FRÅGOR & SVAR INFORMATION OM VELCADE TILL VÅRDPERSONAL

FRÅGOR & SVAR INFORMATION OM VELCADE TILL VÅRDPERSONAL

VAD ÄR VELCADE? VELCADE är det första i en ny klass av läkemedel som kallas proteasomhämmare. Figuren nedan förklarar proteasomens funktion, och proteasomhämningens betydelse vid behandlingen av myelom. Förändrad proteasommedierad nedbrytning av reglerande proteiner stimulerar tumörtillväxt. 1,2 Vissa proteiner som märkts för nedbrytning kommer in i den proteolytiska kärnan. 1 Proteasomen är ett cylindriskt multienzym-komplex som finns i alla eukaryota celler. 1 Proteasomen bryter ned ett stort antal reglerande proteiner, bland annat cellcykelhämmare. 1,2 Proteasomhämning förändrar halterna av reglerande proteiner och stör homoeostatiska mekanismer, vilket leder till apoptos av cancerceller. 1,2 VELCADE tränger in i proteasomen, och binds reversibelt till den proteolytiska kärnan. VELCADE hindrar proteasomen från att bryta ned reglerande proteiner. VELCADE har hög affinitet för proteasomens hastighetsbestämmande proteolytiska kärna. 1 Proteasomen reglerar normal celltillväxt och spelar en viktig roll vid oreglerad tumörtillväxt. Reglerande proteiner stimulerar normal celltillväxt och stoppar tumörtillväxt, vilket antingen leder till apoptos eller normal cellhomeostas. Proteasomhämmare uppvisar affinitet för den hastighetsbestämmande proteolytiska kärnan: målet för optimal proteasomhämning. 2

Uttalad proteasomal nedbrytning av reglerande proteiner är typiskt vid cancer. 2 Utan kontroll av adekvata halter av reglerande proteiner är tumörtillväxt möjlig. 2 Låga nivåer av reglerande proteiner, bland annat cellcykelhämmare, är en markör för dålig prognos för vissa cancertyper. 3,4 Minskad proteasomal nedbrytning leder till stabila nivåer av reglerande proteiner. Proteasomhämning påverkar multipla signalkaskader i cellen. Ändrade nivåer av reglerande proteiner stör cellhomeostasen, vilket kan inducera apoptos och stoppa tumörtillväxten. 2 Prekliniska studier har visat att maligna cellinjer är 100 till 1000 gånger känsligare för proteasomhämning än icke-maligna celler. 3

KLINISKA DATA FÖR VELCADE SUMMIT-STUDIEN Effekten av VELCADE utvärderades i en öppen, enarmad, fas II multicenterstudie (SUMMIT) med 202 patienter med multipelt myelom, som fått minst två tidigare behandlingar (median = 6; intervall 2 15) och som försämrats under den senaste behandlingen. VELCADE gavs som intravenös bolusinjektion,1,3 mg/m 2 kroppsyta 2 gånger i veckan i 2 veckor (dag 1, 4, 8 och 11) följt av en 10-dagars viloperiod. Responsen bedömdes av en oberoende granskningskommitté och grundades på 2 eller fler undersökningar med minst 6 veckors mellanrum. Av 202 patienter bedömdes 193 kunna utvärderas med avseende på behandlingssvaret. Responskriterier Komplett svar (Complete Response, CR) bedömdes utifrån EBMTs kriterier enligt definitionen Bladé et al. Här krävdes 100 % minskning av M-komponenten från blod och urin vid 2 eller fler bestämningar med immunofixation, som gjordes med minst 6 veckors mellanrum, samt < 5 % plasmaceller i benmärgen, stabilt tillstånd i skelettet och normalt kalcium. För partiellt svar (Partial Response, PR) krävdes 50 % minskning av M-komponent i serum och 90 % minskning av M-komponent i urin vid 2 eller fler bestämningar med minst 6 veckors mellanrum, stabilt tillstånd i skelettet och normalt kalcium. För ringa svar (Minor Response, MR) krävdes 25 49 % minskning av M-komponent i serum och 50 89 % minskning av M-komponent i urin vid 2 eller fler bestämningar med minst 6 veckors mellanrum, stabilt tillstånd i skelettet och normalt kalcium. Resultat I SUMMIT-studien uppvisade VELCADE en total respons (CR+PR+MR) på 35 %. Dessutom uppnådde 48 % av patienterna en klinisk remission definierad som 25 % minskning av M-komponent. 4

Responsen var oberoende av antal och typ av tidigare behandlingar, såsom steroider, alkylerare, antracykliner, talidomid och stamcellstransplantation. Dessutom var responsen oberoende av patientens kön, ras, kroppsyta, kondition, myelomtyp, ß2-mikroglobulin och status avseende kromosom 13. 5 Prediktorer för sämre svar var > 50 % plasmaceller i benmärgen och avvikande cytogenetik; frånvaro av kromosom 13 var inte någon oberoende prediktor för ett sämre svar. Patienterna behöll sin svarsgrad över tiden med en medianduration för svaret på 12 månader (95 % CI = 173 dagar, ej estimerbart). Den totala medianöverlevnaden för alla patienter som deltog i SUMMIT var 17,5 månader (95 % CI = 419 dagar, ej estimerbart). Patienter som uppnådde CR eller PR hade mindre behov av transfusion av röda blodkroppar. VELCADE-aktivitet visades för doser på 1,0 och 1,3 mg/m 2 kroppsyta. Dessa studier gjordes i en separat, liten, öppen, dosfinnande studie på patienter med multipelt myelom, som progredierade eller recidiverade under eller efter ett medianvärde på 3 tidigare behandlingar. 5 CR + PR uppnåddes för 30 % (95 % CI = 14, 50) och 38 % (95 % CI = 20, 59) vid doser på 1,0 mg/m 2 respektive 1,3 mg/m 2. 5

BIVERKNINGSPROFIL FÖR VELCADE I enarmade studier är det ofta inte möjligt att skilja mellan läkemedelsutlösta incidenter och sådana som orsakas av patientens underliggande sjukdom. Hos 256 patienter som behandlades med VELCADE i fas IIstudier var de vanligast rapporterade biverkningarna illamående (62 %), trötthet (54 %), diarré (48 %), obstipation (41 %), trombocytopeni (41 %), pyrexi (36 %), kräkningar (34 %) och anorexi (30 %). Biverkningar som ledde till avbruten medicinering rapporterades hos 17 % (n = 44) av patienterna. Skälen till att man avbröt medicineringen var jämnt fördelade mellan biverkningar som perifer neuropati (4 %), trombocytopeni (4 %), diarré (2 %) och trötthet (2 %). Biverkningar orsakade av behandlingen ( 25 % totalt) framgår av nedanstående tabell. Biverkningar orsakade av behandlingen ( 25 % totalt) i fas II-studier (N = 256) Biverkning Totalt Allvarlig eller livshotande Illamående 62 % 5 % Diarré 48 % 7 % Obstipation 41 % 2 % Kräkningar 34 % 7 % Anorexi 30 % 2 % Trombocytopeni 41 % 29 % Anemi 29 % 8 % Trötthet 54 % 11 % Pyrexi 36 % 4 % Perifer neuropati 29 % 11 % Artralgi 29 % 5 % Insomnia 29 % 2 % Huvudvärk 28 % 3 % Smärta i extremiteterna 26 % 7 % Biverkningar skattade enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI, CTC, version 2.0). 6

FÖRVARING/DOSERING/ ADMINISTRERING HUR LEVERERAS OCH FÖRVARAS VELCADE? VELCADE tillhandahålls i 10-ml endosflaskor innehållande 3,5 mg bortezomib som en mannitolborester i en kaka eller ett pulver med vit/vitaktig färg. Varje endosflaska är avsedd för en patient. Förvara oöppnade flaskor vid en kontrollerad rumstemperatur på 25 C i originalförpackningen skyddad för ljus. Får ej förvaras över 30 C. HUR BEREDS VELCADE? Bered VELCADE med 3,5 ml fysiologisk koksaltlösning (0,9 %) för injektion. Koncentrationen i den färdigblandade lösningen är 1 mg/ml. Färdigblandad VELCADE bör ges inom 8 timmar från beredningen. Färdigblandad VELCADE kan förvaras i upp till 8 timmar i en spruta. När VELCADE väl är blandat, behöver det inte skyddas mot inomhusljus. 7

KRÄVER VELCADE SPECIELLA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER? VELCADE är cytotoxiskt och därför skall försiktighet iakttas vid hantering och beredning. Lämplig aseptisk teknik skall användas, och handskar och andra skyddskläder bäras för att förhindra hudkontakt. VELCADE skall beredas i dragskåp. HUR DOSERAS VELCADE? VELCADE ges som en intravenös bolusinjektion under 3 5 sekunder åtföljd av vanlig spolning med koksaltlösning. En cykel innefattar 2 doser givna 2 gånger i veckan i 2 veckor (dag 1, 4, 8 och 11) och därefter en 10 dagars viloperiod (dag 12 21). En 72 timmars viloperiod är nödvändig mellan doserna. Standardschema för dosering Dag 1 Dag 4 Dag 8 Dag 11 VELCADE VELCADE VELCADE VELCADE 10 DAGARS VILO- PERIOD UPPREPA CYKEL HUR MÅNGA CYKLER SKA VELCADE GES? I SUMMIT-studien gavs 2 ytterligare cykler med VELCADE, när komplett svar konstaterats. Patienter som svarade på behandlingen fick 8 behandlingscykler eller fler. 8

HUR ADMINISTRERAS VELCADE? VELCADE kan injiceras direkt i en perifer kateter som en intravenös bolusinjektion eller i en infusionsport. Ingen central kateter krävs. 5 För att garantera att full dos ges skall man spola katetern med koksaltlösning. I kliniska prövningar har extravasering av VELCADE inte medfört någon vävnadsskada. Lokal hudirritation har rapporterats hos 5 % av patienterna. Direkt bolusinjektion i perifer kateter. Injektion i infusionsport. ÄR INFUSIONSRELATERADE REAKTIONER VANLIGA? Reaktioner mot infusionen och på infusionsstället förekom sällan i kliniska fas II-prövningar av VELCADE. 9

PROVTAGNINGAR FÖRE ADMINISTRERING AV VELCADE Följande provtagningar rekommenderas före varje behandlingscykel: Prov Dag Dag Dag Dag 1 4 8 11 Bedöm behovet av symtomatisk behandling (t ex diarré, X X X X kräkningar, feber etc) Observera symtom på perifer neuropati, såsom brännande känsla, X X X X hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla, eller smärta Vitala tecken (blodtryck, andningsfrekvens, X X X X temperatur, puls) Kliniska laboratorieprov Hematologi (antal blodkroppar X X X X och trombocyter) Elektrolyter X X Kemiska analyser X X Totalprotein/albumin X X Kroppsvikt (räkna om dosen om kroppsvikten X X X X förändras 8 %) 10

ADMINISTRERAS VELCADE ANNORLUNDA TILL PATIENTER MED FÖRSÄMRAD NJURFUNKTION? Det finns inga farmakokinetiska data från patienter med försämrad leverfunktion eller njurinsufficiens. Kreatininclearance hos SUMMIT-patienter varierade mellan 14 och 220 ml/min. Patienter med värden på kreatininclearance 30 ml/min och de som får hemodialys skall noggrant följas med avseende på biverkningar under behandlingen med VELCADE, och dosjustering skall övervägas. HUR SVARADE PATIENTER MED FÖRSÄMRAD NJURFUNKTION PÅ VELCADE? I en retrospektiv analys fullföljde patienter med försämrad njurfunktion i medeltal behandling med 30 eller fler av 32 planerade doser under 8 cykler. Det kliniska förloppet och exponeringen för behandling var inte olik den i den studerade patientpopulationen som helhet. Frekvensen av biverkningar och behandlingsavbrott var likartad, och svarsgraden hos patienter med förämrad njurfunktion jämförbar med den hos patienter med normal njurfunktion. HUR HANTERAS EN ÖVERDOS AV VELCADE? Inga fall av överdosering av VELCADE har rapporterats från kliniska prövningar. Vid överdosering bör patientens vitala tecken övervakas och lämpliga stödåtgärder sättas in för att upprätthålla blodtrycket och kroppstemperaturen. Det finns ingen speciell antidot mot VELCADE. 11

HANTERING AV BIVERKNINGAR Vid uppträdande av icke-hematologisk toxicitet grad 3 eller hematologisk toxicitet grad 4 skall behandlingen med VELCADE avbrytas. När toxiciteten avklingat, kan VELCADE åter insättas med 75 % av dosen (1,3 mg/m 2 /dos minskas till 1,0 mg/m 2 /dos; 1,0 mg/m 2 /dos minskas till 0,7 mg/m 2 /dos). Dessa riktlinjer skall ej tillämpas vid behandling av perifer neuropati. Se tabell på sidan 17 för riktlinjer för dosjustering vid neuropatisk smärta och/eller perifer sensorisk neuropati. HUR HANTERAS ASTENI? Asteniska tillstånd (trötthet, obehagskänsla eller svaghet) har rapporterats från kliniska prövningar med VELCADE. Oftast började tröttheten under behandlingscykel 1 och 2. De flesta patienter kan fortsätta behandlingen med VELCADE trots tröttheten. Vid uppträdande av icke-hematologisk toxicitet grad 3, bland annat asteniska tillstånd, skall behandlingen med VELCADE avbrytas. När toxiciteten har avklingat, kan VELCADE åter insättas med 75 % av dosen (1,3 mg/m 2 /dos minskas till 1,0 mg/m 2 /dos; 1,0 mg/m 2 /dos minskas till 0,7 mg/m 2 /dos). Behandlingen av asteniska tillstånd kan innefatta stödjande åtgärder enligt läkares bedömning. HUR HANTERAS TROMBOCYTOPENI? Övergående trombocytopeni kan förekomma under VELCADE-behandling. I allmänhet sjunker trombocytantalet under administreringsperioden (dag 1 11) med en återgång till basvärdet under resten av behandlingsperioden (dag 12 21). Trombocytopenin debuterar oftast i cykel 1 och 2 men kan förekomma under hela behandlingen med VELCADE. Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med trombocytopeni som framkallats av VELCADE. 12

Vid uppträdande av hematologisk toxicitet grad 4, bland annat trombocytopeni, skall behandlingen med VELCADE avbrytas. När toxiciteten avklingat, kan VELCADE åter insättas med 75 % av dosen (1,3 mg/m 2 /dos minskas till 1,0 mg/m 2 /dos; 1,0 mg/m 2 /dos minskas till 0,7 mg/m 2 /dos). Fullständigt blodstatus, inklusive trombocytantal, skall regelbundet följas under hela behandlingen med VELCADE. Observera symtom på trombocytopeni vid patienternas besök på mottagningen. Trombocyttransfusioner kan vid fall av trombocytopeni ges efter läkares bedömning. I de studier som gjorts var utvecklingen av trombocytopeni under VELCADE-behandling beroende av det initiala trombocytantalet. Den totala procentuella minskningen i antalet trombocyter var relativt konstant (60 %) oberoende av sjukdomens svårighetsgrad och utgångsvärdet på trombocytantalet. HUR HANTERAS PERIFER NEUROPATI? Behandling med VELCADE kan vara förenad med en perifer neuropati, som huvudsakligen är sensorisk, även om sällsynta fall av blandad sensorimotorisk neuropati har rapporterats. Patienter som redan före behandlingen har symtom och/eller tecken på perifer neuropati kan under behandlingen uppleva en försämring av tillståndet. Symtomen kan hos viss patienter lindras eller återgå till utgångsnivån när behandlingen avbryts. Hela tidsförloppet för denna biverkning har inte fullt ut klarlagts. En begränsad mängd data från uppföljningar av den perifera neuropatins utgång finns tillgänglig. Patienter med befintlig svår neuropati bör behandlas med VELCADE först efter en noggrann avvägning av riskerna mot nyttan. Perifer neuropati kan vara en dosbegränsande biverkan, varför patienterna under VELCADE-behandling regelbundet skall kontrolleras med avseende på symtom på neuropati, såsom domningar, en brännande känsla, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla eller neuropatisk smärta. Tidig upptäckt och lämplig justering av dos eller doseringsschema kan förhindra progress av neuropatin. Understödjande åtgärder kan vidtagas enligt läkares bedömning. 13

Dosjustering vid neurologiska biverkningar Svårighetsgrad för symtom på perifer neuropati Grad 1 (parestesier och/eller reflexerbortfall) utan smärta eller påverkan av funktionen Grad 1 med smärta eller grad 2 (påverkan på funktion men inte vardagliga aktiviteter) Grad 2 med smärta eller grad 3 (påverkan på vardagliga aktiviteter) Grad 4 (permanent känselbortfall som påverkar funktionen) Dosjustering Ingen åtgärd Minska VELCADE till 1,0 mg/m 2 Avbryt VELCADE-behandlingen tills biverkningarna avklingat. Då kan en reducerad dos på 0,7 mg/m 2 VELCADE ges 1 gång i veckan i 2 veckor följt av en 10 dagars viloperiod. Avbryt VELCADE-behandlingen HUR HANTERAS GASTROINTESTINALA BIVERKNINGAR? Illamående, diarré, obstipation och kräkningar kan uppträda under behandling med VELCADE. Merparten av de gastrointestinala biverkningarna är oftast lindriga till måttliga. Patienterna skall tillrådas att dricka tillräckligt och instrueras att söka läkare, om de får symtom som yrsel eller svimningsanfall. Behandlingen av gastrointestinala biverkningar i samband med VELCADE-behandling kan innefatta behandling med antiemetika och antidiarroika. Om patienten blir uttorkad, rekommenderas tillförsel av vätska och elektrolyter. Vid uppträdande av icke-hematologiska biverkningar grad 3, inklusive gastrointestinala sådana, skall behandlingen med VELCADE avbrytas. När biverkningarna avklingat, kan VELCADE åter insättas med 75 % av dosen (1,3 mg/m 2 /dos minskas till 1,0 mg/m 2 /dos; 1,0 mg/m 2 /dos minskas till 0,7 mg/m 2 /dos). 14

HUR HANTERAS HYPOTENSION? Ortostatisk/postural hypotension kan uppstå i samband med VELCADE-behandling. Vid uppträdande av icke-hematologiska biverkningar grad 3, inklusive hypotension, skall behandlingen med VELCADE avbrytas. När biverkningarna avklingat, kan VELCADE åter insättas med 75 % av dosen (1,3 mg/m 2 /dos minskas till 1,0 mg/m 2 /dos; 1,0 mg/m 2 /dos minskas till 0,7 mg/m 2 /dos). Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med anamnes på svimning, patienter som får läkemedel som man vet kan orsaka hypotension och patienter som är dehydrerade. Patienter bör uppmanas att dricka tillräckligt och att söka läkare, om de känner symtom såsom yrsel, förvirring eller drabbas av svimningsanfall. De bör också vara försiktiga, när de använder maskiner eller kör bil. Behandling av hypotension i samband med VELCADEbehandling kan justeras med antihypertensiva läkemedel, uppvätskning och/eller tillförsel av mineralokortikoider. HUR HANTERAS NEUTROPENI? Neutropeni kan uppstå i samband med VELCADE-behandling. Incidensen av neutropeni grad 4 var liten i kliniska prövningar, och febril neutropeni rapporterades hos < 1 % av patienterna. Vid uppträdande av hematologiska biverkningar grad 4, inklusive neutropeni, skall behandlingen med VELCADE avbrytas. När biverkningarna avklingat, kan VELCADE åter insättas med 75 % av dosen (1,3 mg/m 2 /dos minskas till 1,0 mg/m 2 /dos; 1,0 mg/m 2 /dos minskas till 0,7 mg/m 2 /dos). Fullständigt blodstatus bör följas regelbundet. Tillväxtfaktorer kan användas efter läkarens bedömning. För ytterligare information se www.fass.se 15

Referenser: 1. Adams J, et al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res. 1999;59:2615 2622. 2. Shah S, et al. Ubiquitin proteasome pathway: implications and advances in cancer therapy. Surg Oncol. 2001;10:43-52. 3. Loda M, Cukor B, Tam S, et al. Increased proteasomedependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in aggressive colorectal carcinomas. Nature Med 1997; 3 (2): 152-154. 4. Lloyd R, Erickson L, Jin L, et al. p27kip1: a multifunctional cyclindependent kinase inhibitor with prognostic significance in human cancers. Am J Path 1999; 154 (2): 313-323. 5. Data on file, Millennium Pharmaceuticals, Inc. 6. National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program. Common Toxicity Criteria, Version 2.0, June 1, 1999. JC-040448-2 Janssen-Cilag AB, Box 7073, 192 07 Sollentuna, Tel 08-626 50 00, www.janssen-cilag.se