Blodcancerregistret. Nationellt register för Kroniska lymfatiska leukemier. Svenska KLL-gruppen. Rapport nr 1 omfattande åren

Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancersjukvården Blodcancerregistret Nationellt register för Kroniska lymfatiska leukemier Rapport nr 1 omfattande åren 2007 2011 Svenska KLL-gruppen Maj 2014

Versionshantering Datum Beskrivning av förändring 2014-05-20 Slutversion Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland Rapporten publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se. Nationellt register för Kroniska lymfatiska leukemier ISBN: 978-91-85947-45-4 Maj 2014 2

Innehållsförteckning 1. KLL-registret... 5 1.1 Organisation... 5 1.2 Bakgrund... 5 1.3 Sammanfattning av resultat... 6 2. Styrgruppen för Nationella KLL-registret... 9 3. Inklusionskriterier för registrering... 10 3.1 Diagnostiska kriterier för KLL... 10 3.1.1 B-KLL... 10 3.1.2 B-PLL... 11 3.1.3 T-PLL... 11 4. Incidens... 12 4.1 Täckningsgrad... 12 4.2 Incidens... 13 4.2.1 Incidens av KLL per region... 14 4.3 Ålder- och könsfördelning vid diagnos... 15 4.4 Incidens av KLL-subdiagnoser... 19 4.4.1 KLL-subdiagnoser per år... 20 4.4.2 KLL-subdiagnoser per region... 21 4.4.3 KLL-subdiagnoser per region och år... 22 4.4.4 Könsfördelning per subdiagnos... 23 5. Diagnostik... 24 6. Kliniska karakteristika vid diagnos... 27 6.1 Symtom... 27 6.2 Kliniskt Stadium enl Rai och Binet vid diagnos... 28 6.3 Undersökningar... 31 7. Genetiska undersökningar vid diagnos... 34 8. Komplikationer... 35 8.1 Hemolys... 35 8.2 Transformation... 36 9. Behandlingskrävande sjukdom... 37 3

9.1 Behandlingskrävande sjukdom vid diagnos... 37 9.2 Rai-Binet stadium vid behandlingsstart... 38 9.3 FISH vid diagnos och/eller före behandlingsstart... 39 10. Terapi... 41 10.1 Terapimål och remissionssyftande behandling... 41 10.2 Typ av primärbehandling... 42 10.3 Deltagande i studier vid behandlingskrävande sjukdom... 43 11. Statistisk metod... 45 12. Effekt av terapi... 44 13. Överlevnad... 46 14. Referenser... 58 15. Appendix... 59 4

1. KLL-REGISTRET 1.1 Organisation Svenska KLL-registret initierades av Svenska KLL gruppen, en nationell samarbetsgrupp bildad 2004, med huvudsyfte att optimera omhändertagandet av patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) i Sverige. KLL-registret utvecklades som ett separat kvalitetsregister tillsammans med Regionalt cancercentrum (tidigare Onkologiskt Centrum) i Stockholm Gotlandregionen och ingår i den webbaserade INCA-databasen (informationsnätverk i cancervård) (www.incanet.se). 1.2 Bakgrund Registrering av KLL har skett i cancerregistret sedan 1958 och i det svenska lymfomregistret sedan år 2000. I dessa register är dock sjukdomsspecifika data för KLL otillräckliga, varför ett separat register för KLL skapades som ett delregister i blodcancerregistret och implementerades i januari 2007. Elektronisk registrering påbörjades successivt under 2007. Diagnostiska metoder, klinisk stadieindelning och prognostiska markörer, samt typ av behandling och svar på denna registreras, då dessa data kan användas som kvalitetsindikatorer. Förutom anmälningsformulär för registrering av data från diagnostillfället finns uppföljningsblanketter och ett specifikt primärbehandlingsformulär. Elektronisk registrering i INCA är att föredra men pappersformulär finns för kliniker med få fall eller som inte är anslutna till SJUNET, vilket är en förutsättning för att kunna registrera i INCA. Patienterna följs i registret tills primärbehandlingen är avslutad, medan fortlöpande registrering av överlevnad sker via Regionala cancercentra (RCC). Från 2014 kommer ytterligare kvalitetsindikatorer såsom tidpunkten för och typ av recidivbehandling att registreas. Registrets kvalitetsindikatorer är avsedda att spegla följsamheten till Svenska KLLgruppens riktlinjer för diagnostik, utredning och behandling, vilka utarbetades första gången 2006 och därefter har uppdaterats regelbundet, senast våren 2013, KLL Nationella riktlinjer 2013. KLL-registrets huvudsakliga syften är att: Komplettera sedvanlig cancerregistrering med specifika data om diagnostik, kliniskt sjukdomsstadium och andra relevanta tumör- och patientrelaterade data. Utvärdera följsamheten till de nationella riktlinjerna. Möjliggöra analyser av förändringar över tid av incidens och prevalens av olika prognostiska subgrupper. 5

Registrera första behandling och dess resultat (remissionsdata) samt tidpunkten för och typ av recidivbehandling. Upprätta och utveckla en bra nationell databas att använda som underlag för: Jämförelse av enskilda kliniker/regioners data med nationella data vad gäller diagnostik, utredning, behandling och överlevnad. Uppföljning av globalt behandlingsresultat i form av överlevnad med hänsyn tagen till prognostiska faktorer och typ av terapi. Planering av kliniska studier. 1.3 Sammanfattning av resultat I Sverige är KLL-incidensen väsentligen stabil sedan år 2000 med cirka 500 nydiagnostiserade KLL-fall per år. I det svenska lymfomregistret inkluderades totalt 3 396 fall (cirka 500 per år) under åren 2000 2006, vilket överensstämmer med data från det specifika KLL-registret under åren 2007 2011. Tidigare incidenssiffror från Socialstyrelsens cancerregister mellan 1994 1998 var cirka 400 patienter per år. En förutsättning för att KLL-registret ska kunna vara användbart som informationsbank och underlag för olika analyser, är att inmatade data är av god kvalitet. Validering av registerdata har därför påbörjats och representanter från flera regioner har deltagit; Stefan Norin (Stockholm Gotland), Simon Pahnke (Uppsala Örebro) samt Daniel Roth och Evangelia Baimpa (Syd). Inga större systematiska fel har kunna upptäckas, men några instruktioner för registreringen har förtydligats. I denna rapport inkluderas 2 433 patienter med KLL diagnos 2007-2011 och som var inrapporterade till kvalitetsregistret april 2012, då datauttaget gjordes av Regionalt Cancercentrum Stockholm Gotland. Dessa patienter är uppföljda till 2012-12-31. Då ej annat anges, avses data från kvalitetsregistrets alla regioner sammantagna samt alla subtyper av KLL. Rapportering av nydiagnostiserade fall till KLL-registret är relativt god, men svårigheter finns på grund av att många patienter får sin diagnos utanför sjukhus och att många äldre asymtomatiska patienter med misstänkt KLL-diagnos aldrig får denna fastställd och därmed saknas i registret. I denna rapport presenteras data på både total överlevnad och relativ överlevnad. Vid relativ överlevnad användes en metod för att beräkna överlevnadstiden för patienter med KLL diagnos utifrån relation till normalpopulationen. Efter en median uppföljningstid på drygt tre år var 3-års-överlevnaden från diagnos för alla patienter i registret, något högre för kvinnor; 81 % (n=993) jämfört med för män 75 % (n=1500). Motsvarande siffror för relativ överlevnad var hos kvinnor 90 % och 84 % hos män. 6

KLL är en sjukdom där oftast färre än 1/3 av patienterna är behandlingskrävande vid diagnos och en noggrann uppföljning är viktig för att erhålla adekvata data även då behandlingsstart sker sent i sjukdomsförloppet (så kallad wait and watch-policy ). Totalt var endast 398 patienter (16 % av 2 433 registrerade KLL-patienter) behandlingskrävande vid diagnos. Av dessa 398 patienter med behandlingsindikation hade endast 265 (67 %) ett ifyllt primärbehandlingsformulär. För dessa patienter var 3-års överlevnaden 61 % för kvinnor och 57 % för män. För patienter yngre än 70 år vid diagnos var 3-årsöverlevnaden från start av behandling 80 % jämfört med 43 % för patienter äldre än 70 år. Denna skillnad kan bero på komorbiditet hos de äldre, men också vara relaterad till typ av behandling (se nedan). I rapporten inkluderas endast data på patienter med behandlingsindikation vid diagnostillfället, då allt för få patienter med behandlingsindikation senare under sjukdomsförloppet finns inrapporterade. Även remissionsdata för olika terapier är otillräckligt registrerade och inte med i denna rapport. Överlevnad tycks skilja sig åt beroende på typ av primärterapi. I rapporten redovisas skattning av 3 års överlevnad uppdelad på de tre vanligaste behandlingarna; klorambucil, fludarabin och cyclofosfamid (FC) och fludarabin, cyclofosfamid och rituximab (FCR) (3-årsöverlevnad: 49 % med klorambucil, 73 % med FC och 79 % med FCR). Hittills är antalet patienter för få och uppföljningstid från behandlingsstart för kort för att kunna göra en meningsfull statistisk analys. Det är också viktigt att notera att åldersfördelningen i behandlingsgrupperna är mycket olika. Den relativt korta överlevnaden för patienter med behandlingsindikation visar att behov finns av nya mediciner och behandlingskoncept för denna patientgrupp. Då medianåldern vid diagnos är hög (71 år) med totalt 232 patienter äldre än 85 år, är flera nya läkemedel som kan ges i tablettform av intresse. Kliniska och biologiska prognostiska markörer är viktiga vid jämförelser mellan regioner och enskilda sjukhus och några är också av betydelse i valet av behandling. Möjlighet fanns att se på överlevnad i de olika kliniska prognostiska grupper. Patienter i Binet-stadium A vid diagnos hade en 3-årsöverlevnad på 83 %, medan motsvarande siffra för patienter med Binet B var 78 % och för Binet C endast 55 %. En viktig prognos markör, P53 aberration mätt som 17p deletion med FISH, var undersökt hos en andel av patienterna redan vid diagnos, men hos endast totalt 46 % före primärterapi, något som rekommenderats för alla patienter före terapi i svenska KLLgruppens nationella riktlinjer. Flera biologiska markörer kommer troligtvis att kunna användas prediktivt framöver. I de senast reviderade KLL-riktlinjerna från år 2013, infördes rekommendation om analys också av TP53 mutation hos patienter utan 17p-deletion inför behandlingsstart. Sammanfattningsvis är förhoppningen att data från kvalitetsregistret ska kunna vara användbara och utgöra bas i ett fullgott kvalitetsregister för patienter med KLL, ledande till förbättringsarbete både nationellt, regionalt och lokalt. Hittills insamlade data talar för relativt god följsamhet till Svenska KLL-gruppens riktlinjer för diagnostik och utredning, medan behandlingsdata ännu är otillräckligt registrerade. Den eftersläpning som finns i 7

registeringen är också ett problem och för att uppfylla kvalitetsmål krävs bättre spontanrapportering från klinikerna. Framtiden: Svensk förening för Hematologis kvalitetsutskott har arbetat med målindikatorer i samverkan med styrgruppen för Svenska KLL-registret. Nya indikatorer som för närvarande inte registreras i kvalitetsregistret kommer att införas succesivt. Den stora mängden data i registret ger möjlighet att besvara också vetenskapliga frågeställningar. Ibland kräver detta extra information, inhämtad vid journalgenomgång, vilket sker i en pågående uppföljningsstudie av samtliga primärbehandlade patienter med syfte att värdera eventuella regionala skillnader i behandling, tid till ny terapi och överlevnad. Ett annat mål är att bedöma om data från kliniska prövningar kan generaliseras till en oselekterad svensk population. Studien är sanktionerad av Svenska KLL-gruppens styrgrupp och godkänd av etikprövningsnämnd. Ett annat projekt som kommer att utnyttja data i KLL-kvalitetsregistret är en nationell biobank planerad av Svenska KLL-gruppen i samarbete med Biobanking and Molecular Resource Infrastructure of Sweden (BBMRI) och KI biobank. I ett första steg vitalfryses tumörceller från blodprover tagna före remissionssyftande behandling samt vid progress och före recidivterapi. DNA/RNA/serum/plasma och även konstitutionellt DNA sparas i biobanken. Ett syfte med biobanken är att kunna genomföra forskningsstudier för att påvisa nya prediktiva biomarkörer för behandlingseffekt och KLL-registrets kliniska data är då essentiella. 8

2. STYRGRUPPEN FÖR NATIONELLA KLL-REGISTRET Registerhållare EVA KIMBY, Hematologiskt centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Norra regionen BIRGITTA LAURI, Medicinkliniken, Sunderby sjukhus, Luleå Uppsala/Örebroregionen MATTIAS MATTSSON, Medicinkliniken, Centralsjukhuset, Karlstad Stockholm Gotlandregionen STEFAN NORIN, Hematologiskt centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. Sydöstra regionen ANNA SANDSTEDT, Hematologiska kliniken, Linköpings Universitetssjukhus Västra regionen GÖRAN NILSSON, Sektionen för hematologi, Östra sjukhuset, Göteborg Södra regionen KARIN KARLSSON, Verksamhetsområde Hematologi och Kärl, Skånes Universitetssjukhus, Lund Stödteam från Regionalt cancercentrum (RCC) Stockholm Gotland MARIE ABRAHAMSSON, utvecklingssjuksköterska VANIA GODOY, registerkonstruktör SOHEILA HOSSEINNIA, statistiker MONA RIDDERHEIM, verksamhetsutvecklare 9

3. INKLUSIONSKRITERIER FÖR REGISTRERING Nydiagnostiserade vuxna patienter (>18 år) med kronisk lymfatisk leukemi Patienten ska vara mantalsskriven i Sverige vid diagnos för att kunna registreras Patienten ska vara informerad om att uppgifter lagras i dataregister, men skriftligt samtycke krävs inte 3.1 Diagnostiska kriterier för KLL Kroniska lymfatiska leukemier innefattar enligt WHO-klassifikationen kronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp (B-KLL) samt B- och T-cells prolymfocytleukemi (B-PLL och T-PLL) med specifika diagnostiska kriterier. Den vanligaste diagnosen är B- KLL. Då ej annat anges i rapporten avses alla typer av KLL sammanslagna. 3.1.1 B-KLL Sjukdomen karakteriseras av lymfocytos, ibland i kombination med anemi, trombocytopeni, lymfknuteförstoring(ar), splenomegali och/eller B-symtom. Många patienter saknar symtom, och lymfocytos eller förstorade lymfknutor upptäcks accidentellt i samband med sjukvårdskontakt av annan anledning. Diagnosen kan oftast ställas med enkla medel, varvid följande krävs (samtliga punkter bör uppfyllas). Lymfocytos i blod med klonala B-lymfocyter 5,0 x 10 9 /L Flödescytometri (FACS) på blod med följande typiska fenotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD200+ och svagt uttryck av CD20, CD22 (alt. CD79b). Ytimmunglobulin (SmIg); IgM och/eller IgD (också svagt) liksom kappa eller lambda med klonal excess. Morfologisk bild i blod med övervägande små, mogna lymfocyter. Viss tillblandning av större, mer aktiverade lymfocyter eller prolymfocyter. Överstiger andelen prolymfocyter 55 % bör diagnosen B-PLL övervägas (se avsnitt 3.1.2). Flödescytometri kan även utföras på benmärg. Benmärgsundersökning krävs dock inte för att ställa diagnos, men bör göras vid oklar cytopeni och alltid före terapistart. Med interfas-fish påvisas specifika genetiska aberrationer hos >80 % av patienter med nydiagnosticerad KLL. 13q-deletion är vanligast och associerad till god prognos om den ses som enda avvikelse. Deletion av 17p är en mycket stark negativ prognosmarkör och patienter med denna deletion har ett dåligt svar på konventionell cytostatikabehandling. Deletion av 11q är också vanlig vid KLL och associerad med uttalad lymfadenopati och med sämre prognos. Förekomst av trisomi 12 kan vara relaterad till kortare tid från diagnos till behandlingskrävande sjukdom. 10

3.1.2 B-PLL B-prolymfocytleukemi (B-PLL) är en ovanlig entitet (<1 % av alla fall med lymfocytär leukemi) med en egen klinisk och morfologisk profil men kan också successivt utvecklas från en vanlig KLL. För diagnos krävs minst 55 % prolymfocyter. Flödescytometri är viktig för diagnostik. Även om tumörcellerna kan uttrycka samma immunofenotyp som vanlig B-KLL, saknas oftast CD5 och CD23. Dessutom är uttrycket av ytimmunglobuliner, oftast IgM, mycket starkare och FMC7 är positiv. Komplexa kromosomförändringarna ses ofta vid B-PLL. 17p-deletion är vanlig och TP53- mutation ses hos cirka 50 % av fallen. Vid t(11;14) är differentialdiagnosen en splenomegal form av leukemiskt mantelcellslymfom. 3.1.3 T-PLL T-PLL är en sällsynt lymfoproliferativ sjukdom, som i WHO-klassifikationen innefattar det som i en del tidigare klassifikationer definierats som T-KLL. Diagnos ställs efter en sammanvägning av morfologi, flödescytometri och klinisk bild. Den flödescytometriska profilen är dock inhomogen och klonalitet kan inte påvisas med flödescytometri utan genrearrangemangsanalys av T-cellsreceptorn bör utföras. Hos upp till 80 % av patienterna ses förändringar på kromosom 14 (inversion eller translokation), ledande till ökat uttryck av TCL-1. Onkogenen TCL1 kan påvisas med immunhistokemi. Det finns flera morfologiska varianter av T-PLL: Klassisk T-PLL med små till medelstora lymfocyter med en tydlig nukleol. Småcellig T-PLL, som morfologiskt kan likna KLL, med små lymfocyter med mogen kärnstruktur och utan tydlig nukleol. Cerebriform variant med en kärnstruktur likartad den som ses vid Sézarys syndrom. T-cellsfenotypen karakteriseras av ytbundet CD3 (ofta svagt) samt i varierande omfattning andra T-cellsmarkörer (CD2, CD4, CD5, CD7, CD8). CD52 uttrycks ofta starkt, medan ett eller flera T-cellsantigen saknas. TdT och CD1a är negativa. Cirka 60 % av T-PLL fallen är CD4+ och CD8-, hos 25 % ses ett dubbeluttryck av CD4 och CD8 medan 15 % är CD4- och CD8+. Sistnämnda varianten kan vara svår att skilja från T-LGL. För differentialdiagnostik rekommenderas då immunhistokemisk analys av cytotoxiska markörer (TIA-1, perforin, granzym B) vilka vid T-PLL utfaller negativt. 11

4. INCIDENS 4.1 Täckningsgrad För att ett en diagnos ska kunna registreras i Blodcancerregistret och ingå i Socialstyrelsens cancerstatistik krävs en anmälan av ansvarig kliniker. Då diagnos ställs vid en laborativ undersökning skickas canceranmälan från patolog/cytolog eller annan laboratorieläkare, men anmälan från kliniker krävs alltid för konfirmation av diagnosen. Täckningsgraden i KLL-registret utgör antalet anmälningar från ansvariga kliniker i relation till anmälningar till Cancerregistret från patolog eller annan laboratorieläkare. För sjukdomar såsom KLL, kan i vissa fall diagnos ställas utan patologiundersökning och det finns då risk för underrapportering då RCC inte får kännedom om dessa och då inte heller kan skicka påminnelser till kliniken. Alla kliniker som sköter KLL-patienter bör därför alltid själva skicka diagnosanmälan till KLL-registret. Denna gäller också som en anmälan till Cancerregistret. Registrets täckningsgrad kontrolleras regelbundet av RCC genom avstämning mot cancerregistret. Då ej annat anges i denna rapport avses data från alla subtyper av KLL sammanslagna. Anmälda KLL-fall i det svenska lymfomregistret mellan år 2000 2006 var totalt 3 396, cirka 500 per år, vilket överensstämmer med de 2 433 fall från KLL-registret under åren 2007 2011. Tabell 1. Täckningsgrader och antal fall per år och region 1. Täckningsgrad i % per region 2007 2008 2009 2010 2011 Totalt Norr 98 % 95 % 83 % 95 % 76 % 89 % Stockholm-Gotland 94 % 91 % 95 % 92 % 84 % 89 % Syd 97 % 86 % 95 % 87 % 81 % 90 % Syd öst 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % Uppsala-Örebro 98 % 100 % 100 % 99 % 98 % 99 % Väst 89 % 96 % 93 % 92 % 86 % 91 % Nationell täckningsgrad 96 % 95 % 95 % 95 % 88 % 93 % Antal fall per region 2007 2008 2009 2010 2011 Totalt Norr 53 39 44 38 37 211 Stockholm-Gotland 94 86 125 97 94 496 Syd 83 57 75 54 56 325 Syd öst 58 67 75 83 72 355 Uppsala-Örebro 124 121 99 124 117 585 Väst 79 113 87 79 92 450 Totalt antal fall 491 483 505 475 468 2 422 1 På grund av att den regionala täckningsgraden är uttagen vid olika tidpunkter är det totala antalet något färre än det som redovisas i rapporten. 12

Täckningsgraden skiljer sig något mellan regionerna och en viss eftersläpning ses i registreringen, speciellt för år 2011. I de fall KLL-registeranmälan saknas skickar RCC påminnelse till den klinik som förmodas stå för den kliniska anmälan. För att registreringen skall uppfylla målet med 70 % inom tre månader krävs dock bättre spontanrapportering. 4.2 Incidens Figur 1. Antal registrerade patienter med KLL-diagnos per år i Sverige. Incidensen av KLL ter sig väsentligen stabil under registrets första fem år och överensstämmer med den siffra om cirka 500 nydiagnostiserade KLL-fall per år som registrerats mellan år 2000-2007 i svenska lymfom-registret. 13

4.2.1 Incidens av KLL per region Tabell 2. Antal diagnostiserade fall per år och region. Stockholm- Diagnosår Gotland Region Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total 2007 94 120 59 83 79 53 488 2008 89 123 65 59 116 39 491 2009 127 99 73 75 84 44 502 2010 99 124 88 56 81 38 486 2011 94 116 71 57 91 37 466 Total 503 582 356 330 451 211 2433 Också inom regionerna syns incidensen KLL stabil under perioden, men med en trolig underrapportering (eftersläpning) år 2010 och 2011 i några regioner. Tabell 3. Antal fall per 100 000 invånare, per diagnosår och region. Region Diagnosår Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total 2007 4,7 6,2 6,0 5,0 4,6 6,0 5,3 2008 4,4 6,3 6,6 3,5 6,7 4,4 5,3 2009 6,2 5,1 7,3 4,5 4,8 5,0 5,4 2010 4,7 6,3 8,8 3,3 4,6 4,3 5,2 2011 4,4 5,9 7,1 3,3 5,2 4,2 4,9 Total 4,9 6,0 7,2 3,9 5,2 4,8 5,2 Incidens räknad som antal fall per 100 000 invånare var 5,2 totalt i hela landet men varierade mellan regionerna, med högst incidens i Sydöstra (7,2) och lägst i Södra (3,9), möjligen beroende på ålderssammansättningen i regionen (se tabell 49 och 50). Som exempel är en större andel av befolkningen i Stockholm Gotland yngre än 70 år jämfört med övriga regioner. En underapportering i vissa regioner kan också föreligga. Ingen skillnad i incidens har skett under tidsperioden 2007-2011. I normalbefolkningen har ingen förändring skett under denna tidsperiod avseende andelen äldre över 70 år. 14

4.3 Ålder- och könsfördelning vid diagnos Figur 2. Ålder per diagnos fördelat per region. Tabell 4. Ålder vid diagnos fördelat per region. Region Ålder Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total <=44 8 10 1 5 9 1 34 % 2% 2% 0% 2% 2% 0% 1% 45-64 149 138 89 90 135 51 652 % 30% 24% 25% 27% 30% 24% 27% 65-84 306 375 232 198 263 141 1515 % 61% 64% 65% 60% 58% 67% 62% >=85 40 59 34 37 44 18 232 % 8% 10% 10% 11% 10% 9% 10% Total 503 582 356 330 451 211 2433 % 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% Andelen patienter i de olika åldersgrupperna skilde sig något mellan regionerna, Andelen patienter 45 64 år var högst i Stockholm Gotlandregionen och västra regionen (30 %) och lägst i Uppsala Örebroregionen och norra regionen (24 %) (figur 2). Detta stämmer också med normalbefolkningen i stort i de olika regionerna (se tabell 49 och 50). Medianålder vid insjuknandet var under perioden 71 år med totalt endast 34 patienter yngre än 44 år och 232 patienter äldre än 85 år. Den yngste diagnostiserade patienten var endast 31 år och den äldste 96 år. 15

Figur 3. Antal patienter äldre eller yngre än 70 år per region. Antalet patienter yngre än 70 år var högst i Stockholm Gotland och lägst i Norra regionen. Åldersgränsen 70 år används ofta vid val av terapi, då det i många studier visat sig att äldre patienter ej tål intensivare sådan. Kombinationen R-FC (rituximab, fludarabin och cyklofosfamid) används till exempel sällan hos de äldre (endast om komorbiditet helt saknas). 16

Figur 4. Könsfördelning i relation till ålder 50 år. Tabell 5. Könsfördelning i relation till ålder 50 år. Ålder Kön <50 år >=50 år Total Män 62 1438 1500 Kvinnor 33 900 933 Total 95 2338 2433 Endast 95 av totalt 2 433 patienter (3,9 %) var under 50 år och antalet män i denna åldersgrupp var nästan dubbelt så många som antalet kvinnor. Bland de yngre, <50 år vid diagnos, utgjorde männen 65 % av de nydiagnostiserade patienterna. Figur 5. Könsfördelning i relation till ålder 70 år. Tabell 6. Könsfördelning i relation till ålder 70 år. Ålder Kön <70 år >=70 år Total Män 675 825 1500 Kvinnor 386 547 933 Total 1061 1372 2433 Vid insjuknandet var totalt 1 061 patienter <70 år (44 % av samtliga). I åldersgruppen >70 år är andelen kvinnor något högre 40 % jämfört med 36 % bland de yngre. 17

Figur 6. Ålder vid diagnos fördelat på kön. Tabell 7. Ålder vid diagnos fördelat på kön. Ålder Kön <=44 45-64 65-84 >=85 Total Män 20 425 935 120 1500 Kvinnor 14 227 580 112 933 Total 34 652 1515 232 2433 Figur 7. Könsfördelning vid diagnos fördelat per region. Diagnosen KLL är vanligare hos män, vilka utgör 62 % av alla diagnostiserade fall. Detta gäller för alla åldersgrupper utom för de allra äldsta (>85 år), där kvinnorna utgör nästan hälften. Könsfördelningen vid KLL skiljer sig något mellan regionerna med flest andel kvinnor i Stockholm Gotlandregionen (figur 7) I normalbefolkningen föreligger ingen skillnad i könsfördelning mellan regionerna (se tabell 51). 18

4.4 Incidens av KLL-subdiagnoser I registret finns flera typer av kroniska lymfatiska leukemier. Idag krävs för KLL-diagnos både klassifikation enligt WHO, internationella guidelines (1) och de svenska nationella riktlinjerna från 2013. Den vanliga KLL-sjukdomen är av B-cellstyp med en specifik ytfenotyp enligt flödescytometrisk analys och antalet B-lymfocyter i blod ska vara >5,0 x 10 9 /L (se avsnitt 3.1.1). Vid lägre lymfocyttal bör patienten utredas med avseende på differentialdiagnoserna småcelligt lymfocytärt lymfom (SLL), vilket ska registreras i lymfomregistret, och monoklonal B-cellslymfocytos (MBL), som ej behöver cancerregistreras. Också B-PLL (se avsnitt 3.1.2) och T-PLL (se avsnitt 3.1.3) registreras i Svenska KLL-registret och i några fall finns T-KLL angivet, en diagnos som idag dock inte är adekvat enligt WHO. Figur 8. Diagnos enligt WHO, alla diagnostiserade fall under perioden. Den största andelen patienter har en KLL av B-cellstyp, men i registret finns också en andel patienter med en KLL-diagnos UNS (utan närmare specifikation). I dessa fall är troligen inte immunofenotypning utförd. 19

4.4.1 KLL-subdiagnoser per år Figur 9. Procent KLL-subdiagnoser per år. Tabell 8. Antal KLL-subdiagnoser per år. Diagnosår Diagnos enl WHO 2007 2008 2009 2010 2011 Total KLL, B-cellstyp 375 427 454 456 438 2150 KLL, T-cellstyp 4 1 0 0 0 5 KLL, UNS 98 54 40 25 22 239 B-prolymfocytleukemi 4 3 1 1 0 9 T-prolymfocytleukemi 7 5 7 3 6 28 Prolymfocytleukemi UNS 0 1 0 1 0 2 Total 488 491 502 486 466 2433 B- och T-Prolymfocytleukemi är mycket ovanliga diagnoser och redovisas inte separat och eventuell skillnad i dessa diagnoser över tid är svår att värdera. De totalt 5 fallen med T-KLL-diagnos utgör en oklar grupp. Denna diagnos är inte adekvat enligt WHO. Antalet fall med KLL UNS har minskat under åren från totalt 98 fall år 2007 till 22 fall år 2011. Detta speglar troligen en förbättrad diagnostik med fler immunotypade fall, vilket rekommenderas i de svenska KLL-riktlinjerna. 20

4.4.2 KLL-subdiagnoser per region Tabell 9. Antal KLL-subdiagnoser per region. Region Diagnos enl WHO Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total KLL, B-cellstyp 483 458 301 303 432 173 2150 KLL, T-cellstyp 0 3 1 0 1 0 5 KLL, UNS 8 114 49 22 13 33 239 B-prolymfocytleukemi 3 3 1 0 1 1 9 T-prolymfocytleukemi 9 3 4 5 3 4 28 Prolymfocytleukemi UNS 0 1 0 0 1 0 2 Total 503 582 356 330 451 211 2433 Antalet fall med KLL UNS är mycket olika mellan regionerna, med lägst antal fall i Stockholm Gotlandregionen. Denna skillnad kan bero på olikheter i diagnostik. 21

4.4.3 KLL-subdiagnoser per region och år Tabell 10. KLL-subdiagnoser per region och år. Diagnosår 2007 2008 2009 2010 2011 Diagnos enl WHO Stockholm- Gotland Region Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra KLL, B-cellstyp 91 67 43 69 68 37 375 KLL, T-cellstyp 0 2 1 0 1 0 4 KLL, UNS 1 49 12 13 8 15 98 B-prolymfocytleukemi 1 2 1 0 0 0 4 T-prolymfocytleukemi 1 0 2 1 2 1 7 Prolymfocytleukemi UNS 0 0 0 0 0 0 0 KLL, B-cellstyp 82 100 48 53 109 35 427 KLL, T-cellstyp 0 1 0 0 0 0 1 KLL, UNS 4 21 17 5 4 3 54 B-prolymfocytleukemi 1 1 0 0 1 0 3 T-prolymfocytleukemi 2 0 0 1 1 1 5 Prolymfocytleukemi UNS 0 0 0 0 1 0 1 KLL, B-cellstyp 121 83 59 72 84 35 454 KLL, T-cellstyp 0 0 0 0 0 0 0 KLL, UNS 3 15 13 3 0 6 40 B-prolymfocytleukemi 0 0 0 0 0 1 1 T-prolymfocytleukemi 3 1 1 0 0 2 7 Prolymfocytleukemi UNS 0 0 0 0 0 0 0 KLL, B-cellstyp 98 106 83 55 81 33 456 KLL, T-cellstyp 0 0 0 0 0 0 0 KLL, UNS 0 15 4 1 0 5 25 B-prolymfocytleukemi 1 0 0 0 0 0 1 T-prolymfocytleukemi 0 2 1 0 0 0 3 Prolymfocytleukemi UNS 0 1 0 0 0 0 1 KLL, B-cellstyp 91 102 68 54 90 33 438 KLL, T-cellstyp 0 0 0 0 0 0 0 KLL, UNS 0 14 3 0 1 4 22 B-prolymfocytleukemi 0 0 0 0 0 0 0 T-prolymfocytleukemi 3 0 0 3 0 0 6 Prolymfocytleukemi UNS 0 0 0 0 0 0 0 Total 503 582 356 330 451 211 2433 Total Antalet fall med KLL UNS har minskat i alla regioner. 22

4.4.4 Könsfördelning per subdiagnos Tabell 11. Könsfördelning per subdiagnos. Kön Diagnos enl WHO Män Kvinnor Total KLL, B-cellstyp 1324 826 2150 % 61,6% 38,4% 100,0% KLL, T-cellstyp 3 2 5 % 60,0% 40,0% 100,0% KLL, UNS 148 91 239 % 61,9% 38,1% 100,0% B-prolymfocytleukemi 5 4 9 % 55,6% 44,4% 100,0% T-prolymfocytleukemi 18 10 28 % 64,3% 35,7% 100,0% Prolymfocytleukemi UNS 2 0 2 % 100,0% 0,0% 100,0% Total 1500 933 2433 % 61,7% 38,3% 100,0% Inom alla subdiagnoser dominerar männen. 23

5. DIAGNOSTIK Diagnostiken vid KLL kräver oftast inte benmärgsprov, då analys av blod kan ge en adekvat diagnos, något som dock kräver immunofenotypning med flödescytometri. I tabellerna nedan framgår vilken diagnostisk metod som använts. Figur 10. Blodprov med flödescytometri per år och region. Tabell 12. Diagnos ställd på endast blodprov med flödescytometri per år och region (% andel av totalt antal per år). Region Diagnosår Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total (%) 2007 37 50 29 16 46 7 185 (38) 2008 40 46 30 14 62 7 199 (41) 2009 65 42 43 26 53 15 244 (49) 2010 62 61 46 23 50 18 260 (53) 2011 55 67 34 24 56 12 248 (53) Total 259 266 182 103 267 59 1 136 (47) Antal patienter med diagnos ställd på enbart blod med flödescytometri har ökat och skiljer sig mellan regionerna; högst andel i västra regionen (58 %) år 2007 och lägst i norra regionen (13 %). Denna relativt enkla men säkra diagnostik har ökat i andel i alla regioner också i norra regionen, (32 %) år 2011, och är den metod som rekommenderas i KLLgruppens nationella riktlinjer. 24

Tabell 13. Diagnos ställd på endast blodprov utan flödescytometri per år och region (% andel av totalt antal per år). Region Diagnosår Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total (%) 2007 1 3 0 0 1 1 6 (1,2) 2008 1 5 1 0 0 0 7 (1,4) 2009 0 0 0 0 0 0 0 (0,0) 2010 0 3 0 1 0 0 4 (0,8) 2011 0 2 0 0 1 0 3 (0,6) Tabell 14. Diagnos ställd på endast benmärgsprov med flödescytometri per år och region (% andel av totalt antal per år). Region Diagnosår Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total (%) 2007 29 44 6 13 7 18 117 (24) 2008 16 26 7 8 4 14 75 (15) 2009 22 21 6 6 2 19 76 (15) 2010 16 18 5 5 5 10 59 (12) 2011 12 18 7 5 1 14 57 (12) Total 95 127 31 37 19 75 384 (16) Figur 11. Benmärgsprov med flödecytometri per år och region. 25

Andelen patienter med diagnos ställd på enbart benmärg utan flödescytometri har minskat genom åren från totalt 24 % år 2007 till 12 % år 2011. Diagnos ställd på benmärgsprov med flödescytometri är vanligare, men skiljer sig mycket mellan regionerna och har minskat under tidsperioden då blod med flödescytometri används allt oftare. De patienter där benmärg tagits har förmodligen behandlingsindikation eller oklar anemi/trombocytopeni vid diagnos, vilket enligt svenska KLL gruppens riktlinjer utgör indikation för benmärgsprov. Tabell 15. Typ av diagnostisk i relation till lymfocytantal. Prov Diagnos enl Blod + Benmärg + Blod + Benmärg + Lymfknuta + Annan WHO Lymfocyter FACS FACS FACS FACS vävnad Total KLL, B-cellstyp <5,0 4 26 8 3 0 79 >=5,0 963 247 176 25 4 1882 Totalt 79 patienter med låga lymfocyter uppfyller ej kriterierna för KLL. Enligt WHO har dessa patienter diagnosen SLL och skall registreras i lymfomregistret. Hos 4 patienter fanns dock en liten FACS-positiv klon i blodet och dessa patienter skulle kunna ha en Monoklonal B-cellslymfocytos (MBL) såvida inte benmärgen var infiltrerad med KLLceller eller lymfadenopati förelåg. Tabell 16. Diagnos ställd på lymfknuta hos patient med lymfocytvärde i blod <5,0 x 10 9 /L. Lymfknuta Diagnåsår (antal antal andel (%) 2007 (10) 2 20 % 2008 (23) 8 35 % 2009 (21) 5 24 % 2010 (22) 6 27 % 2011 (13) 5 38 % Total (89) 26 29 % Hos patienter med låga lymfocyter och som därför ej uppfyller kriterier för KLL ställdes diagnosen på lymfkörtelbiopsi hos 29 % av patienterna. Enligt WHO har dessa patienter diagnosen SLL och skulle ha registrerats i lymfomregistret. 26

6. KLINISKA KARAKTERISTIKA VID DIAGNOS 6.1 Symtom Tabell 17. Performancestatus. PERFORMANCE STATUS Antal Andel (%) Full daglig aktivitet 1755 72,1% Uppegående 522 21,5% Sängliggande <50% 74 3,0% Sängliggande >50% 36 1,5% Helt sängliggande 20 0,8% Oklart 20 0,8% Uppgift saknas 6 0,2% Total 2433 100,0% Endast en liten andel av patienterna (drygt 2 %) var helt eller >50 % sängliggande och mer än 70 % var i full daglig aktivitet vid diagnos. Tabell 18. B-symtom. Diagnos enl WHO KLL, B-cellstyp B-symtom Nej Ja Ej bedömbart Uppgift saknas Lymfocyter antal % antal % antal % antal % Total <5,0 60 76% 16 20% 3 4% 0 0% 79 >=5,0 1640 87% 207 11% 34 2% 1 0% 1882 Tabell 19. B-symptom i relation till grad av lymfocytos. B-symptom Lymfocyter antal andel(%) Total <5,0 17 19% 89 5,0-19,9 84 8% 1118 >=20,0 146 16% 941 Total 247 11% 2148 Av de utan lymfocytos, de flesta med trolig SLL, hade 19 % B-symtom, medan endast 11 % av de med lymfocytos, uppfyllande KLL-kriterier hade B-symtom. 27

6.2 Kliniskt Stadium enligt Rai och Binet vid diagnos Figur 12. Stadium vid diagnos (endast KLL). Figur 13. Binet-stadium vid diagnos. 28

Tabell 20. Stadium vid diagnos (endast KLL) STADIUM Rai stadium Binet stadium Total Antal Andel (%) 0 1220 51,0% I 567 23,7% II 178 7,4% III 160 6,7% IV 144 6,0% Ej bedömbart 113 4,7% Uppgift saknas 12 0,5% A 1567 65,5% B 375 15,7% C 279 11,7% Ej bedömbart 160 6,7% Uppgift saknas 13 0,5% 2394 100,0% Mer än 50 % av patienterna hade stadium 0 enligt Rai (figur 12) och 65 % stadium A enligt Binet (figur 13). Stadieindelning är av betydelse för val av tidpunkt för behandlingsstart. Vid endast lymfocytos (Rai-stadium 0) är patienten sällan i behov av terapi, medan nästan alla med Rai stadium III och IV behandlas. Binet och Rai säger inget om storlek på lymfknutor, men i registret noteras tumör bulk, ja eller nej, samt om CT eller ultraljudsundersökning är utförd. Tabell 21. Bulkig sjukdom hos patienter med B-KLL. Diagnos enl WHO KLL, B-cellstyp Bulkig sjukdom Nej Ja Ej bedömbart Uppgift saknas Lymfocyter antal % antal % antal % antal % Total <5,0 66 84% 8 10% 4 5% 1 1% 79 >=5,0 1439 76% 50 3% 391 21% 2 0% 1882 Totalt angavs 62 fall med tumörbulk, 8 av dessa hade lymfocyter < 5,0 x 10 9 /L och hade troligen en SLL-diagnos. 29

Tabell 22. Bulkig sjukdom i relation till grad av lymfocytos. Av de med låga lymfocyter (<5,0 x 10 9 /L) hade 9 % bulkig sjukdom, medan endast 3 % av alla KLL-patienter uppvisade bulk. Vid KLL diagnosen hade totalt 89 patienter (4 % av samtliga) <5 x 10 9 /L lymfocyter i blod och uppfyller ej diagnostiska kriterier för KLL. Av dessa hade 8 bulkig sjukdom och således troligen ett småcelligt lymfocytärt lymfom (SLL). Övriga skulle kunna ha en MBL. 30

6.3 Undersökningar Datortomografi (CT) och ultraljud Tabell 23. Utförda undersökningar Diagnos enl WHO KLL, B- cellstyp Lymfocyter <5,0 5,0 CT Buk och thorax 48 (60,8 %) 624 (33,2 %) CT Thorax 3 (3,8 %) 28 (1,5 %) CT Buk 5 (6,3 %) 73 (3,9 %) CT utförd men ej specificerat Ultraljud Ej utfört 0 2 18 (0,0 %) (2,5 %) (22,8 %) 8 (0,4 %) 55 (2,9 %) 1028 (55,6 %) Uppgift saknas 3 (3,8 %) 66 (3,5 %) Totalt 79 (100 %) 1882 (100 %) Hos totalt 624 fall med KLL av B-cellstyp (33 % av alla diagnostiserade patienter) utfördes en CT av både thorax och buk vid diagnos. Sådan undersökning gjordes också hos 48 patienter med lymfocyter < 5,0 x 10 9 /L och trolig SLL-diagnos. Laboratorieundersökningar Figur 14. Lymfocytantal i blod vid diagnos (x10 9 /L). Tabell 24. Lymfocytantal i blod vid diagnos (x10 9 /L). Det föreligger en stor spridning av lymfocytvärden, median 17,5 (range: 0,5-589 x 10 9 /L). Majoriteten av registrerade patienter hade en lymfocytnivå mellan 10 och 20 (x10 9 /L) vid diagnos. 31

Tabell 25. Antal patienter i de olika subdiagnoserna i relation till lymfocyttal vid diagnos. Tabell 26. S-LD i relation till antal lymfocyter i blod. S-LD Diagnos enl Förhöjt Normalt Ej utfört Uppgift saknas WHO Lymfocyter antal % antal % antal % antal % Total <5,0 15 19% 60 76% 3 4% 1 1% 79 KLL, B-cellstyp >=5,0 420 22% 1264 67% 187 10% 11 1% 1882 Tabell 27. S-LD Ej utfört. S-LD "Ej utfört" Region Total antal andel(%) Stockholm-Gotland 503 28 6% Uppsala-Örebro 582 61 10% Sydöstra 356 32 9% Södra 330 35 11% Västra 451 73 16% Norra 211 12 6% Total 2433 241 10% S-LD som rekommenderas i Svenska KLL-gruppens riktlinjer utförs inte hos alla patienter vid diagnos, med flest saknade värden i Västra regionen. 32

Tabell 28. β2 - mikroglobulin ej utfört Analys av β 2 mikroglobulin rekommenderas inte i Svenska KLL gruppens riktlinjer, men har utförts hos 26 % av alla patienter vid diagnos. (Uppgift saknas hos 5 %) Tabell 29. DAT (Direkt Antiglobulin Test). Direkt positiv Direkt negativ DAT Ej utförd Uppgift saknas Totalt Kön Antal % Antal % Antal % Antal % Antal % Män 91 6 % 456 30 % 944 63 % 9 1 % 1500 100 % Kvinnor 40 4 % 298 32 % 590 63 % 5 1 % 933 100 % Totalt 131 5 % 754 31 % 1534 63 % 14 1 % 2433 100 % DAT var ej utfört vid diagnos hos totalt 1534 (63 %), trots att detta rekommenderas i riktlinjerna, då risken att utveckla overt autoimmunhemolys är större hos patienter med DAT-positivitet. 33

7. GENETISKA UNDERSÖKNINGAR VID DIAGNOS Karyotypering har utförts hos enstaka patienter, framför allt hos patienter med T-PLL: 8/28 patienter och vid B-PLL: 1/9 (tabell 30). FISH-analys gjordes också vid T-och B-PLL-diagnos, men även hos många KLL-patienter, hos 21 % vid KLL av B-cellstyp och 13 % vid KLL UNS redan vid diagnos (tabell 31). Vid diagnos hade 461 patienter med B-KLL undersökts med FISH och av dessa hade då 150 behandlingskrävande sjukdom. Tabell 30. Karyotypering vid diagnos. Karyotypering Diagnos enl WHO Total antal andel(%) KLL, B-cellstyp 2150 86 4% KLL, T-cellstyp 5 0 0% KLL, UNS 239 12 5% B-prolymfocytleukemi 9 1 11% T-prolymfocytleukemi 28 8 29% Prolymfocytleukemi UNS 2 0 0% Total 2433 107 4% Tabell 31. FISH vid diagnos. FISH Diagnos enl WHO Total antal andel(%) KLL, B-cellstyp 2150 461 21% KLL, T-cellstyp 5 0 0% KLL, UNS 239 31 13% B-prolymfocytleukemi 9 2 22% T-prolymfocytleukemi 28 7 25% Prolymfocytleukemi UNS 2 0 0% Total 2433 501 21% Hos totalt 21 % av patienterna med KLL av B-cellstyp och 13 % vid KLL UNS utfördes FISH redan vid diagnos, även om denna analys i riktlinjerna endast rekommenderas vid behandlingskrävande sjukdom före behandlingsstart. Hos en del av dessa patienter förelåg dock behandlingsindikation (tabell 37). 34

8. KOMPLIKATIONER 8.1 Hemolys Hemolys vid tidpunkten för diagnos var ovanlig och sågs endast hos cirka 2 % av patienterna. Uppgift saknades dock hos 14 %. Tabell 32. Autoimmun hemolys. Autoimmun hemolys Diagnosår Nej Ja Uppgift saknas Total 2007 243 12 233 488 % 50% 2% 48% 100% 2008 424 14 53 491 % 86% 3% 11% 100% 2009 468 10 24 502 % 93% 2% 5% 100% 2010 458 10 18 486 % 94% 2% 4% 100% 2011 437 13 16 466 % 94% 3% 3% 100% Total 2030 59 344 2433 % 83% 2% 14% 100% Av de 59 patienter som angavs ha autoimmun hemolys var 53 DAT-positiva. 35

8.2 Transformation Vid KLL finns risk för transformation till B-PLL och andra B-cellslymfom och även till Hodgkin. Patienterna registreras då också i INCA registret för lymfom. Tabell 33. Transformation vid diagnos. Transformation Diagnosår Ej Nej bedömbart Ja Uppgift saknas Total 2007 470 14 3 1 488 % 96% 3% 1% 0% 100% 2008 474 9 6 2 491 % 97% 2% 1% 0% 100% 2009 491 8 0 3 502 % 98% 2% 0% 1% 100% 2010 477 3 4 2 486 % 98% 1% 1% 0% 100% 2011 450 7 3 6 466 % 97% 2% 1% 1% 100% Total 2362 41 16 14 2433 % 97% 2% 1% 1% 100% Registerdata påvisar transformation redan vid tidpunkten för diagnos hos totalt 16 patienter (1 %) under tidsperioden. Data på transformation under sjukdomsförloppet är alltför sparsamt registrerade för meningsfull analys. 36

9. BEHANDLINGSKRÄVANDE SJUKDOM 9.1 Behandlingskrävande sjukdom vid diagnos Tabell 34. Behandlingskrävande sjukdom. Region Diagnosår Stockholm- Gotland Uppsala- Örebro Sydöstra Södra Västra Norra Total 2007 8 22 13 21 10 7 81 % 9% 18% 22% 25% 13% 13% 17% 2008 15 20 10 8 16 7 76 % 17% 16% 15% 14% 14% 18% 15% 2009 19 16 12 15 18 11 91 % 15% 16% 16% 20% 21% 25% 18% 2010 11 15 12 13 18 4 73 % 11% 12% 14% 23% 22% 11% 15% 2011 10 20 10 10 18 9 77 % 11% 17% 14% 18% 20% 24% 17% Total 63 93 57 67 80 38 398 % 13% 16% 16% 20% 18% 18% 16% *Uppgifter från anmälningsformuläret. Data på väntetid från diagnos till behandlingsstart är inte alltid exakt angiven, då KLL diagnosen oftast ställs långt innan patienten blir behandlingskrävande. Totalt angavs 398 patienter (16 % av patienterna) vara behandlingskrävande vid diagnos, med något lägre andel i Stockholm Gotlandregionen. Tabell 35. Behandlingskrävande sjukdom vid diagnos och antal primärbehandlingsformulär. Behandlingskrävande sjukdom vid diagnos Primärbehandling Diagnos enl WHO Total antal andel(%) antal andel(%) KLL, B-cellstyp 2150 326 15% 211 65% KLL, T-cellstyp 5 0 0% - - KLL, UNS 239 44 18% 37 84% B-prolymfocytleukemi 9 6 67% 4 67% T-prolymfocytleukemi 28 22 79% 13 59% Prolymfocytleukemi UNS 2 0 0% - - Total 2433 398 16% 265 67% Totalt 398 patienter var behandlingskrävande vid diagnos. Av dessa hade endast 67 % ett ifyllt primärbehandlingsformulär. De patienter som fått behandlingsindikation senare är inte inkluderade i denna rapport. 37

9.2 Rai-Binet stadium vid behandlingsstart Rai stadium 30,2% 2,4% 4,8% 24,6% 4,8% 17,3% 15,7% 0 I II III IV Ej bedömbart Uppgift saknas Figur 15. Rai-stadium vid behandlingsstart. Figur 16. Binet-stadium vid behandlingsstart. 38

Tabell 36. Enbart KLL av B-cellstyp och UNS, behandlingskrävande vid diagnos och med ifyllt primärbehandlingsformulär. STADIUM Rai stadium Binet stadium Total Antal Andel (%) 0 12 4,8% I 43 17,3% II 39 15,7% III 61 24,6% IV 75 30,2% Ej bedömbart 6 2,4% Uppgift saknas 12 4,8% A 32 12,9% B 64 25,8% C 130 52,4% Ej bedömbart 8 3,2% Uppgift saknas 14 5,6% 248 100,0% Vid behandlingsstart hade 55 % av patienter med KLL, Rai-stadium III eller IV och 52 % uppfyllde kriterier för Binet C. Rai och Binet registreras endast vid KLL och 17 patienter hade B/T-prolymfocytleukemi. 9.3 FISH vid diagnos och/eller före behandlingsstart Tabell 37. FISH vid diagnos och vid behandlingsstart. FISH vid diagnos *Behandlings krävande vid FISH vid behandlingsstart Diagnos enl WHO Total antal andel(%) diagnos antal andel(%) KLL, B-cellstyp 2150 461 21% 211 70 33% KLL, T-cellstyp 5 0 0% 0 - - KLL, UNS 239 31 13% 37 12 32% B-prolymfocytleukemi 9 2 22% 4 0 0% T-prolymfocytleukemi 28 7 25% 13 1 8% Prolymfocytleukemi UNS 2 0 0% 0 - - Total 2433 501 21% 265 83 31% *Behandlingskrävande vid diagnos och behandlingsformuläret finns. 39

Tabell 38. FISH vid diagnos per region för patienter med KLL B-cellstyp, totalt och behandlingskrävande vid diagnos. Region Totalt *Icke behandlingskrävande vid diagnos antal FISH vid diagnos Behandlingskrävande vid diagnos FISH vid diagnos antal andel (%) antal antal andel (%) Stockholm- Gotland 483 430 61 14 53 31 58 Uppsala-Örebro 458 393 66 17 65 30 46 Sydöstra 301 255 29 11 46 19 41 Södra 303 247 40 16 56 24 43 Västra 432 355 83 23 77 27 35 Norra 173 144 32 22 29 19 66 Totalt 2 150 1 824 311 17 326 150 46 *Inkl. 4 som saknar uppgifter om behandlingskrävande vid diagnos. Hos de 265 behandlingskrävande patienterna med ifyllt behandlingsformulär hade endast 31 % en FISH analys utförd, trots att detta är något som rekommenderas i alla KLLriktlinjer. Av data i registret framgår ej alltid exakt datum för FISH analys, varför hos några patienter analysen hade utförts redan vid diagnos. Totalt hade 501 patienter undersökts med FISH redan vid diagnos (21 % av alla diagnostiserade patienter). Tabell 39. FISH och behandlingskrävande sjukdom vid diagnos. Behandlingskrävande sjukdom vid diagnos Uppgift Diagnos enl WHO Total Ja Nej saknas KLL, B-cellstyp 461 150 310 1 KLL, T-cellstyp 0 - - - KLL, UNS 31 9 22 0 B-prolymfocytleukemi 2 2 0 0 T-prolymfocytleukemi 7 6 1 0 Prolymfocytleukemi UNS 0 - - - Total 501 167 333 1 FISH utfördes hos totalt 310 icke behandlingskrävande patienter med diagnosen KLL av B-cellstyp patienter (av 461 utförda analyser) redan vid diagnos. 40

10. TERAPI 10.1 Terapimål och remissionssyftande behandling Tabell 40. Remissionssyftande behandling för behandlingskrävande sjukdom vid diagnos och ifyllt primärbehandlingsformulär. Remissionssyftande behandling Uppgift Region Nej Ja saknas Total Stockholm-Gotland 4 19 0 23 Uppsala-Örebro 29 58 1 88 Sydöstra 8 14 0 22 Södra 31 29 1 61 Västra 22 14 0 36 Norra 12 23 0 35 Total 106 157 2 265 *Uppgifter från primärbehandlingsformuläret. Figur 17. Andelen behandling syftande till remission. Andel patienter för vilka en remissionssyftande behandling gavs skiljde sig mellan regionerna med högst siffror för Stockholm Gotland (>80 %) och lägst i Västra regionen (under 40 %). Dessa siffror är dock svårtolkade då uppfattningen vad som är remissionssyftande behandling kan vara olika. 41

Tabell 41. Remissionssyftande behandling. Ålder Region <70 år >=70 år Total Stockholm-Gotland 12 7 19 % 63% 37% 100% Uppsala-Örebro 32 26 58 % 55% 45% 100% Sydöstra 10 4 14 % 71% 29% 100% Södra 18 11 29 % 62% 38% 100% Västra 10 4 14 % 71% 29% 100% Norra 16 7 23 % 70% 30% 100% Total 98 59 157 % 62% 38% 100% För patienter yngre än 70 år gavs behandling i remissionssyfte hos 62 % medan motsvarande siffra endast för patienter äldre än 70 år var 38 %. Dessa siffror skiljde sig något mellan regionerna med lägst andel remissionssyftande behandling hos de yngre i Uppsala Örebro-regionen. 10.2 Typ av primärbehandling Data redovisas endast för patienter med behandlingsindikation vid diagnos, på grund av otillräcklig inrapportering av typ av terapi då behandlingsindikation uppstått senare under sjukdomsförloppet. Antal primärbehandlingsformulär är 265 (se tabell 35) varav 24 saknar uppgift om typ av behandling. Totalt 203 patienter fick behandling med FC, FCR eller klorambucil. Andra typer av primärbehandlingar har rapporterats så som COP, R-COP, cyklofosfamid per os bendamustin och R-bendamustin. Otillräckliga data om typ av terapi och svar på denna samt kort uppföljningstid gör att ytterligare uppföljning krävs för att kunna utvärdera behandlingseffekt. 42

10.3 Deltagande i studier vid behandlingskrävande sjukdom Figur 18. Deltagande i studier vid behandlingskrävande sjukdom. Tabell 42. Deltagande i studier vid behandlingskrävande sjukdom. Ingår/planeras ingå i studie Uppgift Diagnosår Nej Ja saknas Total 2007 71 3 7 81 2008 67 6 3 76 2009 87 4 0 91 2010 64 6 3 73 2011 73 2 2 77 Total 362 21 15 398 Mycket få patienter behandlades i studieprotokoll vid den primära behandlingen, vilket delvis kan förklaras av att få sådana studier fanns att tillgå under de aktuella åren. Inga regionala skillnader kan ses. 43

11. EFFEKT AV TERAPI Allt för få remissionsdata finns ännu registrerade för att utvärdera effekten av olika terapier. Också tid för remissionsduration saknas liksom tidpunkten för ny terapi. Tidpunkt och typ av recidivterapi kommer att registreras från 2014. Överlevnad tycks skilja sig åt beroende på typ av primärterapi (figur 29, 30). Hittills är antalet patienter för få och uppföljningstiden får kort för meningsfull statistisk analys. 44

12. STATISTISK METOD Överlevnad är det viktigaste måttet för bedömning av prognos för den enskilda patienten och ett viktigt mått på resultat av behandling och vid jämförelse av utfall mellan regioner och enskilda kliniker. Överlevnad skulle kunna spegla kvalitet på omhändertagande, utredning och terapival men är också relaterad till befolkningens ålder och eventuell komorbiditet. Kliniska och biologiska prognostiska faktorer hos patientgruppen påverkar också möjligheten till överlevnad. Relativ överlevnad: Relativ överlevnad är en metod för att beräkna överlevnadstiden efter en cancerdiagnos utifrån populationsbaserade cancerregisterdata. Måttet relativ överlevnad är kvoten mellan den observerade överlevnaden i gruppen som fått cancer och den förväntade överlevnaden i en jämförbar grupp från befolkningen med avseende på huvudsakliga faktorer som påverkar överlevnad (kön, ålder och tidsperiod). En relativ 5-årsöverlevnad på 50 % innebär att patienterna skulle ha varit vid liv efter 5 år om cancersjukdomen var den enda möjliga dödsorsaken. I rapporten presenteras Kaplan-Meier kurvor för observerad överlevnad och för den relativa överlevnaden används Ederer II metoden. Uppföljningen för alla patienter är till och med 2012-12-31. Median uppföljningstiden är beräknad på de patienter som levde vid denna tidpunkt. Då median uppföljningstiden hittills endast är drygt tre år har skattningar och konfidens intervall angetts för 3-års överlevnad i denna rapport. 45

13. ÖVERLEVNAD I rapporten anges överlevnad för alla patienter vid uppföljning till och med 2012-12-31. Överlevnad från diagnos Uppdelad på kön 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Män Kvinnor 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Tid efter diagnos (år) Figur 19. Observerad överlevnad efter kön. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Män Kvinnor 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Tid efter diagnos (år) Figur 20. Relativ överlevnad efter kön. 46

Tabell 43. Överlevnad från diagnos Totalt per kön. Antal Uppföljningstid median 3-års observerad överlevnad, % (95 KI) 3-års relativ överlevnad, % (95 KI) Män 1 500 3,2 år 75,4 (73,0 77,7) 84,1 (81,4 86,6) Kvinnor 933 3,3 år 81,1 (78,1 83,7) 89,5 (86,2 92,3) Både den observerade och den relativa överlevnaden är längre hos kvinnor än hos män. För män är den observerade överlevnaden 75 % vid 3 år och den relativa överlevnaden 84 % och för kvinnor är motsvarande siffror 81 % respektive 90 %. 47

Relativ överlevnad Överlevnad från diagnos Uppdelad på ålder vid diagnos 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 <70 år >=70 år 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Tid efter diagnos (år) Figur 21. Observerad överlevnad uppdelad på ålder vid diagnos. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 <70 år >=70 år 0,0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 Tid efter diagnos (år) Figur 22. Relativ överlevnad uppdelad på ålder vid diagnos. 48