Belatacept (Nulojix ) som primär immunsuppressiv behandling. jämfört med calcineurinhämmare efter njurtransplantation.

Institutionen för Kemi och Biomedicin Examensarbete Belatacept (Nulojix ) som primär immunsuppressiv behandling jämfört med calcineurinhämmare efter njurtransplantation. Sara Sztark Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2015:F8

Belatacept (Nulojix ) som primär immunsuppressiv behandling jämfört med calcineurinhämmare efter njurtransplantation. Sara Sztark Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare: Kristina Nilsson-Ekdahl Professor Examinator: Sven Tågerud Professor Institutionen för immunologi, genetik och patologi. SE-75185 Uppsala Institutionen för Kemi och Biomedicin Sammanfattning Njurtransplantation är det enda botande behandlingsalternativet för patienter som befinner sig i kronisk njursviktsstadium 5. Dagens mest använda immunsuppressiva kombinationsbehandling i klinisk praxis består av calcineurinhämmaren takrolimus, mykofenolatmofetil och kortikosteroider i form av prednisolon. Belatacept (Nulojix ) är ett fusionsprotein som introducerades på marknaden 2011 och ska ses som ett alternativ för primär immunsuppressiv behandling. Verkningsmekanismen för belatacept är att hämma aktiveringen av T-celler genom blockera co-stimulatoriska signaler från antigenpresenterande celler. Teorin bakom belatacept är att man genom en mer specifik immunsuppression ska kunna undvika de nefrotoxiska biverkningar som calcineurinhämmarna takrolimus(prograf ) och ciklosporin(sandimmun ) ofta ger. Nefrotoxicitet kan på långsikt leda till en försämring av njurfunktion vilket på sikt kan leda till förlust av transplantatet. Syftet med detta arbete var att undersöka effektiviteten av belatacept jämfört med calcineurinhämmare med avseende på graftöverlevnad, njurfunktion och förekomsten av akuta rejektioner. Detta arbete är en litteraturstudie som gjorts genom att utvärdera fem studier som hittades på sökdatabasen PubMed. Samtliga studier som utvärderades i detta arbete påvisade inga signifikanta skillnader i graftöverlevnad mellan de patienter som behandlades med belatacept och de som behandlades med en calcineurinhämmare. Samtliga studier påvisade en signifikant högre njurfunktion mätt i cgfr, Calculated Glomerular Filtration Rate, hos patienter som behandlades med belatacept. Hos dessa patienter ökade njurfunktionen över tid vilket bekräftar teorin bakom belatacept som säger att man genom att undvika nefrotoxicitet ska kunna behålla en stabil nivå i njurfunktion. I samtliga studier förutom i studie 2 så har patientgrupperna som mottagit belatacept drabbats av en högre incidens av akuta rejektioner där nästan alla skedde inom de första sex månader efter transplantation vilka oftast ger lindriga komplikationer. Slutsatserna som kan dras är att belatacept ger en högre njurfunktion på lång sikt vilket gör det mycket fördelaktigt framför calcineurinhämmare. Belatacept är förenat med ökad förekomst av akuta rejektioner men fördelen med den höga njurfunktionen kan anses väga tyngre då akuta rejektioner oftast ger lindriga komplikationer. Då belatacept är ett nytt läkemedel så kommer det behövas längre studier framöver för att påvisa en högre graftöverlevnad.

SUMMARY SE-39182 Kalmar Kidney transplant is the only curing treatment for patients who have chronic kidney disease stage 5. Today s most used immunosuppressive treatment after kidney transplant in Sweden and worldwide is the combination of the calcineurin inhibitor tacrolimus, mycophenolate mofetil and corticosteroids. Belatacept (Nulojix ) is a fusion protein which was introduced on the pharmaceutical market 2011 and should be viewed as an alternative for primary immunosuppressive treatment after kidney transplant. The mechanism of action for belatacept is to inhibit the activation of T-cells by blocking co-stimulatory signals provided by antigen-presenting cells. The theory behind belatacept is to avoid the nephrotoxic adverse events through a more specific immunosuppression. Nephrotoxicity is often seen with the calcineurin inhibitors tacrolimus (Prograf ) and cyclosporine (Sandimmune ). The consequence of nephrotoxicity is a deterioration in renal function which in a long-term can lead to graft loss. The aim of this study is to evaluate the efficacy of belatacept in comparison to calcineurininhibitors regarding graft survival, renal function and the occurrence of acute rejections. This literature study was conducted by evaluating five studies found in the PubMed database. None of the studies that were evaluated in this study showed any significant differences in graft survival of the patients treated with belatacept compared to calcineurin inhibitors. All studies demonstrated a significantly higher renal function measured in cgfr among patients treated with belatacept. The renal function increased over time which confirms the theory behind belatacept, i.e., that you can keep a more stable renal function over time by avoiding nephrotoxicity. All studies except study 2 demonstrated a higher incidence of acute rejection among patients who received belatacept as treatment. Almost all acute rejections in each study occurred within the first 6 months of the study which most of the time give minor complications. The conclusion that can be drawn from this literature study is that treatment with belatacept results in a higher renal function which makes it favorable to calcineurin inhibitors. Treatment with belatacept also results in a higher incidence of acute rejections but the benefit of a higher renal function can be considered to outweigh the risk of acute rejection. 3

In order to observe a significant difference in graft survival between patients receiving belatacept and those receiving calcineurin inhibitors several and longer studies, including more patients, need to be conducted. Förord Detta examensarbete i farmaci skrevs våren 2015 och ingår i Farmaceutprogrammet på Linnéuniversitetet i Kalmar. Arbetet omfattar 15 högskolepoäng vilket motsvarar 10 veckors arbete. Arbetet undersöker belatacept (Nulojix ) som primär immunsuppressiv behandling efter njurtransplantationer. Jag skulle vilja rikta en stor tack till min handledare Kristina Nilsson-Ekdahl för ditt vägledande och dina synpunkter på mitt arbete. Samtidigt skulle jag vilja passa på att tacka Linnéuniversitetet för de senaste tre åren. Malmö, 2015-03-13 Sara Sztark 4

Förkortningar APC = Antigenpresenterande cell CAN = Chronic allograft nephropathy CD = Cluster of differentiation CD28 = Ett protein som uttrycks på T-cellen och binder CD80/86 CD80/86 = Costimulerande proteiner som uttrycks på APC och binder CD28 cgfr = Calculated glomerular filtration rate CMV = Cytomegalovirus CNI = Calcineurin inhibitor CTLA-4 = Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4. Binder till CD80/86. ECD Extended criteria donor GFR = Glomerular filtration rate HLA = Human leukocyte antigen IL-1 = Interleukin-1 IL-2 = Interleukin-2 IgG = Immunglobulin G IP 3 = Inositol trifosfat LTE = Long-term extension MMF = Mykofenolatmofetil NFAT = Nuclear factor of activated T-cells NODAT = New onset diabetes after transplant PRA = Panel reactive antibodies PTLD = Post-transplant lymphoproliferative disorder SCD = Standard criteria donor S-kreatinin = Serum kreatinin 5

INNEHÅLLSFÖRTECKNING INTRODUKTION.....7 Njuren och njursvikt.. 7 Njurmottagare 9 Njurdonator.......... 9 Transplantationsimmunologi. 10 Akuta rejektioner... 11 Immunsuppressiv behandling.... 12 Ciklosporin.. 12 Takrolimus. 13 Mykofenolatmofetil... 14 Belatacept... 14 Övrig immunsuppression..... 14 SYFTE...... 15 MATERIAL OCH METODER.... 15 RESULTAT. 15 Studie 1 17 Studie 2 18 Studie 3 20 Studie 4 22 Studie 5 23 DISKUSSION.25 SLUTSATS.31 REFERENSER... 32 6

INTRODUKTION I Sverige genomförs cirka 350 njurtransplantationer per år på fyra olika centra (1). De fyra transplantationsenheterna i Sverige idag är Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, Universitetssjukhuset MAS i Malmö samt Akademiska sjukhuset i Uppsala (1). Den första njurtransplantationen i Sverige utfördes 1964 av Curt Franksson på Serafimerlasarettet. År 2011 hade över 13 000 njurtransplantationer utförts på patienter och 4800 av dessa lever idag med ett fungerande njurtransplantat (2). Njuren och njursvikt Njurarna är belägna på var sin sida om ryggraden och är 10-12 cm långa. Njurarna har flera livsviktiga funktioner där den huvudsakliga är att göra sig av med restprodukter som kroppen inte behöver. Andra funktioner som njurarna innehar är att reglera kroppsvätskornas sammansättning av surhetsgrad, salthalt, kvävehaltiga ämnen och koncentration av produkter från ämnesomsättningen. Njurarna är också viktiga för aktivering av vitamin D till calcitriol. Njurarna producerar också hormoner varav ett är renin som är blodtryckshöjande genom att njurarna sparar på salt och vatten. Njurarna bildar också hormonet erytropoetin som är viktigt för bildandet av röda blodkroppar (3). Kreatinin är ett ämne som kan mätas i blodet för att skatta njurfunktion. När detta ämne ansamlas i blodet visar detta på försämrad njurfunktion då kreatinin huvudsakligen utsöndras via njurarna. Dessa prover ger endast indirekta mått på njurfunktion och därför är det bättre att mäta GFR som ger ett mer exakt mått på njurfunktion. Glomerulär filtrationshastighet, GFR, är enkelt uttryckt ett mått på hur mycket blod njurarna kan rena per minut. Det finns två sätt att mäta GFR varav ett är att man mäter urinvolym under ett dygn och samtidigt mäter mängden kreatinin i blodet. Därefter kan man räkna ut ett clearance värde, GFR. Det finns dock nackdelar med denna metod som är att filtrerat kreatinin i varierande grad kan reabsorberas till blodbanan via tubulär reabsorption och att utsöndringen av kreatinin är väldigt individuell och beror till stor del på individens muskelmassa (3). En annan mer exakt metod är att tillföra kroppen iohexol (röntgenkontrast) för att sedan mäta hur fort det försvinner från kroppen. Ett normalvärde för GFR är 80-120 ml/min. GFR-värdet sjunker med stigande ålder (4). Njursvikt finns i två olika former, akut och kronisk. Vid akut njursvikt som ofta är reversibel så försämras njurfunktionen inom loppet av dagar-veckor och kan bero på 7

försämrat blodflöde, sepsis eller nefrotoxiner (5). Vid kronisk njursvikt så är försämringen av njurfunktion irreversibel, smygande och utvecklas under många år, ofta till en terminal njursvikt (5). De absolut vanligaste orsakerna till kronisk njursvikt är glomerulonefrit och diabetesnefropati (6). Kronisk njursvikt delas in i fem olika stadier (se figur 1). Befinner man sig i stadium 1-2 så har man en lätt nedsatt njurfunktion men än märker man inte av några symtom (5). Lätt njursvikt upptäcks ofta under hälsokontroller där man upptäckt proteinläckage i urinen eller onormala blodprover som visar på ett lätt förhöjt S-kreatinin, det vill säga kreatinin i serum (5, 7). Stadium 3 klassas som måttlig njursvikt och här ser man ett förhöjt kreatinin värde i blodproven vilket visar på att njurarna inte kunnat filtrera kreatinin samt ett förhöjt blodtryck. Här kan man sätta in blodtryckssänkande för att bromsa försämringen av njurfunktionen samt utveckling av kardiovaskulära sjukdomar och andra komplikationer som njursvikt kan ge (7). Symtomen brukar visa sig i stadium 4 och det är här man behöver extra medicinering för att justera den obalans i kroppen som uppstår vid svår njursvikt. Vid svår njursvikt så är symtomen mer uppenbara då man är trött vilket bland beror på blodbrist och man drabbas även av svår klåda då kroppen inte kunnat göra sig av med slaggprodukter. Svår njursvikt ger också en sämre aptit vilket beror på att de ämnen som inte kunnat filtreras ut ur kroppen ger upphov till en mättnadskänsla (8). Vid mycket svår njursvikt, stadium 5, får man mer uttalade symptom. Illamående, kräkningar samt ödem och andnöd på grund av överflödig vätska i kroppen som inte kunnat filtreras ut. Vid dålig njurfunktion så kan man inte filtrera joner och salter vilket leder till en rubbning i kaliumbalans vilket leder till hjärtrytmrubbningar (8). Befinner man sig i stadium 5 så har man endast <15% kvar av sin ursprungliga njurfunktion. Det är först när man har 5-10% kvar av sin njurfunktion som man introducerar behandling med antingen dialys eller njurtransplantation (7). Figur 1. Översiktsbild över olika stadier av njursvikt (7). 8

Njurmottagare Det finns studier som visar att patienter som genomgått en njurtransplantation har en bättre livskvalitet och lägre dödlighet jämfört med dialyspatienter(9). Dialysbehandling är dessutom väldigt dyrt och resurskrävande och därför anses njurtransplantation vara det bästa behandlingsalternativet både för sjukvårdsekonomin och för patienterna som ofta upplever dialysbehandling som fysiskt och psykiskt krävande (6). Det finns flera faktorer som avgör hur länge en patient måste vänta på att få bli transplanterad. De olika faktorerna som spelar in är hur länge de varit beroende av dialysbehandling, Panel reactive antibodies(pra)-nivå i blodet, ålder samt om de har en levande eller avliden donator (10). Mätning av PRA i blodet genomförs på patienter som väntar på att få bli transplanterade. Testet mäter hur stor andel av populationen som mottagaren kommer reagera mot via antikroppar (11). Innan en transplantation sker så måste man göra en bedömning av likheter mellan donator och mottagare för att bedöma risken för avstötning. Detta görs med hjälp av Human Leukocyte Antigen(HLA)-typning och korstest. Vid genomförandet av ett korstest så undersöks om mottagaren har antikroppar som är riktade mot donatorn. Finns det antikroppar riktade mot mottagaren så finns det en stor risk för en snabb avstötning av transplantatet (12). Antalet patienter som idag väntar på en njure eller andra organ är många i förhållande till hur många njurar som finns tillgängliga. Detta faktum har väckt intresse till att möjliggöra transplantation över blodgruppsgränser. Idag har man kunnat möjliggöra transplantationer över blodgruppsgränser vilket man tror kommer att öka antalet njurtransplantationer med 10-20 %, minska sjuklighet och dödlighet (13). I Sverige genomgår njurmottagarna en behandling där en biospecifik affinitetskolonn kopplas till redan existerande sjukhusutrustning. Denna affinitetskolonn kommer att avlägsna blodgruppsspecifika antikroppar från blodet och man möjliggör på så vis transplantation över blodgruppsgränser (14). Njurdonator Det är känt att en njure från en levande donator ger en mer framgångsrik transplantation än från en avliden donator (15). Cirka 40 % av alla 9

njurtransplantationer utförs med en njure från en levande givare och fördelarna med detta är många (16). Fördelarna med att få en njure från en levande donator är att man får en njure med hög kvalitet, kortare väntetid, ingreppet kan göras innan patienten startar med dialysbehandling samt att transplantationen kan genomföras när mottagaren befinner sig i ett så bra hälsotillstånd som möjligt (16). För att organ ska kunna doneras från en avliden givare så måste givaren konstateras hjärndöd. Hjärnans samtliga funktioner har då helt upphört men blodcirkulationen till kroppens alla organ hålls igång på konstgjord väg. För att bedöma kvaliteten av en njure och risken för förlust av transplantat så använder man sig av Standard criteria donor, SCD och Extended criteria donor, ECD. Donatorn uppfyller SCD om donatorn är ung, inte har någon historia av högt blodtryck eller diabetes och konstaterats hjärndöd men hålls vid liv av livsuppehållande maskiner. Uppfyller donatorn ECD så är donatorn avliden och 60 år eller levande och 50 år. Donatorn måste också uppfylla ett av följande kriterier: drabbats av en stroke, historia av högt blodtryck eller S-kreatinin >1,5 mg/dl. En ECD njure har en 70 % större risk att svikta än en SCD njure (17). Transplantationsimmunologi T-celler är lymfocyter, som spelar en viktig roll i vårt immunförsvar. T-cellerna har en förmåga att skilja på vad som är främmande och eget i vår kropp (18). Alla människans celler med cellkärna har antigenpresenterande molekyler på cellytan vid namn Human leukocyte antigen, HLA. HLA är den mänskliga motsvarigheten till MHC och är en av de mest polymorfa molekylerna man känner till. Precis som ett fingeravtryck så skiljer sig dessa molekyler från individ till individ och är endast identiska hos enäggstvillingar. Det är via HLA som T-cellerna skiljer på vad som är self och non-self när det gäller celler (18). Under en avstötningsreaktion så spelar T-celler, B-celler och cytokiner en mycket viktig roll. T-celler känner igen antigen som presenteras av antigenpresenterande celler, APC, via T-cells receptorer, TCR, och kan då tillsammans med costimulatoriska signaler aktiveras, proliferera och utsöndra cytokiner. Dessa cytokiner är viktiga för att B-celler ska kunna producera antikroppar mot transplantatet samt att det hjälper cytotoxiska T-celler att verka cytotoxiskt mot transplantatet. När t-celler aktiveras så produceras IP 3 (Inositol trifosfat) som ger upphov till en hög nivå av calcium intracellulärt, se figur 2. IP 3 binder till en receptor på det endoplasmatiska retiklet vilket leder till en frisättning av kalcium. Kalcium flödar också in till t-cellen från extracellulärvätskan som ett resultat av den ökade koncentrationen av kalcium från det endoplasmatiska retiklet (19). Den höga koncentrationen av kalcium 10

kommer att aktivera fosfataset calcineurin som aktiverar NFAT via defosforylering. NFAT kommer vid aktivering att transporteras in till cellkärnan (20). NFAT tillhör en familj av transkriptionsfaktorer som är viktiga för gentranskription efter T-cells aktivering (21). NFAT kommer att öka transkriptionen av cytokin Interleukin-2(IL-2) som är viktig för aktivering av fler T-celler, genom att binda till IL-2 receptorer som utrycks på T-celler (20). Figur 2. Aktivering av T-cell (Egen bild). Akuta rejektioner Med dagens immunsuppressiva behandling är det sällsynt med akuta rejektioner med förlust av transplantat som följd. Under de första månaderna efter transplantation är det däremot inte ovanligt med lindriga akuta rejektioner och därför kontrollerar man S-kreatinin ofta (3). Risken för akuta rejektioner avtar med tiden men förekommer fortfarande vilket ofta beror på dålig compliance eller dålig absorption av läkemedlet i mag-tarmkanalen (23). Kronisk rejektion är en annan typ av rejektion som kan uppstå efter en lång tid på grund av antikroppar som utvecklas mot donatorns HLA-vävnadstyp vilket ger upphov till att patienterna sakta tappar sin njurfunktion. Anledningen till kroniska rejektioner är otillräcklig immunsuppression eller dålig compliance. En akut avstötningen kan ge inflammation och en sämre funktion i transplantatet. Andra symtom på en akut rejektion är sjukdomskänsla, ömhet över transplantatet, minskad urinproduktion och feber (3). Diagnosen akut rejektion säkerställs med hjälp av biopsi och är lättare att behandla ju 11

tidigare det upptäcks. Akuta rejektioner behandlas i första hand med metylprednisolon och resulterar ofta i att njuren återhämtar sin funktion (3). Immunsuppressiv behandling Efter att man introducerat transplantation som ett behandlingsalternativ på 1950-talet så har det kommit ut flera immunsuppressiva läkemedel på marknaden (18). De långsiktiga resultaten av dagens immunsuppressiva behandlingar är inte allt för bra, speciellt hos patienter som blivit transplanterade som barn och nu lever med äldre transplantat. De långsiktiga resultaten är bekymrande då dessa patienter riskerar maligniteter, kardiovaskulära sjukdomar, diabetes och infektioner (22). Efter att man genomgått en transplantation så behandlas man livet ut med immunsuppressiv behandling (15). De immunsuppressiva läkemedel vi har idag har drastiskt sänkt risken för avstötningar och förlust av transplantat kortsiktigt (23). Dagens primära immunsuppressiva behandling är en kombinationsbehandling med en calcineurinhämmare(cni), antingen Takrolimus eller Ciklosporin, som tas tillsammans med Mykofenolatmofetil(MMF) samt kortikosteroider i form av prednisolon (23). De första veckorna efter transplantation fås även infusioner av basiliximab (Simulect ) (3). Ciklosporin Ciklosporin introducerades på marknaden 1982 baserat på en studie som visade att ciklosporin gav en 72 % graftöverlevnad jämfört med 52 % för azatioprin och prednisolon som då var den enda tillgängliga immunsuppressiva kombinationsbehandling (25, 26). Verkningsmekanismen för ciklosporin som är en CNI är att läkemedlet bildar ett komplex med cyclophilin som är ett cytosoliskt protein. Detta komplex kommer sedan att binda till calcineurin och hämmar på så sätt aktiveringen av T-celler och produktion av IL-2 (24). Ciklosporin kan administreras oralt eller som en i.v infusion. De vanligaste och mest allvarliga biverkningar som ciklosporin kan ge är nefrotoxicitet. Andra allvarliga biverkningar är neurotoxicitet, gastrointestinala besvär, hepatotoxicitet och högt blodtryck (24). I figur 3 nedan presenteras den kemiska strukturformeln för ciklosporin. 12

Figur 3. Kemisk strukturformel av ciklosporin (27). Takrolimus Takrolimus (Prograf ) introducerades på sent 90-tal och tillhör också läkemedelsguppen CNI (23). Takrolimus används idag som förstahandss immunsuppressiv behandling efter njurtransplantation efter att studier påvisat en tydlig sänkning i frekvensen av akuta rejektioner jämfört med ciklosporin (28). Kombinationsbehandlingen takrolimus, mykofenolatmofetil och prednisolon är den vanligaste immunsuppressiva behandlingen idag i Sverige och internationellt (25). Takrolimus verkar genom att bilda ett komplex med ett immunofilin och detta takrolimus komplex kommer att hämma calcineurin och på så sätt hämma aktivering av T-celler och frisättning av IL-2. Ett immunofilin är ett protein som agerar som intracellulära receptorer för immunsuppressiva läkemedel (24). Takrolimus som immunsuppressiv behandling kan ges per oralt eller intravenöst metaboliseras av leverenzymerna CYP3A4 och CYP3A5 (24, 20). Biverkningar som takrolimus kan ge är i princip detsammaa som för ciklosporin men det föreligger en högre incidens av nefrotoxicitet och neurotoxicitet (24). I figur 4 nedan presenteras den kemiska strukturformeln för takrolimus. Figur 4. Kemisk strukturformel av Takrolimus (29). 13

Mykofenolatmofetil Mykofenolatmofetil säljs under namnet Cellcept och är en cellproliferationshämmare. Verkningsmekanismen för MMF är att läkemedlet hämmar syntesen av guanosin monofosfat från inosine monofosfat. Detta är det hastighetsbestämmande steget vid bildning av puriner i T-celler och B-celler som dessa lymfocyter är beroende av. Vid hämning av dessa viktiga puriner hämmar man alltså på så vis proliferation och den klonala expansionen av B och T-celler. Detta leder till minskad produktion av antikroppar och cytotoxiska T-celler (24). Mykofenolatmofetil ersätter idag det tidigare använda preparatet azatioprin (23). Belatacept Belatacept är ett nytt läkemedel som säljs under namnet Nulojix. Belatacept tas i kombination med MMF, kortikosteroider samt med en induktionsbehandling med en IL-2-receptorantagonist (31). Belatacept är ett fusionsprotein mellan CTLA-4, som binder till CD80/86, och lgg, som förlänger dess halveringstid. När CTLA-4 binder till CD80/86 så förhindras full aktivering av T-cellen. För att full aktivering av en T-cell ska ske så behövs två signaler. Den första signalen sker via T-cellsreceptorn(TCR) som finns på T-cellen och känner igen det proteinantigen som APC presenterar för T-cellen (30). Den andra signalen sker via costimulatoriska signaler mellan CD28 som är ett protein som uttrycks på T-cellen och CD80/86 som uttrycks på den antigenpresenterande cellen. Belatacept blockerar dessa co-stimulatoriska signaler och hämmar därmed aktivering av T-celler (31). Teorin med belatacept är att man genom en mer specifik immunsuppression ska kunna undvika de nefrotoxiska biverkningar som calcineurinhämmare ger vilket leder till en försämrad njurfunktion (32). Belatacept som underhållsbehandling administreras som en i.v infusion var fjärde vecka till skillnad från CNI som tas dagligen (31). Övrig immunsuppression Patienter som transplanterats mottar alltid en induktionsbehandling med basiliximab (Simulect ) vilket är monoklonala antikroppar som blockerar IL-2-receptorn (3). Simulect administreras som en injektion under transplantationsdagen samt dag 4 efter transplantationen (34). Den första postoperativa dagen mottar patienterna även kortikosteroider (Prednisolon ). Doseringen av prednisolon trappas sedan ner för att inom sex månader få en dos på 5 mg/dag eller så sätts behandlingen ut helt (35). Kortikosteroider associeras ofta med biverkningar som högt blodtryck, osteoporos, 14

humörsvängningar, diabetes och hudförändringar och det är därför viktigt att undvika långtidsbehandling med dessa preparat (18). SYFTE Syftet med detta litteraturarbete var att undersöka effektiviteten av belatacept jämfört med calcineurinhämmare som primär immunsuppressiv behandling med avseende på patient- och graftöverlevnad, akuta rejektioner och graftfunktion. MATERIAL OCH METODER Detta arbete är en litteraturstudie där fem artiklar utvärderats. För att hitta de artiklar som ingår i denna litteraturstudie användes databasen PubMed. Sökandet började med att begränsa sökningarna till free full text. De sökord som användes var belatacept AND ciklosporin och Immunosuppression AND belatacept AND tacrolimus. Dessa sökord resulterade i totalt 45 träffar. Fem artiklar valdes ut för utvärdering varav tre studier är LTE, Long term extension, studier. När dessa LTE-studier utvärderats så anges även resultaten från respektive huvudartikel för att påvisa eventuella trender. Inklusionskriterierna var att belatacept ska ha jämförts med en calcineurinhämmare, vara utförd på människor och inte äldre än 10 år. RESULTAT I tabell 1 nedan presenteras en översikt över de studier som utvärderats i detta arbete. 15

Tabell 1. Översiktstabell med samtliga studiers syften och resultat. LTE=Long-term extension, MI= More intensive, LI= Less intensive, n= antalet observationer, MMF= Mykofenolatmofetil, SRL= Sirolimus, BENEFIT= Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial, BENEFIT-EXT= Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial-EXTended criteria donors. CNI=calcineurininhibitor Studie n Syfte Graftöverlevnad. Njurfunktion (ml/min/1,73m 2 ) Akut rejektion Studie 1. Three year Outcomes from BENEFIT, a Randomized, Active-Controlled, Parallel-Group Study in Adult Kidney Transplant Recipients (36). Studie 2. Three year Outcomes from BENEFIT-EXT: A phase lll study of Belatacept Versus Cyclosporine in Recipients of Extended Criteria Donor Kidneys (38). 471 LTE-studie där två belatacept-baserade behandlingar jämförs med en ciklosporinbehandling. Studien utvärderar resultat tre år efter BENEFIT(36). 536 LTE-studie där två belatacept-baserade behandlingar jämförs med en ciklosporinbehandling. Studien utvärderar resultat tre år efter BENEFIT-EXT. 92 % MI 92 % LI 89 % Ciklosporin. MI 80 % LI 82 % Ciklosporin 80 % MI 65,2 ± 26,3 LI 65,8 ± 27,0 Ciklosporin 44,4 ± 23,6 MI 42,7 ± 27,6 LI 42,2 ± 25,2 Ciklosporin 31,5 ± 22,1 MI n= 53 LI n=39 Ciklosporin n=21 MI n= 33 LI n= 33 Ciklosporin n=29 Studie 3. Five-Year Safety and Efficacy of Belatacept in Renal Transplantation (40). Studie 4. Immunosuppression with Belatacept- Based, Corticosteroid- Avoiding Regimens in De Novo Kidney Transplant Recipients (42). 128 LTE-studie där man utvärderat långsiktiga resultat från en fas ll studie där man jämfört belatacept med ciklosporin. 89 Utvärdera resultat efter 12 månader där man jämfört två belatacept baserade behandlingar med en takrolimus behandling. Inga kortikosteroider användes. Belatacept(MI och LI) 97 % Ciklosporin 92 %. Belatacept- MMF 91 % Belatacept-SRL 92 % Ciklosporin 100 % Belatacept(MI och LI) 77,2 ± 22,7 Ciklosporin 59,3±15,3 Belatacept- MMF: 63,6±27,3 Belatacept- SRL: 61,8±30,7 Tacrolimus- MMF 54,0±14,9. MI n=2 LI n=4 Ciklosporin n=0 Belatacept- MMF n=5 Belatacept- SRL n=1 Takrolimus- MMF n=1 Studie 5. Switching from Calcineurin Inhibitor-based Regimen in Renal Transplant Recipients: A Randomized Phase ll Study (43). 173 Effektivitet och hur säkert det är att ändra patienternas immunsuppressiva behandling från att ha behandlats med calcineurinhämmare (ciklosporin eller takrolimus) till en belatacept-baserad behandling. Belatacept 100 % CNI 99 % Belatacept 60,5 CNI 56,5 Belatacept n= 6 CNI n= 0 16

Studie 1 - Three-Year Outcomes from BENEFIT, a Randomized, Active- Controlled, Parallel-Group Study in Adult Kidney Transplant Recipients (36). Syfte Syftet med denna LTE-studie var att utvärdera resultaten tre år efter huvudstudien BENEFIT. I denna studie jämförs en lågintensiv och en mer intensiv behandling av belatacept med ciklosporin med avseende på graftöverlevnad, nedsatt njurfunktion, akuta rejektioner och allmän säkerhet. Metod År 2010 publicerades BENEFIT som var en studie vars primära effektmått var patient- och graftöverlevnad, njurfunktion och antalet fall av akuta rejektioner (37). Sekundära effektmåtten var medelvärde i cgfr, förekomst av CAN(Chronic allograft nephropathy), NODAT(New onset diabetes after transplant) samt kardiovaskulära och metabola profiler. De effektmått som undersöktes i denna LTEstudie var graftöverlevnad, njurfunktion, akuta rejektioner och allmän säkerhet. BENEFIT är en randomiserad, delvis blind kontrollerad fas lll studie som utförts på hundra olika centra världen över. Patienterna rekryterades juni 2006 och de primära effektmåtten utvärderades juni 2008, 12 månader efter transplantation. Patienter som inkluderades i denna studie var patienter 18 år och som mottagit en njure från en levande donator eller en avliden donator som uppfyllde SCD med en kall ischemitid < 24 h. Patienter som exkluderades var patienter som mottagit en njure från en donator som uppfyllde ECD, förstagångstransplanterade med PRA >50 % eller omtransplanterade med PRA >30%. För att mäta njurfunktion användes cgfr som räknades ut med hjälp av en ekvation som heter MDRD. Kliniskt misstänkta akuta rejektioner bekräftades med biopsier. Patienterna i BENEFIT randomiserades 1:1:1 och fick antingen en lågintensiv(li) behandling av belatacept, mer intensiv behandling(mi) av belatacept eller behandling med ciklosporin. Samtliga patienter fick även induktionsbehandling med basiliximab, mykofenolatmofetil och behandling med kortikosteroider. Resultat Det totala antalet deltagare i BENEFIT studien var 666 varav 471 avslutade 36 månaders behandling. Av dessa 471 patienter så fick 158 patienter MI-behandling, 170 patienter fick LI-behandling och 143 patienter fick ciklosporin. Den absolut vanligaste orsaken till att patienter hoppade av studien var biverkningar. 17

Resultat efter 36 månader visar att andelen patienter som överlevt med ett fungerande transplantat var i MI 92 %, LI 92 % och 89 % i ciklosporin gruppen. Antalet patienter som förlorat sina transplantat var 10(5 %) i MI-gruppen, 9 (4 %) i LI-gruppen och 10 (5 %) i ciklosporingruppen. Antalet dödsfall konstaterades vara 9 (4 %) i MI-gruppen, 10(4 %) i LI-gruppen och 15 (7 %) i gruppen som administrerades ciklosporin. De flesta fall av förlorade transplantat och dödsfall skedde huvudsakligen under de första 12 månaderna av studien eftersom endast 6 dödsfall och 9 fall av förlorade transplantat skedde mellan år 2 och 3. Resultaten för cgfr uttrycktes i medelvärde±sd. Efter 36 månaders behandling hade MI-gruppen en njurfunktion på 65,2 ± 26,3 ml/min/1,73 m 2, LI-gruppen uppvisade njurfunktion på 65,8 ± 27,0 ml/min/1,73 m 2 och ciklosporingruppen 44,4 ± 23,6 ml/min/1,73 m 2 (p <0.0001). Resultaten visar också att medelvärdet i cgfr var konstant högre över tid(0-36 månader) i patientgrupperna som fick belatacept än i patientgruppen som fick ciklosporin. Skillnaden i medelvärdet i cgfr mellan belataceptgrupperna och ciklosporin ökade från 15 ml/min/1,73 m 2 efter 12 månader till 21 ml/min/1,73 m 2 efter 36 månader. Antalet akuta rejektioner efter 36 månader var totalt 113 (n= 53 MI; n=39 LI; n=21 ciklosporin). Den största delen av dessa fall skedde under de första 12 månaderna. Mellan år 2 och 3 uppstod det endast ett fall av en akut rejektion i ciklosporingruppen. Förekomsten av de vanligaste biverkningarna var samma i samtliga behandlingsgrupper. Även andelen infektioner var snarlika i de olika behandlingsgrupperna (MI: 80; LI 82; ciklosporin 80 %). De absolut vanligaste infektionerna var influensa samt urinväg- och luftvägsinfektioner. Studie 2 - Three-Year Outcomes from BENEFIT-EXT: A Phase lll Study of Belatacept Versus Cyclosporine in Recipients of Extended Criteria Donor Kidneys (38). Syfte Syftet med denna LTE-studie var att jämföra en lågintensiv och en mer intensiv behandling med belatacept med avseende på graftöverlevnad, njurfunktion och akuta rejektioner. 18

Metod BENEFIT-EXT som var en randomiserad, delvis blind studie publicerades 2010 och jämförde, en mer intensivbehandling och en lågintensiv behandling med belatacept med en ciklosporinbehandling (39). Samtliga patienter hade mottagit en ECD njure. De patienter som inkluderades i BENEFIT-EXT var män och kvinnor från 79 olika centra världen över som var >18 år och mottagit ett njurtransplantat från en donator som omfattats av ECD och hade mottagit en njure med en ischemitid > 24h. De effektmått som utvärderades efter 36 månader var graftöverlevnad, njurfunktion, akuta rejektioner och övergripande säkerhet. Njurfunktion uttrycktes i cgfr och vilket njursviktstadium patienterna befann sig i efter 36 månader. Kliniskt misstänkta akuta rejektioner bekräftades med biopsier. Patienterna randomiserades 1:1:1 för att få antingen en lågintensiv(li) behandling med belatacept, mer intensivbehandling(mi) med belatacept eller en behandling med ciklosporin. Samtliga patienter fick även en induktionsbehandling med basiliximab, mykofenolatmofetil och behandling med kortikosteroider. Resultat Antalet patienter som randomiserats, transplanterats och behandlats var 536 (n= 183 MI; n= 174 LI; n=179 ciklosporin). Antalet patienter som fullföljde 36 månaders behandling var 323(n= 109 MI; n= 114 LI; n=100 ciklosporin). Den vanligaste orsaken till patientbortfall var biverkningar. De flesta avhopp skedde under de första 12 månaderna. Resultatet efter 36 månader visade att 80 % i MI-gruppen, 82 % i LI-gruppen och 80 % i ciklosporingruppen hade överlevt med ett fungerande transplantat. Efter 12 månader var antalet dödsfall n= 8 MI; n= 4 LI; n= 8 ciklosporin. Efter 36 månader var antalet dödsfall n= 22 MI; n= 15 LI; n= 17 ciklosporin. Den vanligaste dödsorsaken var infektioner. Resultaten på de olika gruppernas beräknade GFR-värde har uttryckts i medelvärde±sd och visade följande data: 42,7 ± 27,6 ml/min/1,73 m 2 (MI), 42,2 ± 25,2 ml/min/1,73 m 2 (LI) och 31,5 ± 22,1 ml/min/1,73 m 2 (p <0,0001). Dessa resultat visar att det föreligger en skillnad på 11 ml/min i medelvärden mellan belataceptgrupperna och ciklosporin. De patientgrupper som behandlats med belatacept har haft ett högre cgfr-värde under hela studiens gång(0-36 månader) än gruppen som behandlats med ciklosporin. Efter 36 månaders behandling så hade 33(18 %) i MI-gruppen, 33(19 %) i LI- 19

gruppen och 29(16 %) ciklosporingruppen fått akuta rejektioner. Ett fall av akuta rejektioner i varje behandlingsgrupp uppstod mellan år 2 och 3. Förekomsten av biverkningar var jämnt fördelat mellan behandlingsgrupperna (98,9-100 %) både efter 12 månader samt efter 36 månaders behandling. De vanligaste biverkningar under studiens gång var anemi, graftdysfunktion, urinvägsinfektioner, diarré, förstoppning, perifert ödem och högt blodtryck. Andelen maligniteter var låga över tid (9 % i MI, 9 % i LI och 10 % i ciklosporin). Fram till år 3 så hade två patienter i MI och tre i LI drabbats av PTLD, Posttransplant lymphoproliferative disorder, men inga i ciklosporingruppen Ytterligare fyra patienter drabbades av PTLD efter 3 år. Andelen infektioner efter 3 år var jämt fördelat i behandlingrupperna (79 % i MI, 82 % i LI och 82 % i ciklosporingruppen). Studie 3 Five-Year Safety and Efficacy of Belatacept in Renal Transplantation (40). Syfte Syftet med denna LTE-studie är att redovisa de långsiktiga resultaten från en fas ll studie där belatacept jämfördes med ciklosporin. Metod Den studien som denna LTE-studie refererar till publicerades 2005 och hade som syfte att jämföra belatacept med ciklosporin med avseende på akuta rejektioner, njurfunktion, graftöverlevnad och säkerhet efter 12 månader (41). Huvudstudien var en delvis blind, randomiserad fas ll studie som utförts på 22 centra. Patienter som inkluderades i denna studie var vuxna patienter som mottagit ett njurtransplantat från en icke-hla identisk donator. Patienter som transplanterats tidigare, PRA >20 % och patienter som har en ökad risk för akuta rejektioner ansågs vara hög-risk patienter i denna studie och kunde utgöra max 10 % av de deltagande. De patienter som exkluderades var patienter som har en bakomliggande njursjukdom som kan uppstå i transplantatet, akut hepatit B och C eller en annan infektion som normalt utesluter transplantation. Andra exklusionskriterier var HIV, tidigare maligniteter, tidigare medicinering med basiliximab, transplantat från en donator >60 år och < 6 år, transplantat från en donator vars hjärta inte slog när man tog transplantatet samt ett transplantat med en ischemitid >36 h. Det primära effektmåttet i huvudstudien var att bevisa att belatacept inte var sämre jämfört med ciklosporin när det gäller att motverka akuta rejektioner som definierades av ett ökat S-kreatinin och en biopsi som bekräftar den akuta 20

rejektionen. Sekundära effektmått var antalet fall av akuta rejektioner och njurfunktion mätt i cgfr. Andra effektmått var också högt blodtryck, serum kolesterol, nivån av triglycerider och allmän säkerhet. LTE-studien tittade på långsiktiga resultat efter fem år. Patienterna randomiserades till en intensiv behandling med belatacept, en mindre intensiv behandling med belatacept eller en behandling med ciklosporin. Samtliga patienter fick en induktionsbehandling med 20 mg basiliximab dag 1 och dag 4. Patienterna fick även samtidig behandling med mykofenolatmofetil och behandling med en kortikosteroid. Resultat Totalt 128 patienter deltog i LTE-studien varav 102 behandlades med belatacept och 26 patienter med ciklosporin. Av dessa patienter fullföljde 94 patienter 60 månaders behandling. Den vanligaste orsaken till avhopp från LTE-studien var biverkningar eller att patienterna drog tillbaka sitt godkännande för att medverka. cgfr var signifikant högre hos de patienter som behandlades med belatacept. Resultaten uttrycktes i ett medelvärde av cgfr och visade att patienter med belatacept som ingått i LTE-studien gått från att ha ett cgfr på 75,8 ± 20,1 ml/min/1,73 m 2 efter 12 månader till att ha ett cgfr på 77,2 ± 22,7 ml/min/1,73 m 2 efter 60 månader. Patienterna som behandlades med ciklosporin uppvisade ett cgfr medelvärde på 74,4 ± 23,7 ml/min/1,73 m 2 efter 12 månader och en sänkning av medelvärdet efter 60 månader till 59,3±15,3 ml/min/1,73 m 2. Inget p-värde redovisades i studien. Behandlingsgruppen som fick belatacept hade alltså ett högre cgfr medelvärde under hela studiens gång. Det totala antalet dödsfall under LTE-studiens gång var 5. Tre(3 %) av dessa patienter tillhörde belataceptgruppen och orsak till dödsfall var hjärtinfarkt och lunginflammation. Två(8 %) av dödsfallen tillhörde ciklosporingruppen där orsakerna var lunginflammation och PTLD. Patient- och graftöverlevnad var alltså 97 % i belatacept-gruppen och 92 % i ciklosporingruppen. Antalet biopsibevisade akuta rejektioner var sex varav fyra tillhörde den grupp som mottog en mindre intensiv behandling av belatacept och två mottog den mer intensiva behandlingen. Behandlingsgruppen som mottog ciklosporin uppvisade inga biopsibevisade akuta rejektioner. Inga biopsibevisade akuta rejektioner ledde till förlust av njurtransplantat. Andelen patienter som upplevde milda biverkningar var 90 % i belatacept-gruppen och 92 % i ciklosporingruppen. De mest vanliga milda biverkningar var förkylning, UVI, diarré och övre luftvägsinfektion. Andelen allvarliga biverkningar var 46 % i belataceptgruppen 54 % i ciklosporingruppen. De vanligaste allvarliga biverkningar var UVI och 21

basalcellscancer. Andelen kardiovaskulära biverkningar var 2 % i belataceptgruppen och 12 % i gruppen som mottog ciklosporin. Andelen patienter som drabbats av maligniteter var 12 % både gruppen som behandlats med belatacept i gruppen som behandlats med ciklosporin. De flesta maligniteter utvecklades år 3 och 5. Studie 4 - Immunosuppression with Belatacept-Based, Corticosteroid-Avoiding Regimens in De Novo Kidney Transplant Recipients (42). Syfte Syftet med denna studie var att utvärdera möjligheten att helt undvika CNI och kortikosteroider efter njurtransplantationer. Två belatacept-baserade behandlingar, en med mykofenolatmofetil och en med sirolimus jämfördes med en tacrolimusmykofenolatmofetil behandling. Metod Denna studie var en open-label, randomiserad studie som genomfördes på 25 olika centra mellan 2007 och 2009. Patienter som inkluderades i denna studie var patienter som mottagit en njure från icke HLA-identiska donatorer men som varit från levande donatorer eller avlidna donatorer som omfattats av SCD. Exklusionskriterierna var patienter mottagit njurtransplantat från donatorer som omfattats av ECD, PRA 50 %, underliggande njursjukdom som kan uppstå i det nya transplantatet, malignitet inom de senaste 5 åren, HIV, hepatiter, seronegativa för Epstein Barr virus och BMI över 35 kg/m 2. Patienterna randomiserades 1:1:1 för att motta några av följande behandlingar: Belatacept-Mykofenolatmofetil, Belatacept-Sirolimus eller Takrolimus- Mykofenolatmofetil. Sirolimus är ett immunsuppressivt läkemedel som också används vid njurtransplantation (22) Det primära effektmåttet i denna studie var antalet akuta rejektioner efter 6 månader. Akuta rejektioner definierades antingen som biopsi-bevisad, kliniskt misstänkt på grund av förhöjt s-kreatinin, minskad urinproduktion, feber och ömhet över transplantatet. Akuta rejektioner kunde också definieras som kliniskt misstänkt men av andra anledningar. Sekundära effektmått som undersöktes i denna studie var allvarligheten av de akuta rejektionerna, graftöverlevnad samt cgfr. cgfr uttrycktes som medelvärde±sd. Resultat 22

Totalt randomiserades 93 patienter varav 89 transplanterades och behandlades. 33 patienter mottog Belatacept-MMF, 26 patienter mottog Belatacept-SRL och 30 patienter fick TAC-MMF. Det totala antalet akuta rejektioner i denna studie efter 6 månader var sex fall. Fyra patienter(12 %) i Belatacept-MMF, 1 patient(4 %) i Belatacept-SRL och 1 patient i TAC-MMF(3 %). Endast en patient(belatacept-mmf) fick en akut rejektion mellan månad 6 och 12. En patient som mottog Belatacept-MMF upplevde ännu en akut rejektion som slutade med att denna patient förlorade sitt njurtransplantat. Resterande patienter som upplevt en akut rejektion hade fungerande transplantat vid månad 12. Tre av de sex patienter som drabbats av en akut rejektion hade bytt behandling från Belatacept- MMF till TAC-MMF och resterande 3 fortsatte med de behandlingar som de blivit tilldelade från början, en i varje behandlingsgrupp. 91 % av patienterna i belatacept-mmf, 92 % i belatacept-srl och 100 % i gruppen som behandlats med ciklosporin överlevde med fungerande transplantat. Dag 46 uppkom ett dödsfall i belatacept-mmf där patienten dog till följd av lunginflammation. Fyra patienter förlorade sina transplantat, 2 vardera i belataceptgrupperna. Orsakerna till förlorandet av transplantat var tromboembolism, BK virus nefropati och en återkommande akut rejektion men det skedde först efter att studien avslutats. cgfr visade bättre värden i grupperna som behandlats med belatacept än med takrolimus. Efter 12 månader uppvisade patientgrupperna följande cgfr: Belatacept-MMF: 63,6±27,3 ml/min/1,73 m 2, Belatacept-SRL: 61,8±30,7 ml/min/1,73 m 2 och Tacrolimus-MMF 54,0±14,9 ml/min/1,73 m 2. Inga p-värden redovisades i studien. Grupperna som behandlats med belatacept visade alltså ett högre cgfr med 8-10 ml/min/1,73 m 2 jämfört med gruppen som behandlades med takrolimus. Denna trend sågs tydligt längs med studiens gång. Efter 12 månader så var 73 % av patienterna i belatacept-mmf och 69 % i belatacept-srl gruppen fria från både CNI och steroider. Studie 5 - Switching from Calcineurin Inhibitor-based Regimens to a Belatacept-based Regimen in Renal Transplant Recipients: A Randomized Phase ll Study (43). Syfte Syftet med denna studie var att utvärdera effekten av och hur säkert det är att ändra patienternas immunsuppressiva behandling från att ha behandlats med calcineurinhämmare (ciklosporin eller takrolimus) till en belatacept-baserad behandling. 23

Metod Denna studie publicerades 2011 och är en randomiserad, open-label fas ll studie som utförts på 34 olika centra världen över under 12 månader. Patienterna i denna studie hade en CNI-baserad immunsuppressiv behandling vid tidpunkt för rekrytering och randomiserades sedan 1:1 för att motta en belatacept behandling eller fortsätta med sin CNI-baserade behandling. Patienterna befann sig i ett stabilt hälsotillstånd. Det primära effektmåttet som undersöktes i denna studie var förändringen cgfr från baseline till 12 månader. cgfr räknades ut med en ekvation som kallas för MDRD. Sekundära effektmått var antalet fall av akuta rejektioner, graftöverlevnad, NODAT, blodtryck, serum lipider och vilket njursviktsstadium som patienterna befann sig i vid månad 12. Patienter som ingick i studien var patienter som mottagit ett njurtransplantat från en levande eller avliden donator minst sex månader före men inte mer än 36 månader före studiens början. För att patienterna skulle inkluderas i studien så skulle deras nuvarande immunsuppressiva behandling vara calcineurin-baserad samt att de ska ha ett cgfr-värde mellan 35 och 75 ml/min/1,73 m 2. Exklusionskriterier var nyliga akuta rejektioner, allvarliga akuta rejektioner eller återkommande akuta rejektioner. Om en patient tidigare haft en akut rejektion ska denna ha uppkommit >3 månader innan randomisering, varit mild samt att man ska ha uppnått en lyckad behandling med kortikosteroider. Andra exklusionskriterier var tidigare maligniteter, underliggande njursjukdom som kan skada transplantatet samt en nyligen ökad S-kreatinin >30 %. Resultat Totalt randomiserades 173 patienter varav 84 fick belatacept och 89 fortsatte med sin CNI-baserade behandling. 98 % av patienterna i bägge behandlingsgrupperna fullföljde 12 månaders behandling. Patienterna som administrerats belatacept uppvisade en bättre njurfunktion jämfört med patienterna som fortsatte med sin CNI-baserade behandling. Medelvärdet i cgfr efter 12 månader var 60,5 ml/min/1,73 m 2 i belatacept-gruppen och 56,5 ml/min/1,73 m 2 i CNI-gruppen (p= 0,0058) Detta resultat visar en ökning i medelvärde från baseline med 7,0 ml/min/1,73 m 2 i belatacept-gruppen och en ökning med 2,1 ml/min/1,73 m 2 i CNI-gruppen. Patienterna i belataceptgruppen som tidigare haft ciklosporin uppvisade en ökning i cgfr med 7,7 ml/min/1,73 m 2 i medelvärde jämfört med de som tidigare haft takrolimus som uppvisade en ökning med 6,4 ml/min/1,73 m 2. cgfr i belataceptgruppen var bättre än CNI-gruppen under 24

hela studiens gång. Resultaten visar också att 54 % av patienterna i belataceptgruppen hade ett cgfr 60 ml/min efter 12 månader, vilket motsvarar njursviktstadium 1 eller 2 jämfört med patienterna i CNI-gruppen där 39 % hade ett cgfr 60 ml/min. Vid baseline hade 33 % av patienterna ett cgfr 60 ml/min i belataceptgruppen och 37 % i CNI-gruppen. Antalet akuta rejektioner efter 12 månader var 6 fall i gruppen som mottagit belatacept. Inga fall av akuta rejektioner uppvisades i gruppen som fortsatt med CNIbaserad behandling. Graftöverlevnad var 100 % i Belataceptgruppen och 99 % i CNI-gruppen. Inga transplantat förlorades under studiens gång. En patient dog i CNI-gruppen till följd av hjärtinfarkt med ett fungerande transplantat. Totalt utvecklade 3 patienter NODAT (n=2 CNI; n=1 belatacept). Blodtrycket sänktes mer i belataceptgruppen med (4.0 /3,5 mmhg) jämfört med CNI (1,6/1,7 mmhg) trots att blodtryckssänkande läkemedel användes i samma utsträckning i båda grupperna. Resultaten visade på minimala förändringar i serumlipider och det föreligger inga signifikanta skillnader mellan grupperna. Gällande säkerheten så var de flesta biverkningar milda och förekom lika mycket i bägge grupperna. Antalet allvarliga biverkningar var 24 % i belataceptgruppen och 19 % i CNI-gruppen. Dessa allvarliga biverkningar var pyelonefrit, urinvägsinfektion, basalcellscancer och CMV infektion. Andelen virala infektioner var 13 % i bägge grupperna där den vanligaste infektionen var influensa. Svampinfektioner var vanligare i belataceptgruppen (13 %) jämfört med 3 % i CNI-gruppen. Antalet patienter som utvecklade malignitet var 2 i varje behandlingsgrupp DISKUSSION Njurtransplantation introduceras som ett behandlingsalternativ för patienter som endast har 15 % kvar av sin ursprungliga njurfunktion, det vill säga patienter som befinner sig i njursviktstadium 5. Dagens mest använda immunsuppressiva kombinationsbehandling efter njurtransplantation är takrolimus+mmf och kortikosteroider som har visat en stor sänkning i antalet akuta rejektioner och en hög patient- och graftöverlevnad (28). En del patienter förlorar med tiden sina njurtransplantat. Orsaken till detta är ofta kronisk rejektion som utvecklas under en lång tid på grund av antikroppar som utvecklas mot donatorns HLA-vävnadstyp vilket ger upphov till att patienterna sakta tappar sin njurfunktion. Anledningen till kroniska rejektioner är otillräcklig immunsuppression eller att patienterna har en dålig compliance. Det finns en studie som visar på att hela 53 procent av fall med kroniska rejektioner beror på dålig 25