har en stark korrelation till en ursprungstumör i orofarynx, varför HPV-diagnostik rekommenderas som ett led i utredningen. EBV-diagnostik kan göras vid lågt differentierad icke-keratiniserande cancer för att indikera förekomsten av en liten, submuköst växande nasofarynxcancer. Adenokarcinom i en kranialt belägen lymfkörtel indikerar spottkörtlar som möjlig primärlokal. Vid fynd av adenokarcinom längre ner på halsen och i fossa supraclavicularis bör utredningen riktas mot en primärtumör utanför huvud- och halsområdet, företrädelsevis i lunga eller i esofagus. Om den cytologiska diagnosen är malignt melanom, sköldkörtelcancer, lymfom eller annan organspecifik cancer hänvisas till därför avsett vårdprogram www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/utredning 12.15.1.3 Klinisk utredning Utredningen bör omfatta förnyad FNAC alternativt mellannålsbiopsi från en körtel om cytologisvaret är oklart efter en första punktion. Den radiologiska utredningen bör utföras före panendoskopi med biopsi pga. risken för felaktig tolkning av såväl MR som PET-CT. Om FNAC visar icke-skivepitelcancer, t.ex. adenokarcinom, föreslås PET-CT då det sannolikt föreligger metastas från en primärtumör belägen utanför huvud- och halsområdet. Totalskopi (panendoskopi) under narkos med nasofaryngo-, oro-, hypo-, faryngo-, laryngo-, bronko- och esofagoskopi, inklusive biopsi av nasofarynx samt provexcision eller mellannålsbiopsi av tungbasen. Samtidigt utförs en bilateral tonsillektomi för PAD med seriesnittning. 137

CUP-HH 12.15.1.4 Radiologisk utredning Förslag på utredning DT av huvud och hals och/eller MR av huvud och hals samt DT thorax. PET-CT med huvud- och halsprotokoll. Andelen upptäckta primärtumörer med PET-CT varierar i litteraturen och är cirka 25 60 %. I de granskade studierna förekommer dock variationer i undersökningskvalitet, vilket kan förklara skillnaderna (143). PET-CT med diagnostisk kvalitet är att föredra när man utreder huvud- och halstumörer (144). Lymfoid vävnad i dessa områden har fysiologiskt högt upptag av FDG, vilket bidrar till många falskt positiva och många falskt negativa undersökningar. PET-CT utförd efter skopi med biopsier har fler falskt positiva resultat, varför riktade biopsier efter en radiologisk utredning är att föredra (145). PET-CT är i dag ändå den bästa metoden för att detektera primärtumörer, tumörspridning och synkrona tumörer, och den bör utföras som första metod eller när en utredning med DT eller MR inte identifierat någon primärtumör. En undersökning med PET-CT ska inkludera en riktad DTundersökning av hals och thorax med kontrast. MR är ett komplement, särskilt om det finns tandartefakter på DT-undersökningen. 12.15.2 Behandling Behandlingstraditionen vid CUP-HH varierar över landet och det saknas underlag för att fastslå vilken typ av behandling som är bäst. En genomgång av SweHNCR under åren 2008 2012 visar att det finns två huvudspår: extern strålbehandling med eller utan medicinsk tumörbehandling halslymfkörtelutrymning med postoperativ strålbehandling. Vid mer avancerad metastasering till halsens lymfkörtlar ges behandling i form av konkomitant cytostatika- och strålbehandling, oftast med cisplatin. 12.15.2.1 Strålbehandling val av behandlingsvolym Den förmodade lokalen för primärtumören, vanligen hela orofarynx, behandlas med kurativt syftande strålbehandling (66-68 Gy), eller en lägre, profylaktisk dos (50 Gy) eftersom det gäller en subklinisk, mikroskopisk sjukdom. Det engagerade området på halsen behandlas till kurativ dos, eller till postoperativ dos efter en halslymfkörtelutrymning. Ofta ges också profylaktisk strålbehandling mot den kontralaterala sidan, men den kontralaterala parotiskörteln bör skyddas. 138

CUP-HH 12.15.2.2 Kirurgi Vid CUP-HH utförs modifierad radikal halslymfkörtelutrymning som primär kirurgi följd av strålbehandling. Samma behandling ges i de fall då strålbehandling getts som första behandling, om det finns en residual tumör. 12.15.3 Uppföljning Syftet med kontrollerna efter behandling av CUP-HH är att identifiera behandlingskrävande återfall och metakrona primärtumörer samt att hantera biverkningar av den givna behandlingen. Riktade bilddiagnostiska undersökningar görs vid behov. 12.15.3.1 År 1 2 Under de 2 första åren kontrolleras patienten var 3:e månad. 12.15.3.2 År 3 5 Under år 3 5 görs kontroller var 6: e månad. 12.15.4 Prognos Den relativa 5-årsöverlevnaden för hela diagnosgruppen är 60 %. Relativ överlevnad per N-kategori för metastaser 6 cm (N1 N2) är 75 %, se figur 12:38. Figur 12:38. Relativ överlevnad för patienter med CUP per N-kategori 139

FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNINGSLITTERATUR 13. FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNINGSLITTERATUR Fördjupningslitteratur Radiologi Diagnostic imaging head and neck, R Harnsberger editor, Amirsys, Salt Lake City 2010 R Hermans et al Imaging Techniques in Hermans, editor Head and Neck Cancer Imaging Springer - Verlag Berlin, Heidelberg 2012 Lonneux M at al. PET with 18FDG improves staging and patient management in patients with HNSCC: a multicenter prospective study. J Clin Oncol. 2010;28(7):1190-1195 Mancuso et al Head and Neck Radiology, Lippincott-Wilkins, 2011 Fördjupningslitteratur Nutrition Nutritional deterioration in cancer: the role of disease and diet. Ravasco P -Clin Oncol (R Coll Radiol). 2003. Changes in nutritional status and dietary intake during and after head and neck cancer treatment, Hariette Jager-Wittenaar head and neck 2011 A descriptive review of the factors contributing to nutritional compromise in patient with head and neck cancer, Martin R. Chasen et.al. Support Care Cancer 2009. Evidence based practice guidelines for the nutritional management of patients receiving radiation therapy. Isenring E, Hill J, Davidson W, Brown T, Baumgartner L, Kaegi K, et al.nutrition and Dietetics2010;65:1-20. Fördjupningslitteratur Bilaga 4 UpToDate www.uptodate.com Treatment of metastatic and recurrent head and neck cancer UpToDate www.uptodate.com Malignant salivary gland tumours Treatment of recurrent and metastatic disease Colevas D Chemotherapy Options for Patients with Metastatic or Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck Journal of Clin Onc 24:2644-2652 2006 Fury M, Pfister D Curent Recommendations for Systemic Therapy of Recurrent and/or Metastastic Head and Neck Squamous Cell Cancer JNCCN 2011;9:681-690 Martinez-Trufero J, Isla D, Adansa JC, et al Phase II study of capecitabine as palliative treatment for patients with recurrent and metastatic squamous head and neck cancer after previous platinumbased treatment BJC 2010 102, 1687-1691 Grau JJ, Caballero M, Verger E, Monzo M, Blanch JL Weekly Paclitaxel for platinum-resistant stage IV head and neck cancer patients Acta Oto Laryngologica 2009;129:1294-1299 140

RELEVANTA LÄNKAR 14. RELEVANTA LÄNKAR www.cancercentrum.se/sv/projekt/kontaktsjukskoterska www.cancercentrum.se/sv/projekt/individuella-vardplaner www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/rehabilitering www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/malignt-melanom/ www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/tyroideacancer/ www.socialstyrelsen.se/blanketter/documents/blankett-lakarintyg-sarskilttandvardsbidrag.pdf www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/ www.vardhandboken.se www.cancercentrum.se/sv/vardprogram/palliativ-vard/ 141

REFERENSER 15. REFERENSER 1. Internationell statistisk klassifikation av sjukdomar och relaterade hälsoproblem Systematisk förteckning, svensk version 2011 (ICD- 10-SE) www.socialstyrelsen.se/klassifikationer. 2. Jensen AR, Nellemann HM, Overgaard J. Tumor progression in waiting time for radiotherapy in head and neck cancer. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2007;84(1):5-10. 3. Waaijer A, Terhaard CH, Dehnad H, Hordijk GJ, van Leeuwen MS, Raaymakers CP, et al. Waiting times for radiotherapy: consequences of volume increase for the TCP in oropharyngeal carcinoma. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2003;66(3):271-6. 4. Chen Z, King W, Pearcey R, Kerba M, Mackillop WJ. The relationship between waiting time for radiotherapy and clinical outcomes: a systematic review of the literature. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2008;87(1):3-16. 5. Leslie H. Sobin (Editor), Mary K. Gospodarowicz (Editor), Christian Wittekind (Editor) TNM Classification of Malignant Tumours, 7th Edition. November 2009, Wiley-Blackwell, ISBN 978-1-4443-3241-4. ed. 6. www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas. 7. SweHNCR 2008-2012. 8. www.globocan.iarc.fr. 9. Annertz K, Anderson H, Biorklund A, Moller T, Kantola S, Mork J, et al. Incidence and survival of squamous cell carcinoma of the tongue in Scandinavia, with special reference to young adults. International journal of cancer Journal international du cancer. 2002;101(1):95-9. 10. Schantz SP, Yu GP. Head and neck cancer incidence trends in young Americans, 1973-1997, with a special analysis for tongue cancer. Archives of otolaryngology--head & neck surgery. 2002;128(3):268-74. 11. Bleyer A. Cancer of the oral cavity and pharynx in young females: increasing incidence, role of human papilloma virus, and lack of survival improvement. Seminars in oncology. 2009;36(5):451-9. 12. Brown LM, Check DP, Devesa SS. Oral cavity and pharynx cancer incidence trends by subsite in the United States: changing gender patterns. Journal of oncology. 2012;2012:649498. 13. Hammarstedt L, Dahlstrand H, Lindquist D, Onelov L, Ryott M, Luo J, et al. The incidence of tonsillar cancer in Sweden is increasing. Acta oto-laryngologica. 2007;127(9):988-92. 14. Attner P, Du J, Nasman A, Hammarstedt L, Ramqvist T, Lindholm J, et al. The role of human papillomavirus in the increased incidence of base of tongue cancer. International journal of cancer Journal international du cancer. 2010;126(12):2879-84. 15. Hammarstedt L, Lindquist D, Dahlstrand H, Romanitan M, Dahlgren LO, Joneberg J, et al. Human papillomavirus as a risk factor for the 142

REFERENSER increase in incidence of tonsillar cancer. International journal of cancer Journal international du cancer. 2006;119(11):2620-3. 16. Chaturvedi AK. Epidemiology and clinical aspects of HPV in head and neck cancers. Head and neck pathology. 2012;6 Suppl 1:S16-24. 17. Jia WH, Qin HD. Non-viral environmental risk factors for nasopharyngeal carcinoma: a systematic review. Seminars in cancer biology. 2012;22(2):117-26. 18. Hakulinen T, Tryggvadottir L, Gislum M, Storm HH, Bray F, Klint A, et al. Trends in the survival of patients diagnosed with cancers of the lip, oral cavity, and pharynx in the Nordic countries 1964-2003 followed up to the end of 2006. Acta oncologica. 2010;49(5):561-77. 19. www-dep.iarc.fr/nordcan/sw/frame.asp). 20. Carvalho AL, Nishimoto IN, Califano JA, Kowalski LP. Trends in incidence and prognosis for head and neck cancer in the United States: a site-specific analysis of the SEER database. International journal of cancer Journal international du cancer. 2005;114(5):806-16. 21. Pulte D, Brenner H. Changes in survival in head and neck cancers in the late 20th and early 21st century: a period analysis. The oncologist. 2010;15(9):994-1001. 22. Tuyns AJ, Esteve J, Raymond L, Berrino F, Benhamou E, Blanchet F, et al. Cancer of the larynx/hypopharynx, tobacco and alcohol: IARC international case-control study in Turin and Varese (Italy), Zaragoza and Navarra (Spain), Geneva (Switzerland) and Calvados (France). International journal of cancer Journal international du cancer. 1988;41(4):483-91. 23. Lewin F, Norell SE, Johansson H, Gustavsson P, Wennerberg J, Biorklund A, et al. Smoking tobacco, oral snuff, and alcohol in the etiology of squamous cell carcinoma of the head and neck: a population-based case-referent study in Sweden. Cancer. 1998;82(7):1367-75. 24. Tredaniel J, Boffetta P, Saracci R, Hirsch A. Environmental tobacco smoke and the risk of cancer in adults. European journal of cancer. 1993;29A(14):2058-68. 25. Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM, Austin DF, Greenberg RS, Preston-Martin S, et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer research. 1988;48(11):3282-7. 26. Franceschi S, Talamini R, Barra S, Baron AE, Negri E, Bidoli E, et al. Smoking and drinking in relation to cancers of the oral cavity, pharynx, larynx, and esophagus in northern Italy. Cancer research. 1990;50(20):6502-7. 27. Rosenquist K, Wennerberg J, Schildt EB, Bladstrom A, Goran Hansson B, Andersson G. Oral status, oral infections and some lifestyle factors as risk factors for oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. A population-based case-control study in southern Sweden. Acta oto-laryngologica. 2005;125(12):1327-36. 28. Du J, Nordfors C, Ahrlund-Richter A, Sobkowiak M, Romanitan M, Nasman A, et al. Prevalence of oral human papillomavirus infection among youth, Sweden. Emerging infectious diseases. 2012;18(9):1468-71. 143

REFERENSER 29. de Vries N, Van der Waal I, Snow GB. Multiple primary tumours in oral cancer. International journal of oral and maxillofacial surgery. 1986;15(1):85-7. 30. Terhaard CH, Hordijk GJ, van den Broek P, de Jong PC, Snow GB, Hilgers FJ, et al. T3 laryngeal cancer: a retrospective study of the Dutch Head and Neck Oncology Cooperative Group: study design and general results. Clinical otolaryngology and allied sciences. 1992;17(5):393-402. 31. Morris LG, Sikora AG, Hayes RB, Patel SG, Ganly I. Anatomic sites at elevated risk of second primary cancer after an index head and neck cancer. Cancer causes & control : CCC. 2011;22(5):671-9. 32. Neville BW, Day TA. Oral cancer and precancerous lesions. CA: a cancer journal for clinicians. 2002;52(4):195-215. 33. Axell T. A prevalence study of oral mucosal lesions in an adult Swedish population. Odontologisk revy Supplement. 1976;36:1-103. 34. Einhorn J, Wersall J. Incidence of oral carcinoma in patients with leukoplakia of the oral mucosa. Cancer. 1967;20(12):2189-93. 35. Roed-Petersen B. Cancer development inoral laukoplakia: Follow-up of 331 patients. J Dent Res. 1971;50:711. 36. Gonzalez-Moles MA, Scully C, Gil-Montoya JA. Oral lichen planus: controversies surrounding malignant transformation. Oral diseases. 2008;14(3):229-43. 37. Govindaraj S, Wang H. Does human papilloma virus play a role in sinonasal inverted papilloma? Current opinion in otolaryngology & head and neck surgery. 2014;22(1):47-51. 38. McLaughlin JK, Gridley G, Block G, Winn DM, Preston-Martin S, Schoenberg JB, et al. Dietary factors in oral and pharyngeal cancer. Journal of the National Cancer Institute. 1988;80(15):1237-43. 39. La Vecchia C, Tavani A, Franceschi S, Levi F, Corrao G, Negri E. Epidemiology and prevention of oral cancer. Oral oncology. 1997;33(5):302-12. 40. Chernok R. Chernok RD, Morphological features of conventional squamous cell carcinoma of the orofarynx: Keratinizing and Nonkeratinizing histologic types as the basis for a consistent classification system. Head and Neck Path. 2012;6:541-7. 41. Tabor MP, Brakenhoff RH, Ruijter-Schippers HJ, Kummer JA, Leemans CR, Braakhuis BJ. Genetically altered fields as origin of locally recurrent head and neck cancer: a retrospective study. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2004;10(11):3607-13. 42. Venuti A, Paolini F. HPV detection methods in head and neck cancer. Head and neck pathology. 2012;6 Suppl 1:S63-74. 43. Westra WH. The morphologic profile of HPV-related head and neck squamous carcinoma: implications for diagnosis, prognosis, and clinical management. Head and neck pathology. 2012;6 Suppl 1:S48-54. 44. Martinez Barbero JP et al Utility of MRI Diffusion Techniques in the Evaluation of Tumours of the Head and Neck. Cancers 2013, 5, 857-889. 45. Gupta T et al Diagnostic performance of post-treatment FDG PET or FDG PET/CT imaging in head and neck cancer: a systematic 144

REFERENSER review and metaanalysis. European Journal of Nuclear Medicine & Molecular Imaging 2011, 8, (11) 2083-2095. 46. Escott EJ. Role of positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) in head and neck cancer. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5):881-93. 47. Liao LJ, Lo WC, Hsu WL, Wang CT, Lai MS. Detection of cervical lymph node metastasis in head and neck cancer patients with clinically N0 neck-a meta-analysis comparing different imaging modalities. BMC cancer. 2012;12:236. 48. Broglie MA, Stoeckli SJ. Relevance of sentinel node procedures in head and neck squamous cell carcinoma. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine. 2011;55(5):509-20. 49. Robbins KT, Clayman G, Levine PA, Medina J, Sessions R, Shaha A, et al. Neck dissection classification update: revisions proposed by the American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Archives of otolaryngology- -head & neck surgery. 2002;128(7):751-8. 50. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, Ten Haken RK, Constine LS, Eisbruch A, et al. Use of normal tissue complication probability models in the clinic. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2010;76(3 Suppl):S10-9. 51. Sher T, Miller KC, Lawrence D, Whitworth A, Hernandez-Ilizaliturri F, Czuczman MS, et al. Efficacy of lenalidomide in patients with chronic lymphocytic leukemia with high-risk cytogenetics. Leukemia & lymphoma. 2010;51(1):85-8. 52. Tanvetyanon T, Padhya T, McCaffrey J, Zhu W, Boulware D, Deconti R, et al. Prognostic factors for survival after salvage reirradiation of head and neck cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(12):1983-91. 53. Pignon JP, le Maitre A, Maillard E, Bourhis J, Group M-NC. Metaanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2009;92(1):4-14. 54. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. The New England journal of medicine. 2008;359(11):1116-27. 55. Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, Posner MR, Vermorken JB, Hernandez JJ, et al. Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(23):2854-60. 56. Lee AW, Lin JC, Ng WT. Current management of nasopharyngeal cancer. Seminars in radiation oncology. 2012;22(3):233-44. 57. Blanchard P, Baujat B, Holostenco V, Bourredjem A, Baey C, Bourhis J, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumour site. Radiotherapy 145

REFERENSER and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2011;100(1):33-40. 58. Machtay M, Moughan J, Trotti A, Garden AS, Weber RS, Cooper JS, et al. Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: an RTOG analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(21):3582-9. 59. Corry J, Peters LJ, Rischin D. Optimising the therapeutic ratio in head and neck cancer. The Lancet Oncology. 2010;11(3):287-91. 60. Baujat B, Audry H, Bourhis J, Chan AT, Onat H, Chua DT, et al. Chemotherapy as an adjunct to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma. The Cochrane database of systematic reviews. 2006(4):CD004329. 61. Rutten H, Pop LA, Janssens GO, Takes RP, Knuijt S, Rooijakkers AF, et al. Long-term outcome and morbidity after treatment with accelerated radiotherapy and weekly cisplatin for locally advanced head-and-neck cancer: results of a multidisciplinary late morbidity clinic. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2011;81(4):923-9. 62. Watkins JM, Zauls AJ, Wahlquist AH, Shirai K, Garrett-Mayer E, Gillespie MB, et al. Low-dose weekly platinum-based chemoradiation for advanced head and neck cancer. The Laryngoscope. 2010;120(2):236-42. 63. Ho KF, Swindell R, Brammer CV. Dose intensity comparison between weekly and 3-weekly Cisplatin delivered concurrently with radical radiotherapy for head and neck cancer: a retrospective comparison from New Cross Hospital, Wolverhampton, UK. Acta oncologica. 2008;47(8):1513-8. 64. Gupta T, Agarwal JP, Ghosh-Laskar S, Parikh PM, D'Cruz AK, Dinshaw KA. Radical radiotherapy with concurrent weekly cisplatin in loco-regionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a single-institution experience. Head & neck oncology. 2009;1:17. 65. Steinmann D, Cerny B, Karstens JH, Brenner M Chemotherapy with Weekly Cisplatin 40mg/m2 in 103 Head-and-Neck Cancer patients. A cumulative Dose Effect Analysis Strahlentherapie und Onkologie 2009;185:682-8 66. Homma A, Inamura N, Oridate N, Suzuki S, Hatakeyama H, Mizumachi T, et al. Concomitant weekly cisplatin and radiotherapy for head and neck cancer. Japanese journal of clinical oncology. 2011;41(8):980-6. 67. Ang KK, Berkey BA, Tu X, Zhang HZ, Katz R, Hammond EH, et al. Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer research. 2002;62(24):7350-6. 68. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. The Lancet Oncology. 2010;11(1):21-8. 146

REFERENSER 69. Walsh L, Gillham C, Dunne M, Fraser I, Hollywood D, Armstrong J, et al. Toxicity of cetuximab versus cisplatin concurrent with radiotherapy in locally advanced head and neck squamous cell cancer (LAHNSCC). Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2011;98(1):38-41. 70. Ang KK, Zhang Q, Rosenthal DI, Nguyen-Tan PF, Sherman EJ, Weber RS, et al. Randomized Phase III Trial of Concurrent Accelerated Radiation Plus Cisplatin With or Without Cetuximab for Stage III to IV Head and Neck Carcinoma: RTOG 0522. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014. 71. Levy AR, Johnston KM, Sambrook J, Donato B, Penrod JR, Corral M, et al. Indirect comparison of the efficacy of cetuximab and cisplatin in squamous cell carcinoma of the head and neck. Current medical research and opinion. 2011;27(12):2253-9. 72. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, et al. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head & neck. 2005;27(10):843-50. 73. Silander E, Nyman J, Bove M, Johansson L, Larsson S, Hammerlid E. The use of prophylactic percutaneous endoscopic gastrostomy and early enteral feeding in patients with advanced head and neck cancer- A prospectivelongitudinal study. E-SPEN, the European e-journal of Clincical Nutrition and metabolism 5 (2010) e166-e172. 74. Langendijk JA, Doornaert P, Verdonck-de Leeuw IM, Leemans CR, Aaronson NK, Slotman BJ. Impact of late treatment-related toxicity on quality of life among patients with head and neck cancer treated with radiotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(22):3770-6. 75. Denk DM, Swoboda H, Schima W, Eibenberger K. Prognostic factors for swallowing rehabilitation following head and neck cancer surgery. Acta oto-laryngologica. 1997;117(5):769-74. 76. Silander E, Nyman J, Bove M, Johansson L, Larsson S, Hammerlid E. Impact of prophylactic percutaneous endoscopic gastrostomy on malnutrition and quality of life in patients with head and neck cancer: a randomized study. Head & neck. 2012;34(1):1-9. 77. Curran D, Giralt J, Harari PM, Ang KK, Cohen RB, Kies MS, et al. Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(16):2191-7. 78. Johnson J, van As-Brooks CJ, Fagerberg-Mohlin B, Finizia C. Trismus in head and neck cancer patients in Sweden: incidence and risk factors. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2010;16(6):CR278-82. 79. Bensadoun RJ, Riesenbeck D, Lockhart PB, Elting LS, Spijkervet FK, Brennan MT, et al. A systematic review of trismus induced by cancer therapies in head and neck cancer patients. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2010;18(8):1033-8. 147

REFERENSER 80. Ichimura K, Tanaka T. Trismus in patients with malignant tumours in the head and neck. The Journal of laryngology and otology. 1993;107(11):1017-20. 81. Kamstra JI, Roodenburg JL, Beurskens CH, Reintsema H, Dijkstra PU. TheraBite exercises to treat trismus secondary to head and neck cancer. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2013;21(4):951-7. 82. Dijkstra PU, Sterken MW, Pater R, Spijkervet FK, Roodenburg JL. Exercise therapy for trismus in head and neck cancer. Oral oncology. 2007;43(4):389-94. 83. Bak M, Jacobson AS, Buchbinder D, Urken ML. Contemporary reconstruction of the mandible. Oral oncology. 2010;46(2):71-6. 84. Lambade PN, Lambade D, Goel M. Osteoradionecrosis of the mandible: a review. Oral and maxillofacial surgery. 2013;17(4):243-9. 85. Wahl MJ. Osteoradionecrosis prevention myths. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2006;64(3):661-9. 86. Nabil S, Samman N. Incidence and prevention of osteoradionecrosis after dental extraction in irradiated patients: a systematic review. International journal of oral and maxillofacial surgery. 2011;40(3):229-43. 87. Sjogren A, Lynoe N, Leijonhufvud M, Sigvant B. [Blow out hemorrhage in the head and neck region in practice. Suggestions for what we can, may and should do]. Lakartidningen. 2014;111(8):331-3. 88. Kansy K, Thiele O, Freier K. The role of human papillomavirus in oral squamous cell carcinoma: myth and reality. Oral and maxillofacial surgery. 2014;18(2):165-72. 89. Tshering Vogel DW, Zbaeren P, Thoeny HC. Cancer of the oral cavity and oropharynx. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2010;10:62-72. 90. Rumboldt Z, Day TA, Michel M. Imaging of oral cavity cancer. Oral oncology. 2006;42(9):854-65. 91. Weissman JL, Carrau RL. "Puffed-cheek" CT improves evaluation of the oral cavity. AJNR American journal of neuroradiology. 2001;22(4):741-4. 92. Furness S, Glenny AM, Worthington HV, Pavitt S, Oliver R, Clarkson JE, et al. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer: chemotherapy. The Cochrane database of systematic reviews. 2011(4):CD006386. 93. Bessell A, Glenny AM, Furness S, Clarkson JE, Oliver R, Conway DI, et al. Interventions for the treatment of oral and oropharyngeal cancers: surgical treatment. The Cochrane database of systematic reviews. 2011(9):CD006205. 94. Glenny AM, Furness S, Worthington HV, Conway DI, Oliver R, Clarkson JE, et al. Interventions for the treatment of oral cavity and oropharyngeal cancer: radiotherapy. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(12):CD006387. 95. Johnson RE, Sigman JD, Funk GF, Robinson RA, Hoffman HT. Quantification of surgical margin shrinkage in the oral cavity. Head & neck. 1997;19(4):281-6. 148

REFERENSER 96. Friedman M, Mafee MF, Pacella BL, Jr., Strorigl TL, Dew LL, Toriumi DM. Rationale for elective neck dissection in 1990. The Laryngoscope. 1990;100(1):54-9. 97. Ross GL, Soutar DS, MacDonald DG, Shoaib T, Camilleri IG, Robertson AG. Improved staging of cervical metastases in clinically node-negative patients with head and neck squamous cell carcinoma. Annals of surgical oncology. 2004;11(2):213-8. 98. Stoeckli SJ, Alkureishi LW, Ross GL. Sentinel node biopsy for early oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. European archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies. 2009;266(6):787-93. 99. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. The New England journal of medicine. 2004;350(19):1945-52. 100. Pathology and Genetics Head and Neck Tumours WHO Classification 2003 ISBN 9283224175. 101. Mancuso et al Head and Neck Radiology, Lippincott-Wilkins, 2011. 102. Trotta BM, Pease CS, Rasamny JJ, Raghavan P, Mukherjee S. Oral cavity and oropharyngeal squamous cell cancer: key imaging findings for staging and treatment planning. Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. 2011;31(2):339-54. 103. Iyer NG, Nixon IJ, Palmer F, Kim L, Whitcher M, Katabi N, et al. Surgical management of squamous cell carcinoma of the soft palate: factors predictive of outcome. Head & neck. 2012;34(8):1071-80. 104. Espinosa Restrepo F, Martinez Capoccioni G, Martin Martin C. T1- T2 squamous cell carcinoma of the uvula: a little big enemy. Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 2012;146(1):81-7. 105. de Almeida JR, Genden EM. Robotic surgery for oropharynx cancer: promise, challenges, and future directions. Current oncology reports. 2012;14(2):148-57. 106. White H, Ford S, Bush B, Holsinger FC, Moore E, Ghanem T, et al. Salvage surgery for recurrent cancers of the oropharynx: comparing TORS with standard open surgical approaches. JAMA otolaryngology-- head & neck surgery. 2013;139(8):773-8. 107. Wang WY, Twu CW, Chen HH, Jiang RS, Wu CT, Liang KL, et al. Long-term survival analysis of nasopharyngeal carcinoma by plasma Epstein-Barr virus DNA levels. Cancer. 2013;119(5):963-70. 108. Chong V et al; Neoplasms of the nasopharynx, (i Hermans; Head an Neck Cancer Imaging, Springer 2008). 109. King AD, Bhatia KS. Magnetic resonance imaging staging of nasopharyngeal carcinoma in the head and neck. World journal of radiology. 2010;2(5):159-65. 110. Abdel Khalek Abdel Razek A, King A. MRI and CT of nasopharyngeal carcinoma. AJR American journal of roentgenology. 2012;198(1):11-8. 111. King AD, Ma BB, Yau YY, Zee B, Leung SF, Wong JK, et al. The impact of 18F-FDG PET/CT on assessment of nasopharyngeal 149

REFERENSER carcinoma at diagnosis. The British journal of radiology. 2008;81(964):291-8. 112. Yoo J, Lacchetti C, Hammond JA, Gilbert RW, Head, Neck Cancer Disease Site G. Role of endolaryngeal surgery (with or without laser) versus radiotherapy in the management of early (T1) glottic cancer: A systematic review. Head & neck. 2013. 113. Comoretto M, Balestreri L, Borsatti E, Cimitan M, Franchin G, Lise M. Detection and restaging of residual and/or recurrent nasopharyngeal carcinoma after chemotherapy and radiation therapy: comparison of MR imaging and FDG PET/CT. Radiology. 2008;249(1):203-11. 114. Lee AW, Tung SY, Chua DT, Ngan RK, Chappell R, Tung R, et al. Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy vs radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(15):1188-98. 115. Wei WI, Lam KH, Sham JS. New approach to the nasopharynx: the maxillary swing approach. Head & neck. 1991;13(3):200-7. 116. Brandwein-Gensler M, Teixeira MS, Lewis CM, Lee B, Rolnitzky L, Hille JJ, et al. Oral squamous cell carcinoma: histologic risk assessment, but not margin status, is strongly predictive of local disease-free and overall survival. The American journal of surgical pathology. 2005;29(2):167-78. 117. Weing B. Atlas of head and neck pathology. 2nd ed: Saunders, Elsevier; 2008. 118. Wycliffe ND, Grover RS, Kim PD, Simental A, Jr. Hypopharyngeal cancer. Topics in magnetic resonance imaging : TMRI. 2007;18(4):243-58. 119. Becker M, Burkhardt K, Dulguerov P, Allal A. Imaging of the larynx and hypopharynx. European journal of radiology. 2008;66(3):460-79. 120. Joshi VM, Wadhwa V, Mukherji SK. Imaging in laryngeal cancers. The Indian journal of radiology & imaging. 2012;22(3):209-26. 121. Becker M, Zbaren P, Casselman JW, Kohler R, Dulguerov P, Becker CD. Neoplastic invasion of laryngeal cartilage: reassessment of criteria for diagnosis at MR imaging. Radiology. 2008;249(2):551-9. 122. Seifert G, Brocheriou C, Cardesa A, Eveson JW. WHO International Histological Classification of Tumours. Tentative Histological Classification of Salivary Gland Tumours. Pathology, research and practice. 1990;186(5):555-81. 123. Seethala RR. An update on grading of salivary gland carcinomas. Head and neck pathology. 2009;3(1):69-77. 124. Brandwein MS, Ivanov K, Wallace DI, Hille JJ, Wang B, Fahmy A, et al. Mucoepidermoid carcinoma: a clinicopathologic study of 80 patients with special reference to histological grading. The American journal of surgical pathology. 2001;25(7):835-45. 125. McHugh JB, Visscher DW, Barnes EL. Update on selected salivary gland neoplasms. Archives of pathology & laboratory medicine. 2009;133(11):1763-74. 126. Ettl T, Schwarz-Furlan S, Gosau M, Reichert TE. Salivary gland carcinomas. Oral and maxillofacial surgery. 2012;16(3):267-83. 150

REFERENSER 127. Bradley PJ. General Epidemiologyof Salivary Gland Tumours (benign and malignant) In: McGurk MC, Cscarini L eds. Controversies in the management of Salivary Gland Disease. Oxford University Press, 2012. 128. Valstar MH, van den Brekel MW, Smeele LE. Interpretation of treatment outcome in the clinically node-negative neck in primary parotid carcinoma: a systematic review of the literature. Head & neck. 2010;32(10):1402-11. 129. Bhattacharyya N, Fried MP. Nodal metastasis in major salivary gland cancer: predictive factors and effects on survival. Archives of otolaryngology--head & neck surgery. 2002;128(8):904-8. 130. Laurie SA, Licitra L. Systemic therapy in the palliative management of advanced salivary gland cancers. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(17):2673-8. 131. Ali S, Palmer FL, Yu C, DiLorenzo M, Shah JP, Kattan MW, et al. Postoperative nomograms predictive of survival after surgical management of malignant tumors of the major salivary glands. Annals of surgical oncology. 2014;21(2):637-42. 132. Jangard M, Hansson J, Ragnarsson-Olding B. Primary sinonasal malignant melanoma: a nationwide study of the Swedish population, 1960-2000. Rhinology. 2013;51(1):22-30. 133. Acheson ED, Cowdell RH, Hadfield E, Macbeth RG. Nasal cancer in woodworkers in the furniture industry. British medical journal. 1968;2(5605):587-96. 134. Lund VJ, Stammberger H, Nicolai P, Castelnuovo P, Beal T, Beham A, et al. European position paper on endoscopic management of tumours of the nose, paranasal sinuses and skull base. Rhinology Supplement. 2010(22):1-143. 135. Cantu G, Bimbi G, Miceli R, Mariani L, Colombo S, Riccio S, et al. Lymph node metastases in malignant tumors of the paranasal sinuses: prognostic value and treatment. Archives of otolaryngology--head & neck surgery. 2008;134(2):170-7. 136. Singh N, Eskander A, Huang SH, Curtin H, Bartlett E, Vescan A, et al. Imaging and resectability issues of sinonasal tumors. Expert review of anticancer therapy. 2013;13(3):297-312. 137. Head and neck imaging. Som P, Curtin H, editors: Elsevier; 2011. 138. Diagnostic imaging head and neck, R Harnsberger editor, Amirsys, Salt Lake City 2010. 139. Bjork-Eriksson T, Mercke C, Petruson B, Ekholm S. Potential impact on tumor control and organ preservation with cisplatin and 5- fluorouracil for patients with advanced tumors of the paranasal sinuses and nasal fossa. A prospective pilot study. Cancer. 1992;70(11):2615-20. 140. Xu CC, Dziegielewski PT, McGaw WT, Seikaly H. Sinonasal undifferentiated carcinoma (SNUC): the Alberta experience and literature review. Journal of otolaryngology - head & neck surgery = Le Journal d'oto-rhino-laryngologie et de chirurgie cervico-faciale. 2013;42:2. 151

REFERENSER 141. Goldenberg D, Sciubba J, Koch WM. Cystic metastasis from head and neck squamous cell cancer: a distinct disease variant? Head & neck. 2006;28(7):633-8. 142. Grau C, Johansen LV, Jakobsen J, Geertsen P, Andersen E, Jensen BB. Cervical lymph node metastases from unknown primary tumours. Results from a national survey by the Danish Society for Head and Neck Oncology. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2000;55(2):121-9. 143. Johansen J, Petersen H, Godballe C, Loft A, Grau C. FDG-PET/CT for detection of the unknown primary head and neck tumor. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine. 2011;55(5):500-8. 144. Zollinger LV, Wiggins RH. A head and neck radiologist's perspective on best practices for the usage of PET/CT scans for the diagnosis and treatment of head and neck cancers. Archives of otolaryngology-- head & neck surgery. 2012;138(8):754-8. 145. Wong WL, Sonoda LI, Gharpurhy A, Gollub F, Wellsted D, Goodchild K, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in the assessment of occult primary head and neck cancers--an audit and review of published studies. Clinical oncology. 2012;24(3):190-5. 152

BILAGA 1: DEFINITION PERFORMANCE STATUS ENLIGT WHO BILAGA 1: DEFINITION PERFORMANCE STATUS ENLIGT WHO 0 Klarar all normal aktivitet utan begra nsning. 1 Klarar inte fysiskt kra vande aktivitet men a r uppega ende och i ro relse mer a n 50 % av dygnets vakna timmar. 2 A r uppega ende och kan sko ta sig sja lv men klarar inte att arbeta. A r uppe och i ro relse mer a n 50 % av dygnets vakna timmar. 3 Kan endast delvis sko ta sig sja lv. A r bunden till sa ng eller stol mer a n 50 % av dygnets vakna timmar. 4 Klarar inte na gonting. Kan inte sko ta sig sja lv. A r bunden till sa ng eller stol. 153

BILAGA 2: TEKNISKA REKOMMENDATIONER VID RADIOLOGISK UTREDNING BILAGA 2: TEKNISKA REKOMMENDATIONER VID RADIOLOGISK UTREDNING Datortomografi av huvud/hals/thorax: Standardiserade undersökningar för att få jämförbara bilder. Inför alla radiologiska undersökningar v.g. avlägsna lösa tandproteser, obturator och dylikt. DT-undersökningen görs i ryggläge med lugn andning och intravenös infusion av jodhaltigt kontrastmedel. Halsundersökning görs med armarna neråt med tillräcklig fördröjning så att tumörområden hinner kontrastladda. Använd minsta möjliga field of view (FOV) som täcker in båda ansikte och nacke, som regel 25-30 cm. Bildtagningen ska omfatta området från frontalsinus tom aortabågen för optimal visualisering av skallbas och körtlar i nedre delen av halsen. Vid störande tandartefakter kan en omvinklad serie tas över munhålan, vilket flyttar artefakterna. Bildtagning utan kontrastmedel bidrar inte till diagnostiken och ger onödig strålbelastning. DT thorax görs med armarna uppåt. Undersökningen bör rekonstrueras i tre vinkelräta plan ofta med 2-3 mm snitt vinklade längs stämbandsplanet (C2-3 disken). Vid behov kan suprahyoidala halsen rekonstrueras parallellt med/i rät vinkel mot hårda gommen. De tunna originalsnitten, rekonstruerade såväl med mjukdels- som skelettalgoritm, skickas till PACS och kan därmed användas som problemlösning t ex för tumörväxt i larynxbrosk, tumörinvasion i mandibeln osv. MR: Undersökningen görs i ryggläge med vanlig andning. Patienten ska informeras om när bildtagningen sker så han/hon kan undvika att svälja och röra på sig. Kombinerad huvud-hals spole rekommenderas. Om sådan inte finns kan huvudspolen täcka övre halsen och körtlarna kan avbildas med halsspolen. Snitten ska vara parallella med hårda gommen respektive C2-3 disken på suprahyoidala (övre) respektive infrahyoidala (nedre) halsen. I ett standardprotokoll bör ingå T2 -serier utan och med fettundertryck och T1- serier utan och med gadoliniumkontrastmedel i axiell och coronal plan. Fettundertryck efter gadolinium kan underlätta att skilja mellan kontrastladdning och fett ffa vid tumörer som ligger nära mandibeln eller omgivna av fett. Snittjockleken bör vara 3-4 mm och hög matris rekommenderas. Diffusionsviktad MR kan vara behjälpligt för bedömning av tumören, lymfkörtelmetastaser och kvarvarande tumör/metastas efter radioterapi. PET-CT Fulldos diagnostisk DT med jodkontrastmedel utförs och röntgenläkare deltar i planering och tolkning av PET-CT undersökningen. Protokollet kan 154

BILAGA 2: TEKNISKA REKOMMENDATIONER VID RADIOLOGISK UTREDNING med fördel optimeras för utredning av huvud-hals tumörer genom att halsdelen körs med litet FOV och ev dubbel samplingstid av FDG. Anledningen till att undersökningen bör vänta 6-8 veckor efter avslutad behandling är att inflammation i behandlat område kan förväxlas med tumör. Kontrastmedel: Både jodkontrastmedel vid DT och gadoliniumkontrastmedel vid MR kan påverka njurfunktionen negativt, och dessa undersökningar bör därför ej göras samma dag. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion ska intravenöst kontrastmedel helt undvikas vid både DT och MR för att inte ytterligare skada njurarna. Tillförsel av gadoliniumkontrastmedel vid nedsatt njurfunktion kan leda till den sällsynta komplikationen nefrogen systemisk fibros (NSF). Det är viktigt att på remissen ange om patienten har nedsatt njurfunktion, diabetes eller kontrastmedelsallergi. Metforminbehandling ska anges. Instruktioner för detta? Vid kontraindikation mot i.v. kontrastmedel på DT och MR kan en MR-undersökning utan i.v kontrastmedel ofta detektera tumör bättre än DT. DT-kontrastmedel ska inte ges vid misstänkt tyreoidea-cancer där radiojodbehandling kan komma i fråga. För detaljer kring användning av kontrastmedel hänvisas till Svensk Förening för Bild och Funktionsmedicins hemsida: www.sfbfm. 155

BILAGA 3: KORTFATTAD PREPARATÖVERSIKT VID MEDICINSK TUMÖRBEHANDLING BILAGA 3: KORTFATTAD PREPARAT- ÖVERSIKT VID MEDICINSK TUMÖR- BEHANDLING Kortfattad preparatöversikt vid medicinsk tumörbehandling Drog/ administrationsväg Cisplatin -parenteralt Carboplatin parenteralt 5-Fluorouracil -parenteralt -peroralt EGFr antikropp -parenteralt Paclitaxel -parenteralt Methotrexate -parenteralt -peroralt Gemcitabine parenteralt Specifika biverkningar utöver generell toxicitet Oto-nefro och neurotoxicitet benmärgstoxicitet benmärgstoxicitet Hjärttoxictet (rytmrubbningar) Slemhinnetoxicitet Peroral beredning: diarréer, slemhinnetoxictet och hand-fotsule rodnad och smärta samt nagelbäddssår Hudbiverkningar Accentuerade strålbiverkningar Alopeci, neuropathi Illamående, stomatit, leverpåverkan myalgi ges -Singel, konkomitant under radioterapi -I kombination med 5-Fluorouracil och vid induktionskemoterapi (nasofarynxcancer) eller vid palliativ kemoterapi -Som alternativ till Cisplatin, enligt ovan, vid nedsatt njurfunktion eller nedsatt hörsel -I kombination med cisplatin enligt ovan -Singelbehandling i palliativt syfte, då i peroral beredning -I kombination enligt ovan -konkomittant vid radioterapi -I kombination med Carboplatin -som singelbehandling -I kombination med 5-FU -som singelbehandling -som singelbehandling 156

BILAGA 4: ÖVERSIKT ÖVER PALLIATIVA REGIMER VID SKIVEPITELCANCER SAMT SPOTTKÖRTELCANCER BILAGA 4: ÖVERSIKT ÖVER PALLIATIVA REGIMER VID SKIVEPITELCANCER SAMT SPOTTKÖRTELCANCER Dosering och premedicinering sker enligt lokala riktlinjer. Skivepitelcancer Kombinationsbehandlingar PF, cisplatin + 5-Fluorouracil Vid nedsatt hörsel och eller nedsatt njurfunktion är carboplatin ett alternativ till cisplatin, med jämförbar men sannolikt något lägre effekt. 5-Fluorouracil peroralt givet som capecitabine dag 1 tom 14 har sannolikt samma effekt som intravenöst tillfört 5-FU. Kapslarna kan slammas upp i vätska för att underlätta peroral tillförsel och tillförsel via sond. Tillägg med EGFR hämmare, cetuximab, har i en randomiserad fas III studie (1) visat förlängd överlevnad jämfört med enbart platinapreparat + 5-Fluorouracil, med en medianöverlevnad på 10.1 jämfört med 7.4 månader. En studie med tillägg av panitumumab till PF har visat liknande resultat, dock utan signifikant förlängd överlevnad. Tripletkombinationer (olika kombinationer av taxaner, platinapreparat, 5- Fluorouracil, ifosfamid) har i små studier visat hög responsgrad kring 50 % men med uttalad toxicitet, främst febrila neutropenier, och utan förlängd överlevnad jämfört. med PF och kan därför inte rekommenderas vid palliativ cytostatikabehandling. Carboplatin-paclitaxel kombinationen uppvisar sannolikt samma tumöreffekt som PF i den palliativa situationen men detta är inte vetenskapligt bevisat varför det är andrahandsvalet. Carboplatin- Paclitaxel kan ges polikliniskt och är ett bra alternativ när en något lindrigare behandling first-line önskas. Paclitaxel- capecitabine uppvisar i en dansk studie (2) en responsrat (CR+PR) på 42 % med låg toxictet. 157

BILAGA 4: ÖVERSIKT ÖVER PALLIATIVA REGIMER VID SKIVEPITELCANCER SAMT SPOTTKÖRTELCANCER Monoterapier Taxaner, paclitaxel, docetaxel i veckodos är väl tolererat och ger respons hos c:a 30% av patienterna, dock sannolikt inga kompletta remissioner. Samma responsrat ses vid singelbehandling med capecitabine. Gemcitabine i veckodos har visat aktivitet vid nasofarynxcancer men inte vid andra HH tumörer. Metotrexate i singelbehandling, givet som veckodos, alternativt i kombination med 5-FU samt leukovorin, är välbeprövade palliativa regimer med låg toxicitet och effekt i 10-30%. EGFR hämmare i singelbehandling har visat sig ha en knappt 10 % effekt (3). Spottkörtelcancer Kombinationen CAP, cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatin; uppvisar respons hos 40-50%. Ett alternativ är PAX; cisplatin, doxorubicin och capecitabine. För patienter i yngre ålder med gott allmäntillstånd är TIP; Ifosfamid med mesna, paclitaxel och cisplatin ett alternativ, dock ofta med hög toxicit. Cisplatin + gemcitabine visar effekt i drygt 20 % av fallen. Vinorelbine, paclitaxel (utom vid adenoidcystisk cancer) visar i singeldrog behandling, i veckodoser, effekt hos 10-20 % av patienterna. Överuttryck av tillväxtstimulerande receptorer även vid spottkörtelcancer har medfört försök med tyrosinkinashämning dock utan tillräcklig antitumoral effekt för att ingå i behandlingsrekommendationer. Inte heller vid c-kit uttryckande tumörer ses övertygande effekt av tyrosinkinashämmare. Referenser Bilaga 4 1. Vermorken JB, Specenier P Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer Ann Onc 21 supl 2010 vii 252-vii261 2. Bentzen JD 1, Hansen HS. Phase II analysis of paclitaxel and capecitabine in the treatment of recurrent or disseminated squamous cell carcinoma of the head and neck region. Head Neck. 2007 Jan;29(1):47-51. 3. Fury MG, Sherman E, Lisa D, Agarwal N, Algazy K, Brockstein B, Langer C, Lim D, Mehra R, Rajan SK, Korte S, Lipson B, Yunus F, Tanvetyanon T, Smith- Marrone S, Ng K, Xiao H, Haque S, Pfister DG. A randomized phase II study of cetuximab every 2 weeks at either 500 or 750 mg/m2 for patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell cancer.j Natl Compr Canc Netw. 2012 Nov 1;10(11):1391-8. 158

BILAGA 5: BEHANDLINGAR UNDER UTVECKLING BILAGA 5: BEHANDLINGAR UNDER UTVECKLING Fotokemi (PDT: Photodynamic Therapy) Metod Applikation av läkemedel, på hud/slemhinna eller iv injektion av läkemedel som när det utsätts för ljus bildar toxiska substanser som dödar tumörceller. Läkemedlet ansamlas i tumörceller i högre grad än i normala celler och tumören belyses varigenom tumörcellerna skadas selektivt. Man kan behandla från ytan eller interstitiellt med katetrar (1). Indikationer Behandling av återfall efter tidigare strålbehandling eller kirurgi. Primär behandling då kirurgi bedöms bli för omfattande och strålbehandling förväntas ha dålig effekt, t.ex. sarkom i larynx (2, 3). Begränsning Tumören måste kunna nås av ljus, det vill säga att inväxt i ben är svårbehandlad. Referenser: 1. von Beckerath M. Photodynamic therapy in the head and neck. [Thesis]. Örebro: Örebro university; 2014. Örebro Studies in Medicine, 110. 2. von Beckerath M P, Reizenstein J A, Berner A L, Nordqvist K W, Landström F J, Löfgren A L, et al. Outcome of primary treatment of early laryngeal malignancies using photodynamic therapy. Acta Oto-Laryngologica. 2014;134(8):852-858. 3. von Beckerath M P, Reizenstein J A, Landström F J, Adamsson G, Möller C G. Outcome of treatment of recurring laryngeal malignancies using photodynamic therapy. Electrochemotherapy (ECT) Metod Intratumoral injektion av cytostatika, bleomycin eller cisplatin. Med hjälp av en elektroporator och en applikator (elektroder som sticks in i tumören) åstadkoms ett elektriskt fält som öppnar cellmembran för cytostatika. Bleomycinets effekt kan på så sätt ökas ca 700 ggr. ECT leder till selektiv celldöd av prolifererande celler. Behandlingen har också antivaskulära effekter. Indikationer Hudcancer i organ- och funktionssparande syfte (1, 3). Recidiv efter tidigare behandling. Goda resultat vid primär T1 och T2 tungcancer (2). Hudmetastaser överallt, speciellt blödande metastaser. Kontraindikationer Benengagerande tumörer. Överkänslighet mot bleomycin. Biverkningar Sårläkning tar lång tid. Kraftig smärta vid behandling i munhålan. 159

BILAGA 5: BEHANDLINGAR UNDER UTVECKLING Referenser 1. Landström FJ 1, Nilsson CO, Crafoord S, Reizenstein JA, Adamsson GB, Löfgren LA Electropration therapy of skin cancer in the head and neck area. Dermatol Surg. 2010 Aug;36(8):1245-50. 2. Landström FJ 1, Nilsson CO, Reizenstein JA, Nordqvist K, Adamsson GB, Löfgren AL. Electroporation Therapy in T1 and T2 Oral Tongue Cancer, Acta Otolaryngol. 2011 Jun;131(6):660-4. 3. Campana LG 1, Mali B 2, Sersa G 3, Valpione S 4, Giorgi CA 5, Strojan P 6, Miklavcic D 7, Rossi CR 8. Electrochemotherapy in non-melanoma head and neck cancers: a retrospective analysis of treated cases Br J Oral Maxillofac Surg. 2014 Sep 1. S0266-4356 Robotassisterad kirurgi (Transoral robotic surgery, TORS) Metod Med 3D optik och flexibla instrument erhålls tillgång till svalget och hypofarynx via munhålan och möjliggör kirurgi utan behov av att dela läpp, underkäke eller tunga. Indikationer Studier pågår angående primär behandling av orofarynxcancer, såväl tonsillcancer som tungbascancer (1). Tills vidare används tekniken vid residualtumör eller recidiv i orofarynx och hypofarynx. Diagnostiskt till tungbasresektioner vid okänd primärtumör. Fördel Tillgång till operationsområde utan extensiv kirurgi. Nackdel Ny teknik vars plats i behandlingsarsenalen inte definierats. Referens 1. O'Leary P 1, Kjærgaard T, Transoral robotic surgery and oropharyngeal cancer: a literature review. Ear Nose Throat J. 2014 Aug;93(8):E14-21. 160

Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2015-08-25. 161