BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester). Efter rekonstituering innehåller 1 ml injektionsvätska 1 mg bortezomib. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Pulver för injektionsvätska, lösning. Vitt till gulvitt pulver. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer VELCADE är indicerat för behandling av patienter med multipelt myelom som tidigare har fått minst två behandlingsregimer och som har uppvisat sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen måste påbörjas och övervakas av läkare med hematologisk/onkologisk kompetens. Rekommenderad dosering Rekommenderad startdos av bortezomib är 1,3 mg/m 2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor (dag 1, 4, 8 och 11) följt av en 10 dagars viloperiod (dag 12-21). Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Minst 72 timmar bör gå mellan två på varandra följande doser av VELCADE. Det rekommenderas att patienter med bekräftad fullständig respons får ytterligare två behandlingscykler av VELCADE efter det att responsen bekräftats. Det rekommenderas också att patienter som svarar men inte uppnår fullständig remission erhåller totalt 8 behandlingscykler av VELCADE. Det finns för närvarande endast begränsade data beträffande upprepade behandlingskurer med VELCADE. Rekommenderade dosjusteringar under pågående behandling och återinsättande av behandling Behandling med VELCADE måste avbrytas om det uppstår en icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller en hematologisk toxicitet av grad 4, med undantag för neuropati såsom diskuteras nedan (se även avsnitt 4.4). Sedan symtomen på toxicitet har avhjälpts kan behandling med VELCADE åter sättas in med en dos som reducerats med 25% (1,3 mg/m 2 minskat till 1,0 mg/m 2 ; 1,0 mg/m 2 minskat till 0,7 mg/m 2 ). Om toxiciteten inte avhjälps eller om den återkommer vid den lägsta dosen måste man överväga att avbryta behandlingen med VELCADE om inte behandlingsvinsten klart överväger över riskerna. Patienter som drabbas av neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati i samband med behandling med VELCADE bör behandlas på det sätt som anges i tabell 1 nedan. Patienter som före behandlingen 2

3 lidit av allvarlig neuropati kan behandlas med VELCADE endast efter noggrant övervägande av risk/nytta. Tabell 1: Rekommenderade* dosförändringar vid neuropatisk smärta och/eller perifer känselneuropati, i samband med behandling med VELCADE Allvarlighetsgrad av perifer neuropati Förändring av dos och doseringsschema Grad 1 utan smärta Ingen åtgärd Grad 1 med smärta eller grad 2 Minska till 1,0 mg/m 2 Grad 2 med smärta eller grad 3 Avbryt behandlingen med VELCADE tills symtomen på toxicitet har försvunnit. När toxiciteten avklingat återupptas behandlingen med VELCADE, dosen reduceras till 0,7 mg/m 2 och behandlingsschemat ändras till en gång per vecka. Grad 4 Avbryt behandlingen med VELCADE * Baserat på dosförändringar i fas II-studierna på multipelt myelom. Administrering Den rekonstituerade lösningen administeras som en intravenös bolusinjektion under 3-5 sekunder genom en perifer eller central venkateter följt av spolning med 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid injektionsvätska. Barn Velcade har inte studerats hos barn eller ungdomar. Därför bör det inte användas i dessa åldersgrupper innan ytterligare data blivit tillgängliga. Äldre Det finns inget som tyder på att dosjusteringar krävs vid behandling av äldre (se avnitt 4.8). Patienter med nedsatt njurfunktion VELCADE har inte studerats på patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med nedsatt njurfunktion bör övervakas noga särskilt om kreatininclearance är 30 ml/min och dosreduktion bör övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Patienter med nedsatt leverfunktion VELCADE har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion. Betydande leverfunktionsnedsättning kan ha inverkan på elimineringen av bortezomib och kan öka sannolikheten för läkemedelsinteraktioner. Patienter med nedsatt leverfunktion bör behandlas med extrem försiktighet och dosreduktion bör övervägas (se avsnitt 4.3 och 4.4). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot bortezomib, bor eller något hjälpämne. Svår leverfunktionsnedsättning. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Med utgångspunkt från den integrerade databasen från 256 patienter med återfall och/eller refraktärt multipelt myelom föreslås följande varningar och försiktighetsmått: Laboratorieprov Fullständigt blodstatus (CBC) inklusive trombocyttal bör tas frekvent under behandling med VELCADE. 3

4 Gastrointestinal toxicitet Gastrointestinal toxicitet, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning är mycket vanligt förekommande vid behandling med VELCADE (se avsnitt 4.8). Reaktionerna uppträder vanligtvis tidigt i behandlingen (under behandlingscykel 1 eller 2) och kan dröja kvar under ett flertal behandlingscykler. Patienter som drabbas av gastrointestinal toxicitet på grund av behandlingen kan ha nytta av att få antiemetika och medel mot diarré. Vätske- och elektrolyttillförsel bör ges för att förebygga eller behandla dehydrering. Fall av ileus har rapporterats. Patienter som drabbas av förstoppning skall därför övervakas noga. Hematologisk toxicitet Behandling med VELCADE är mycket ofta förknippad med hematologisk toxicitet (trombocytopeni, neutropeni, anemi). Neutropeni med feber är emellertid en sällsynt biverkan. Den vanligaste hematologiska toxiciteten är övergående trombocytopeni, som i allmänhet avklingar mellan behandlingscyklerna. Denna debuterar oftast under behandlingscykel 1 eller 2 men kan fortsätta under behandlingen i en omfattning som beror på reserven i benmärgen. Allvarliga blödningar, inklusive blödningar i CNS och gastrointestinala blödningar, i samband med trombocytopeni, har rapporterats. Hos patienter med långt framskridet myelom och måttlig till svår trombocytopeni (trombocyttal <50000/mikroliter) och med riskfaktorer för blödning skall möjliga behandlingsfördelar noga vägas mot riskerna. Det rekommenderas att behandlingen tillfälligtvis avbryts om patienten drabbas av hematologisk toxicitet av grad 4. Behandlingen kan återupptas med minskad dos sedan toxiciteten avklingat (se avsnitt 4.2). Transfusion av trombocyter, röda blodkroppar och administrering av tillväxtfaktorer kan användas för att behandla hematologisk toxicitet. Profylaktisk trombocyttransfusion bör övervägas hos patienter med trombocytopeni med hög blödningsrisk. Patienter som har drabbats av livshotande blödningsepisoder under behandlingen med VELCADE löper större risk för efterföljande blödningar, varför nyttan med fortsatt behandling noga måste vägas mot risken. Perifer neuropati Behandling med VELCADE är mycket ofta förknippad med perifer neuropati, mestadels känselrelaterad, även om sällsynta fall av neuropati med förenad känsel-motorik-relation har rapporterats. Patienter som redan före behandlingen har symtom och/eller tecken på perifer neuropati löper risk att drabbas av försämring under behandlingen med VELCADE. Incidensen av perifer neuropati ökar tidigt under behandlingen och ett maximum har setts under cykel 5. Det rekommenderas att patienter noga övervakas för symtom på neuropati såsom brännande känsla, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla eller neuropatisk smärta. Patienter som drabbas av ny eller förvärrad perifer neuropati kan behöva förändring av dos och dosschema (se avsnitt 4.2). Neuropati har bemästrats med understödjande och annan behandling. I fas II-studierna på multipelt myelom dokumenterades reversibiliteten av perifer neuropati hos 14% av patienterna med behandlingsrelaterad neuropati. Endast begränsade uppföljningsdata föreligger emellertid beträffande utfallet av perifer neuropati. Av de patienter som drabbades av behandlingsrelaterad perifer neuropati hade > 70% tidigare behandlats med neurotoxiska medel och mer än 80% av dessa patienter hade tecken eller symtom på perifer neuropati före behandling med VELCADE. Läkemedel med kända neuropatiska effekter, inte minst andra kemoterapeutika, bör användas med försiktighet. Utöver perifer neuropati kan det föreligga bidrag av autonom neuropati till biverkningar såsom blodtrycksfall vid ändrad kroppsställning och allvarlig förstoppning med tarmvred. Informationen om autonom neuropati och dess bidrag till dessa oönskade effekter är begränsad. Krampanfall Krampanfall har rapporterats i mindre vanlig utsträckning hos patienter utan tidigare krampanfall eller epilepsi i sjukdomshistorien. Särskild försiktighet erfordras när patienter med någon riskfaktor för krampanfall behandlas. Hypotension Behandling med VELCADE är ofta förknippad med ortostatisk hypotension. Flertalet biverkningar är milda eller måttligt svåra till sin natur och observeras under hela behandlingsförloppet. De patienter 4

5 som utvecklade ortostatisk hypotension under behandlingen med VELCADE uppvisade inga tecken på ortostatisk hypotension före behandlingen med VELCADE, även om hälften av patienterna före behandlingen hade högt blodtryck och en tredjedel hade tecken på perifer neuropati. Flertalet patienter behövde behandlas med läkemedel för sin ortostatiska hypotension. Ett fåtal patienter med ortostatisk hypotension drabbades av episoder av synkope. Ortostatisk hypotension var inte akut relaterad till bolusinfusion av VELCADE. Verkningsmekanismen hos denna biverkan är inte känd även om en komponent kan bero på autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till bortezomib, eller bortezomib kan förvärra ett bakomliggande tillstånd såsom diabetesneuropati. Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med synkope i sjukdomshistorien som behandlas med läkemedel med hypotension som känd biverkan, eller som är dehydrerade på grund av upprepade diarrér eller upprepade kräkningar. Behandling av ortostatisk hypotension kan innefatta inställning av blodtrycksläkemedel, rehydrering eller administering av mineralkortikosteroider. Patienterna bör instrueras att söka läkare om de får symtom såsom yrsel eller svimningsanfall. Hjärtsvikt Utveckling eller försämring av hjärtsvikt har rapporterats under behandling med bortezomib. Vätskeansamling kan vara en predisponerande faktor för symtom på hjärtsvikt. Nedsatt njurfunktion Incidensen av allvarliga biverkningar har visats öka hos patienter med lätt till medelsvår njurfunktionsnedsättning jämfört med patienter med normal njurfunktion (se avsnitt 4.8). Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Sådana patienter skall övervakas noga, och dosreducering bör övervägas. Nedsatt leverfunktion Patienter med nedsatt leverfunktion bör behandlas med den yttersta försiktighet (se avsnitt 4.3), och dosreduktion bör övervägas (se avsnitten 4.2 och 4.3). Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller kan komplikationer förknippade med tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda. De patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper hög risk att drabbas av detta. Dessa patienter bör övervakas noga, och adekvata försiktighetsåtgärder bör vidtas. Amyloidos Det är inte känt vilken inverkan proteasomhämning av bortezomib har på tillstånd förknippade med proteinackumulering såsom amyloidos. Försiktighet är tillrådlig hos dessa patienter. Försiktighetsåtgärder med vissa samtidigt givna läkemedel De patienter skall övervakas noga som får bortezomib tillsammans med potenta CYP3A4-inhibitorer (t ex ketokonazol, ritonavir), CYP2C19-inhibitorer (fluoxetin) eller CYP3A4-inducerare (t ex rifampicin). Försiktighet skall iakttas när bortezomib kombineras med CYP3A4- eller CYP2C19- substrat. Normal leverfunktion bör bekräftas och försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med orala diabetesmedel (se avsnitt 4.5). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga formaliserade läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med bortezomib. In vitro-studier antyder att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Baserat på det begränsade bidraget (7%) av CYP2D6 till metabolismen av bortezomib förväntas inte genetiskt betingad låg CYP2D6-aktivitet påverka den totala dispositionen av bortezomib. 5

6 I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi hos patienter med diabetes vilka behandlades med orala diabetesläkemedel. Patienter som behandlas med orala diabetesläkemedel kan behöva täta kontroller av sina blodglukosnivåer och dosen av diabetesläkemedlet kan behöva anpassas. 4.6 Graviditet och amning Data beträffande exponerade graviditeter för VELCADE saknas. Den teratogena potentialen för VELCADE har inte utretts fullständigt. I prekliniska studier hade bortezomib ingen effekt på fosterutvecklingen hos råtta och kanin vid den högsta dos som tolererades av modern. Inga djurstudier utfördes för att bestämma utvecklingen vid nedkomsten eller därefter. Män och kvinnor i fertil ålder bör använda effektiv preventivmedelsmetod under behandling och under tre månader efter behandling med VELCADE. Om VELCADE används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen med läkemedlet behöver patienten informeras om den potentiella risken för fostret. Det är inte känt om VELCADE utsöndras i human modersmjölk. På grund av risken för allvarliga oönskade effekter av VELCADE hos diande spädbarn skall mödrar avrådas från att amma under behandling med VELCADE. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner VELCADE kan ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. VELCADE kan vara förknippat med trötthet, yrsel, synkope, ortostatisk hypotension eller dimsyn. Därför måste patienter vara försiktiga vid användning av maskiner eller vid bilkörning. 4.8 Biverkningar Tvåhundrafemtiosex (256) patienter erhöll VELCADE för behandling av multipelt myelom, antingen som monoterapi eller i kombination med dexametason. Av dessa upplevde 97% (n=248) biverkningar (ADR) av VELCADE. Biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts rapporterades för 17% av patienterna (n=44). Skälen till att behandlingen avbröts var jämnt fördelade över de vanligaste toxiska reaktionerna och innefattade perifer neuropati (4%), trombocytopeni (4%), diarré (2%) och trötthet (2%). I fas II-studierna avseende multipelt myelom (n=256) uppvisade patienter med ett beräknat kreatininclearance 50ml/min (n=52) högre incidens av allvarliga biverkningar (60% av patienterna, mot 51% och 41% för patientgrupperna med respektive >80ml/min) med en ökning i allvarliga hjärtbiverkningar varav dock ingen särskilt framträdande. Incidensen av allvarliga relaterade biverkningar (SAEs) var högre hos patienter med tidigare njurproblem. I denna analys var neutropeni en vanligare rapporterad biverkan (AE) i den lägre kreatininclearance-gruppen, men när analysen gjordes på serumkreatinin och absolut neutrofilantal var inget samband uppenbart. Patienter i åldrarna år och patienter i åldrar 65 år hade liknande förekomst av biverkningar, allvarliga, relaterade biverkningar och behandlingsavbrott. Patienter under 50 år, en mindre subgrupp, hade färre allvarliga, relaterade biverkningar och färre behandlingsavbrott, särskilt beträffande metaboliska och vaskulära organsystemklasser (SOCs). Det var för få patienter med abnorma levervärden ( 1,5 gånger normalvärde för ASAT och ALAT) för att tillåta några bestämda slutsatser beträffande patienter med onormal leverfunktion. Biverkningar: Oönskade effekter som av prövare i 5 icke-jämförande fas II-studier ansågs ha åtminstone möjligt eller troligt orsakssamband med VELCADE hämtades ur säkerhetsdatabasen bestående av data från 496 patienter med multipelt myelom eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Patienterna behandlades med VELCADE som monoterapi eller tillsammans med dexametason. Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvensen definieras som: Mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1000, <1/100); sällsynta (>1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000), inklusive enstaka rapporter. 6

7 Infektioner och infestationer Herpes zoster, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion, candidainfektion, herpes simplex. Lunginflammation. Benigna och maligna neoplasier Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom. Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga: Trombocytopeni, anemi, neutropeni. Leukopeni, lymfopeni, förvärrad anemi. Lymfoadenopati, förvärrad neutropeni, pancytopeni, hemolytisk anemi. Metabolism och nutrition Mycket vanliga: Anorexi. Nedsatt aptit, dehydrering, hyponatremi, hypokalcemi, hypomagnesemi, hypofosfatemi, hyperglycemi, hypokalemi, hyperuricemi, hypoglykemi. Uteblivet välbefinnande, hyperkalemi. Endokrina systemet Psykiska störningar Nervsystemet Mycket vanliga: Ögon Öra och balansorgan Hjärta Blodkärl Inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon (ADH) Insomnia, oro, humörsvängningar. Konfusion, depression, rastlöshet. Perifer neuropati, huvudvärk, ostadighetskänsla (exklusive vertigo), smakförsämring. Parestesier, hypoestesi, försämrad perifer neuropati, synkope, sveda, gångrubbning, perifer sensibilitetsnedsättning, hyperestesi. Störd uppmärksamhet. Dimsyn, torra ögon, ögonirritation, ökad tårbildning. Konjunktivit, flytningar från ögat, synavvikelse, ögonblödning, ljusöverkänslighet. Tinnitus Vertigo, dövhet, nedsatt hörsel Takykardi. Arytmi, palpitationer, sinustakykardi, ventrikulär hypokinesi. Blodvallningar, ortostatisk hypotension, hypotension. Petekier, postural hypotension. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Dyspné, epistaxis, svår dyspné, rinnande näsa, hosta, förvärrad dyspné, pleuravätska. Nästäppa, väsande andning. 7

8 Mag- tarmkanalen Mycket vanliga: Illamående, diarré, kräkning, förstoppning. Buksmärta, dyspepsi, lös avföring, smärta i övre delen av buken, flatulens, uppkördhet, hicka, munsår, smärta i svalg och struphuvud, förvärrat illamående, stomatit. Obehagskänsla i buken, förvärrad förstoppning, muntorrhet, uppstötningar, gastrointestinal motilitetsstörning, paralytisk ileus, smärta i munnen, kräkningstendens, obehagskänsla i magen, kolit i samband med antibiotika, ändrad avföring, blodig diarré, gastrointestinal blödning, smärta i mjälten. Lever och gallvägar Hypoproteinemi. Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga: Utslag. Klåda, erytem, nattlig svettning, svullnad runt ögonen, urticaria, kliande utslag, hudknölar, ökad svettning, rodnande utslag, allmänna utslag. Håravfall, blåmärken, torr hud, generaliserad klåda, fläckvisa utslag, knottriga utslag. Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad Mycket vanliga: Värk i extremiteter, muskelkramper, myalgi. Artralgi, benvärk, stelhet i leder, perifer svullnad, muskelstelhet. Ryggvärk, förvärrad benvärk, värk i skinkorna, ledsvullnad, muskelspasmer, muskelryckningar eller tyngdkänsla. Njur- och urinvägar Njurfunktionsnedsättning, miktionssvårigheter. Dysuria, hematuria, proteinuria, ändrad urineringsfrekvens, urinretention. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga: Trötthet, feber, svaghetskänsla. Frossbrytningar, förvärrad trötthet, lätt illamående, influensaliknande sjukdom, perifera ödem, smärta, ödem i nedre extremiteterna, apati, inflammation i slemhinnor, ödem, bröstsmärta, erytem vid injektionsstället, neuralgi. Undersökningar Köldförnimmelse, asteni, tryck över bröstet, känsloförnimmelse, flebit vid injektionsstället, muskelblödning, ödem med tryckfördjupning, ömhetskänsla. Viktminskning, ökad laktatdehydrogenas i blod, ökad alanin-aminotransferas (ALAT), ökad aspartat-aminotransferas (ASAT), ökad alkalisk fosfatas i blod (ALP), ökad kreatinin i blod, ökad urea i blod, ökad gammaglutamyltransferas (GAMMA-GT). Ökad amylas i blod, ökad bilirubin i blod, minskat fosfat i blod, ospecificerade onormala leverfunktionsprover, minskat antal röda blodkroppar, viktökning, minskat antal vita blodkroppar. Allvarliga biverkningar: Allvarliga oönskade effekter som av prövare i 5 icke-jämförande fas II-studier och 1 jämförande fas III-studie ansågs ha åtminstone möjligt eller troligt orsakssamband med VELCADE hämtades ur säkerhetsdatabasen bestående av data från 981 patienter med multipelt myelom eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Patienterna behandlades med VELCADE som monoterapi eller med dexametason. Allvarliga biverkningar som rapporterats som mer än ett enstaka fall presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvensen definieras som: Mycket vanlig (>1/10); vanliga 8

9 (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1000, <1/100); sällsynta (>1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000), inklusive enstaka rapporter. Infektioner och infestationer Lunginflammation, herpes zoster, bronkit, infektioner i förbindelse med kateter, gastroenterit, hepatit, nedre luftvägsinfektion, lungsäcksinfektion, lunginflammation med pneumokocker, övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion, urosepsis. Benigna och maligna neoplasier Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom. Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni. Pancytopeni, neutropeni med feber. Immunsystemet Överkänslighetsreaktion, överkänslighetsreaktion medierad av immunkomplex Metabolism och nutrition Dehydrering. Hyperglykemi, hyperkalemi, hypernatremi, hypokalcemi, anorexi. Psykiska störningar Upprördhet, oro, delirium, humörsvängningar. Centrala och perifera nervsystemet Perifer neuropati. Synkope, ostadighetskänsla (exklusive vertigo), konvulsioner, perifer sensibilitetsnedsättning, huvudvärk, parestesier, förvirring, intrakraniell blödning, neuropati, paraplegi, subarachnoidalblödning. Hjärta Blodkärl Förmaksflimmer, hjärtsvikt, supraventrikulär takykardi, takykardi, akut lungödem, instabil angina, fullständigt hjärtblock, hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kardiogen chock, hjärtinfarkt, sinussyndrom. Ortostatisk hypotension. Pulmonär hypertension, hjärnblödning, slaganfall. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Dyspné. Hyperventilering, hosta med slem, obstruktiv lungsjukdom, respiratorisk alkalos, andningsstillestånd, hastig andning, pleuravätska. Mag- tarmkanalen Lever och gallvägar Diarré, kräkningar, illamående, förstoppning. Buksmärta, enterit, obstipation, gastrointestinal blödning, petekier i munhålans slemhinna. Hepatit, blödning i levern. Hud och subkutan vävnad Utslag, ödem i ansiktet, trycksår, urticaria. 9

10 Muskuloskeletala systemet, bindväv och benvävnad Ryggvärk, värk i armar och ben, svullnad. Njur- och urinvägar Akut njursvikt, nedsatt njurfunktion, njurkolik, urinretention. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Feber, svaghetskänsla, trötthet. Frossbrytningar, sjukdomsprogress, ödem, fallolycka, allmän försämring av hälsotillståndet, erytem vid injektionsstället, inflammation i slemhinnor, neuralgi, minskad aktivitetsgrad. Undersökningar Ökad aspartat-aminotransferas (ASAT), ökad amylas i blod, ökad kreatinin i blod, ökat laktatdehydrogenas i blod, ökad kroppstemperatur, ökat C-reaktivt protein, minskat trombocyttal. Skador, förgiftning och komplikationer i handhavande Brännskada. Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller kan komplikation i form av tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda. De patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper risk att drabbas av tumörcellsnekros med lytiskt syndrom. Dessa patienter skall övervakas noga och lämpliga försiktighetsåtgärder skall vidtas. Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade, såsom serumsjuka, polyartrit med hudutslag och proliferativ glomerolunefrit har rapporterats som mindre vanliga. Behandling med bortezomib skall avbrytas om allvarliga reaktioner inträffar. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering av VELCADE har rapporterats från de kliniska prövningarna. Enstaka doser av bortezomib på upp till 2,0 mg/m 2 har getts till vuxna. Resultat från de prekliniska farmakologistudierna beträffande kardiovaskulär säkerhet antyder att akut letala intravenösa doser är förknippade med förändrad kontroll av kroppstemperaturen, korrelerat med en samtidig förändring av hjärtfrekvensen och slutligen terminal hypotension. Dessa effekter lindrades genom att kroppstemperaturen upprätthölls och med understödjande rutinåtgärder. Om överdosering skulle inträffa måste patienten övervakas och lämplig understödjande behandling ges för att upprätthålla kroppstemperaturen och blodtrycket och för att undvika dehydrering (se avnitten 4.2 och 4.4). 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiskt medel, ATC-kod L01XX32 Bortezomib är en proteasom-hämmare. Den är specifikt avsedd att hämma den chymotrypsin-liknande aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S-proteasom är ett stort proteinkomplex som bryter ned ubiquitinerade proteiner. Metaboliseringsvägen ubiquitin-proteasom spelar en väsentlig roll 10

11 i styrningen av omsättningen av specifika proteiner, varigenom homeostasen i cellen upprätthålls. Inhibering av 26S proteasom förhindrar denna riktade proteolys och påverkar ett flertal signalkaskader i cellen, vilket slutligen resulterar i att cancercellen dör. Bortezomib är högst selektiv för proteasom. Vid en koncentration av 10 µm inhiberar inte bortezomib någon av många studerade receptorer och proteaser och är mer än 1500 gånger mer selektiv för proteasom än för det därnäst föredragna enzymet. Kinetiken hos proteasom-inhiberingen studerades in vitro, och bortezomib visades dissociera från proteasom med en t ½ av 20 minuter, vilket visar att proteasom-inhibition med bortezomib är reversibel. Proteasom-hämning medierad av bortezomib påverkar cancerceller på flera sätt inklusive, men inte begränsat till, förändringar av reglerande proteiner, som kontrollerar cellcykelprogression och aktivering av Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och apoptos. NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs för många aspekter av tumörbildning, inklusive celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes, interaktioner mellan celler och metastasbilding. Vid myelom påverkar bortezomib förmågan hos myelom-celler att interagera med mikroomgivningen i benmärgen. Experiment har visat att bortezomib är cytotoxiskt i ett flertal typer av cancerceller och att cancerceller är känsligare för den proapoptotiska effekten av proteasom-inhibition än normala celler. Bortezomib förorsakar reduktion av tumörtillväxt in vivo i många prekliniska tumörmodeller inklusive multipelt myelom. Kliniska prövningar Effekten och säkerheten hos Velcade studerades vid den rekommenderade dosen i en öppen, enarmad multicenterstudie omfattande 202 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit minst 2 tidigare behandlingsregimer och som progredierade på sin senaste behandling. Medianålder för patienterna i denna studie var 59 (intervall: år), 21% hade trombocyttal <75 x 109/l och 44% hade hemoglobin < 100 g/l vid inträde i studien. 60% hade diagnosen IgG-myelom, 24% IgA-myelom och 14% hade myelom i lätta kedjan. 15% hade en känd uteslutning av tumörkromosom 13. Medianen för B2 mikroglobulin var 3,5 mg/l. Dessa patienter erhöll som median 6 tidigare behandlingsregimer inklusive steroider, alkylerande agens, antracykliner, talidomid och stamcellstransplantation. Svarsgrad, mediantid för svaret, tid till progress och total överlevnad visas i tabell 1. Total överlevnad och tid till progress baserades på 202 patienter. Emellertid kunde endast 193 patienter utvärderas beträffande behandlingssvar, eftersom 9 patienter med icke mätbar sjukdom exkluderades. Behandlingssvaret bedömdes av en oberoende granskningskommitté och svarskriterierna var de som fastställts av European Bone Marrow Transplant Group. Ytterligare en kategori, CR IF+, användes också. Den totala svarsgraden var 35% och mediantiden till respons var 38 dagar. Medianen för överlevnadstiden för alla inkluderade patienter var 17,5 månader. Denna överlevnad var större än den medianöverlevnad på sex till nio månader som konsulterade kliniska prövare uppskattade för en liknande patientpopulation. Med multivariatanalys visades svarsgraden vara oberoende av typ av myelom, patientens kondition, frånvaro av kromosom 13, liksom av antal och typ av tidigare behandlingar. Patienter som hade fått 2 till 3 tidigare behandlingsregimer hade en svarsgrad av 32% (10/32), och patienter som fick mer än 7 tidigare behandlingsregimer hade en svarsgrad av 31% (21/67). Medeltalet för antalet givna behandlingscykler är 6. Tabell 1: Sammanfattning av sjukdomsförlopp för monoterapi med Velcade i refraktär multipelt myelom med återfall i en klinisk prövning i fas II Svarsanalyser n=193 Total svarsgrad (CR+PR+MR) (95% CI) 35% (28,0, 41,9) 11

12 CR+PR 27% Complete Remission a 10% CR(IF-) 4% CR(IF+) 6% Partial Response 18% Minimal Response 7% Stabil sjukdom 24% Tidsanalys n=202 Median för svarets varaktighet (CR eller PR eller MR) (dagar) (95% CI) 365 (173, NE) Mediantid till progress alla patienter (dagar) (95% CI) 210 (154, 281) Median för total överlevnad alla patienter (dagar) (95% CI) 533(419, NE) a CR immunofixation negative immunofixation positive + CR Anm.: Svarsgrader efter användning av dexametason har exkluderats NE = går ej att uppskatta Effekter på paraprotein (M protein) i serum och/eller urin och plasmaceller från aspirationsbiopsier och biopsier av benmärg studerades. I studie 1 hade 70% av patienterna antingen en minskning eller stabilisering av paraprotein-nivåer. Totalt 69% av de patienter som inkluderats i analysen av resultaten av benmärgsbiopsierna hade 50% minskning av plasmaceller, vilket visar att behandling med Velcade minskar antalet eller helt avlägsnar myelomceller i benmärgen. Resultaten från aspirationsbiopsierna från benmärg överensstämde med resultaten från biopsierna. Patienter som inte uppnådde ett optimalt svar på behandlingen med enbart Velcade kunde få dexametason i högdos tillsammans med Velcade (dvs 40 mg dexametason tillsammans med varje dos Velcade givet som 20 mg samma dag som och 20 mg dagen efter administreringen av bortezomib;160 mg under loppet av 2 veckor). Dexametason 20 mg per os kan ges på samma dag som, och dagen efter, administrering av Velcade (dvs på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12), så att för varje dos Velcade patienterna får totalt 40 mg dexametason. Protokollet medgav att patienterna fick dexametason om de hade ett svar på Velcade som var lägre än optimalt. Med detta menas att om patienten efter 2 eller 4 behandlingcykler med Velcade hade progressiv respektive stabil sjukdom kunde han/hon få dexametason. Totalt 74 evaluerbara patienter fick dexametason tillsammans med Velcade på dessa premisser och deras svar bedömdes. Arton procent (13/74) av patienterna uppnådde ett svar eller fick ett förbättrat svar (MR (11%) eller PR (7%)) med kombinationsbehandling. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter en enkeldos som getts intravenöst avklingar plasmakoncentrationerna av bortezomib enligt en tvåfasmodell som kännetecknas av en snabb distributionsfas följd av en längre terminal elimineringsfas. Den snabba distributionsfasen har en halveringstid på mindre än 10 minuter. Hos människa har den terminala elimineringen av bortezomib en uppskattad halveringstid på 5-15 timmar. Exponering för bortezomib tycks vara dosberoende över intervallet 1,45-2,0 mg/m 2, med dosproportionella ökningar observerade från 1,0 till 1,3 mg/m 2. I en grupp patienter med solida tumörer (n=17), behandlade med både bortezomib och gemcitabin var medelvärdet för terminal eliminering av bortezomib efter den första dosen (1,0 g/m 2 ) 5,45 timmar och medelvärdet för AUC 0-24 var 30,1 timmar x ng/ml. Efter upprepade doser av bortezomib ses en minskning av clearance vilket medför en motsvarande ökning av halveringstid och AUC för den terminala elimineringen. Upprepad dosering påverkar inte den initiala distributionskinetiken för bortezomib, varför inga förändringar i estimerat C max eller halveringstid för distributionen iakttas. Hos patienter med solida tumörer ökade den genomsnittliga halveringstiden för terminal eliminering från 5,45 till 19,7 timmar, och AUC 0-24 ökade från 30,1 timmar*ng/ml till 54,0 timmar*ng/ml efter första respektive tredje dosen i den första 12

13 behandlingscykeln. Liknande observationer har också gjorts i prekliniska studier på råtta och cynomolgus-apa. Över ett koncentrationsintervall för bortezomib av 0,01-1,0 mikrog/ml var proteinbindningsgraden in vitro i genomsnitt 82,9% i human plasma. Andelen bortezomib bundet till plasmaproteiner var inte koncentrationsberoende. Eliminationsvägen för bortezomib har inte utvärderats in vivo. In vitro är det CYP3A4 och CYP2C19 som svarar för större delen av den totala metabolismen av bortezomib. Endast en liten mängd modersubstans har kunnat konstateras i urin medan inget intakt bortezomib kunnat ses i galla eller faeces. Formaliserade studier med patienter med allvarligt nedsatt njur- och leverfunktion har hittills inte utförts; följaktligen rekommenderas försiktighet när bortezomib ges till dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4). I avsaknad av data är Velcade kontraindicerat hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Bortezomib var klastogent (strukturella kromosomavvikelser) i in vitro kromosomaberrationstest på ovarieceller från kinesisk hamster vid koncentrationer ned till 3,125 mikrog/ml, vilket var den lägsta utvärderade koncentrationen. Bortezomib var inte gentoxiskt när det testades i in vitro mutagentest (Ames test) och in vivo mikronukleustest på mus. Studier avseende reproduktionstoxikologi på råtta och kanin har visat embryo-fetal dödlighet vid för moderdjuret toxiska doser, men ingen direkt embryo-fetal toxicitet vid doser lägre än de som var toxiska för modern. Fertilitetsstudier har inte utförts men undersökning av reproduktionsorgan har gjorts i de allmänna toxicitetsstudierna. I en 6-månadersstudie på råtta har degenerativa effekter setts på såväl testiklar som ovarier. Därför är det sannolikt att bortezomib kan ha en potentiell inverkan på såväl manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier avseende peri- och postnatal utveckling har inte utförts. I allmänna toxicitetsstudier omfattande ett flertal behandlingscykler utförda på råtta och apa var de viktigaste målorganen mag-tarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och/eller diarré, hematopoetisk och lymfatisk vävnad, vilket resulterade i cytopenier i perifert blod, atrofi i lymfvävnad, hematopoetisk hypocellularitet i benmärg, perifer neuropati (iakttagen hos apa, mus och hund) innefattande sensoriska axoner, samt lindriga njurförändringar. Alla dessa målorgan har uppvisat partiell till fullständig återhämtning efter utsättande av behandlingen. Baserat på djurstudier förefaller penetration av bortezomib genom blod-hjärnbarriären, att vara begränsad, om överhuvud någon, och relevansen för människa är okänd. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol (E421) Kvävgas 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under Hållbarhet 13

14 2 år Rekonstituerad lösning: 8 timmar 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i ytterkartongen för att skyddas från ljus. Den rekonstituerade lösningen bör användas genast efter beredning. Om läkemedlet inte används genast är förvaringstid i hanteringen och förhållanden före användning användarens ansvar. Emellertid har kemisk och fysikalisk hållbarhet i hanteringen för den rekonstituerade lösningen visats i 8 timmar vid 25 C, förvarad i originalflaskan och/eller en injektionsspruta före administrering, varav högst 3 timmar i injektionssprutan. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 10 ml injektionsflaska, av typ I-glas, med en grå brombutylpropp med aluminiumförsegling. Injektionsflaskan ligger i en transparent blisterförpackning bestående av ett tråg med lock. En injektionsflaska innehåller 38,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning. VELCADE tillhandahålls i förpackningar innehållande 1 injektionsflaska för endos. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Endast för endos. VELCADE är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför skall, liksom för andra potentiellt toxiska föreningar, försiktighet iakttas under hantering och beredning. Användning av handskar och annan skyddsklädsel rekommenderas för att undvika hudkontakt. ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV VELCADE EFTERSOM PRODUKTEN INTE INNEHÅLLER NÅGOT KONSERVERINGSMEDEL VELCADE tillhandahålls som ett frystorkat pulver i form av en borsyraester med mannitol. Efter rekonstitution föreligger mannitolestern i jämvikt med sin hydrolysprodukt, den monomera borsyran. Varje injektionsflaska av VELCADE med 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning, ger efter rekonstituering en lösning med koncentrationen 1 mg/ml. Varje injektionsflaska måste rekonstitueras med 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) natriumklorid för injektion. Upplösningen sker fullständigt inom 2 minuter. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med ett slutligt ph av 4 till 7. Lösningen måste inspekteras visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning före administrering. Om någon missfärgning eller partikelförekomst observeras skall det rekonstituerade läkemedlet kastas. Procedur för korrekt avfallshantering Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt lokala föreskrifter. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, London, 14

15 W4 5YA, Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

16 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 16

17 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn på och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Galen Ltd Seagoe Industrial Estate Craigavon Armagh Nordirland BT63 5UA Storbritannien B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om saluföringsplanerna för det läkemedel som godkänts genom detta beslut. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studieprogram, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. 17

18 Område Beskrivning Inlämningsdag Kliniska frågor Kliniska frågor Kliniska frågor Kliniska frågor Biverkningsbevakn ing Som ett tillägg till populations-pk-studien i den pågående fas III-studien skall den sökande att genomföra en PKstudie på 24 patienter med multipelt myelom som får bortezomib med doser på 1,0 och 1,3 mg/m2 två gånger i veckan i två veckor, följt av en viloperiod. Syftet med studien är att undersöka följande: Bortezomibs PK efter singel- och multipel dosbehandling. Mekanismerna bakom de rapporterade förändringarna i PK-parametrarna efter upprepade doser. Samtliga kliniskt plausibla inneboende faktorer som kan förklara och minska variabiliteten. Förhållandet mellan kroppsvikt/kroppsyta/vikten av kroppsfettet) och PK-parametrarna eftersom doseringen avgörs med utgångspunkt i kroppsytan. Förhållandet mellan koncentration och hämning av proteasom med hjälp av PK- och PD-modeller. Den sökande skall lämna en fullständig rapport om resultaten av M studien, en randomiserad, öppen studie av bortezomib mot höga doser av dexametason på patienter med recidiv eller refraktär multipelt myelom. Den sökande skall genomföra en separat studie för att undersöka möjligheten till autonomisk neuropati. Den sökande skall lägga fram resultat från den planerade kliniska fas 1/2 -studien (protokollet granskas nu vid NCI) för att utesluta möjligheten att bortezomibbehandling till följd av hämning av proteasom kan öka risken för amyloidos och/eller inverka negativt på sjukdomens progression och organmanifestationer. Om undersökningen inte inleds eller på annat sätt misslyckas med att komma åt de relevanta problemen, åtar sig den sökande att på nytt diskutera och komma överens med CPMP om möjligheten att genomföra en randomiserad kontrollerad undersökning (eller någon annan godkänd typ) på patienter med amyloidos. I studie 039 förekom kardiovaskulära reaktioner och anfall oftare i bortezomibgruppen jämfört med dexametason. Den sökande skall lägga fram och diskutera dessa data i den första periodiska säkerhetsrapporten (PSUR). Tidpunkten för inlämning av data för PSUR väntas inträffa 6 månader från det europeiska godkännandet av produkten. Rapporten skall lämnas in senast 60 dagar efter tidpunkten för inlämning av data. Dessutom skall den sökande anta en biverkningsbevakningsplan som täcker de viktigaste Skall omprövas årligen Multidos-PK/PDstudie Slutrapport väntas 31 december 2005 Studien av nedsatt njurfunktion Slutrapport väntas 31 december 2004 Studien av nedsatt leverfunktion Slutrapport väntas 31 december 2005 Studien av CYP3A4- hämmare Slutrapport väntas den 31 dec 2005 Studien av CYP2C19-hämmare Slutrapport väntas den 31 dec 2005 Skall omprövas årligen Slutrapport väntas den 31 december 2004 Skall omprövas årligen Slutrapport väntas den 31 december 2005 Skall omprövas årligen Slutrapport väntas den 31 december 2005 PSUR 1 18

19 Biverkningsbevakn ing säkerhetsfrågor som identifierats av CPMP, nämligen amyloidos, kardiovaskulära, neurologiska, psykiatriska och immunologiska reaktioner och tumörlyssyndrom. Biverkningsbevakningsplanen skall vara klar före lanseringen på marknaden. Ytterligare en retrospektiv observationsstudie för att bedöma bakgrundsfrekvenser för vissa händelser hos patienter med multipelt myelom. 30 mars

20 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 20

21 A. MÄRKNING 21

22 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN {YTTERKARTONG} 1. LÄKEMEDLETS NAMN VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning bortezomib 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester). Efter rekonstituering innehåller 1 ml injektionsvätska 1 mg bortezomib. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Mannitol (E 421) Kvävgas 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 injektionsflaska 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För intravenös användning. För engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: {MM/ÅÅÅÅ} Rekonstituerad lösning: 8 timmar. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Rekonstituerad lösning: Förvara ej över 25 C. 22

23 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL CYTOTOXISKT. Eventuellt överblivet läkemedel skall handhas enligt lokala föreskrifter. 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3 Chiswick Park 566 Chiswick High Road Chiswick W4 5YA Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 23

24 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN {GLASFLASKA} 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning bortezomib i.v. 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning. 3. UTGÅNGSDATUM EXP 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 3,5 mg 24

25 B. BIPACKSEDEL 25

26 BIPACKSEDEL VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning bortezomib Information till patienten Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkaren eller apotekspersonalen. I denna bipacksedel finner du information om: Vad är VELCADE och vad används det för..sid Innan du behandlas med VELCADE.....sid Hur du behandlas med VELCADE sid Eventuella biverkningar.....sid Förvaring av VELCADE sid Information för läkare och sjukvårdspersonal.. sid Övriga upplysningar sid VELCADE 3,5 mg pulver för injektionsvätska, lösning Bortezomib Det aktiva innehållsämnet är bortezomib. Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester). VELCADE löses i steril natriumkloridlösning (koksalt). Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska 1 mg bortezomib. Övriga innehållsämnen i VELCADE är mannitol (E421) och kvävgas. Pulver för injektionsvätska, lösning tillhandahålls i injektionsflaskor av glas. Varje injektionsflaska innehåller 38,5 mg pulver. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska. Innehavare av godkännande för försäljning Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4 5YA, Storbritannien. Tillverkare Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Northern Ireland, BT63 5UA, Storbritannien. VAD ÄR VELCADE OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR VELCADE tillhör en grupp läkemedel som kallas cellgifter. Sådana mediciner används för att döda cancerceller. VELCADE används för behandling av en typ av benmärgscancer (multipelt myelom). Det ges till patienter som tidigare fått minst två cancerbehandlingar och vars sjukdom försämras efter den senaste behandlingen. INNAN DU BEHANDLAS MED VELCADE Din läkare kommer att undersöka dig och notera din sjukdomshistoria. Du kommer att få lämna blodprov före och under behandlingen med VELCADE. 26

27 Använd inte VELCADE: om du är allergisk (överkänslig) mot den aktiva substansen eller mot någon av de andra beståndsdelarna i VELCADE. om du har allvarlig leverskada. Kontrollera om någon av punkterna i nedanstående lista stämmer in på dig. Tala om för läkaren eller sköterskan: om du har låga nivåer av röda blodkroppar, blodplättar eller vita blodkroppar, eftersom dessa tillstånd kan försämras under behandlingen med VELCADE. om du lider av diarré eller kräkningar, eftersom dessa tillstånd kan försämras under behandlingen med VELCADE. om du tidigare drabbats av svimningsanfall eller yrsel. om du lider av njurbesvär. om du lider av något som helst besvär med levern. om du tidigare har haft några besvär med domningar, klåda eller smärta i händer eller fötter (neuropati). Dessa tillstånd kan förvärras under behandlingen med VELCADE. om du tidigare haft några blödningsproblem. om du har något problem med hjärtat. om du tidigare har fått diagnosen amyloidos. VELCADE har inte studerats hos barn eller ungdomar. Användning av andra läkemedel Informera din läkare, annan sjukvårdspersonal eller apotekspersonal om alla mediciner du tar, både sådana du fått på recept och receptfria läkemedel. Användning av preventivmedel Både män och kvinnor måste vara noga med att använda preventivmedel under behandling med VELCADE och under tre månader sedan behandlingen avslutats. Graviditet Det är inte tillrådligt att du behandlas med VELCADE om du är gravid. Du måste försäkra dig om att inte bli gravid under behandlingen med VELCADE. Om du ändå skulle bli gravid måste du genast informera läkaren. Amning Du får inte amma när du behandlas med VELCADE. Om du vill återuppta amning efter att du har behandlats med VELCADE måste du diskutera detta med läkaren eller sköterskan som kan tala om när det är säkert att återuppta amningen. Körförmåga och användning av maskiner VELCADE kan förorsaka lågt blodtryck som kan medföra trötthet, yrsel, svimningsanfall och dimsyn. Kör inte bil eller använd farliga verktyg eller maskiner om du drabbas av något av dessa symtom. Även om du inte känner några symtom måste försiktighet iakttas. HUR DU BEHANDLAS MED VELCADE Din behandling med VELCADE kommer att ske på en specialistklinik, under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av cytotoxiska läkemedel. Pulvret för injektionsvätska, lösning kommer att lösas i 9 mg/ml (0,9%) steril natriumkloridlösning (koksalt). Den färdigberedda lösningen kommer att injiceras i en ven. 27

28 Dosen beräknas med hjälp av din längd och vikt. Den vanliga startdosen är 1,3 milligram per kvadratmeter kroppsyta. Injektionen tar 3-5 sekunder att ge, och injektionsporten kommer därefter att sköljas med en liten mängd steril koksaltlösning. Behandlingsfrekvens En behandlingsomgång med VELCADE består av totalt 4 doser och ges under loppet av 3 veckor. Doser ges på dag 1, 4, 8 och 11, följt av tio dagars behandlingsuppehåll. Läkaren kan ändra dosen under behandlingens lopp och besluta om det totala antalet behandlingsomgångar som du behöver. Allt detta beror på hur du svarar på behandlingen. En behandlingsomgång med VELCADE: Vecka 1: Dag 1* Dag 4 Vecka 2: Dag 8 Dag 11 Vecka 3: * Dag 1 är den dag läkaren ger dig den första injektion i behandlingsomgången med VELCADE EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan VELCADE ha biverkningar. Om du upplever något av nedanstående skall du berätta det för läkaren eller sköterskan så snart som möjligt. Några av dessa biverkningar kan vara allvarliga. Det kan emellertid finnas medel att lindra obehagen av dessa biverkningar. känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter. plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar. du kan drabbas av blödningar från mage eller tarm, hjärnblödning, blödning i levern eller blödning i slemhinnor i exempelvis munnen. palpitationer (en känsla av snabba eller oregelbundna hjärtslag), förändringar av hjärtrytmen, hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet eller minskad arbetsförmåga hos hjärtat. huvudvärk, minskad uppmärksamhet, depression som kan vara svår, förvirring, rastlöshet eller upprördhet, krampanfall, förlamning, eller du kan märka förändringar i ditt mentala tillstånd. diarré eller blodig avföring. Om detta inträffar är det viktigt att dricka mer vatten än vanligt. Läkaren kan eventuellt ge dig en annan medicin mot diarré medan du behandlas med VELCADE. förstoppning med eller utan uppkördhet eller uttorkning. magsår. andningen blir ytlig eller tung. Andningsstillestånd kan inträda. allmän sjukdomskänsla, övertrötthet, trötthet, apati, yrsel, matthetskänsla. du kan vara mer benägen att få infektioner eller influensaliknande symtom. du kan vara mer benägen att få blåmärken eller blödningar utan synbar orsak. näsblod, hicka. feber, andningssvårigheter, frossbrytningar, bröstsmärtor och hosta med slem. andfåddhet med eller utan fysisk ansträngning, väsandning. aptitförlust och/eller viktförlust, rädsla att öka i vikt, förlust av smak, viktökning. 28