Orsaken till insulinresistens är sannolikt multifaktoriell. Det finns tusentals livsmedel att välja på som bidrar till detta vanliga tillstånd. Foto: Sjöberg Classic Tisdagssammankomst på Svenska Läkaresällskapet Insulinresistens kardiovaskulära risker och nya behandlingsstrategier I syfte att diskutera patogenes och nya behandlingsstrategier mot diabetes, ordnades den 18 februari 2003 en tisdagssammankomst på Svenska Läkaresällskapet på temat insulinresistens. Här skriver Åke Sjöholm och medarbetare ett fylligt referat av vad som framkom vid sammankomsten. Ihela västvärlden sker nu en dramatisk tillväxt av diabetes, med enorma samhällsekonomiska konsekvenser framför allt till följd av den ökade risken för hjärtkärlsjukdomar [1]. De underliggande orsakerna är uppenbara. Överflödigt kaloriintag, otillräcklig motion och en därmed sammanhängande snabb ökning av antalet överviktiga och obesa har resulterat i att alltfler individer blivit insulinresistenta och fått typ 2 diabetes. Signifikativt nog har både Newsweek och Time nyligen haft stort uppslagna förstasidesartiklar om diabetesepidemin. WHO uppskattar att ca 300 miljoner personer globalt kommer att lida av typ 2 diabetes år 2025, en ökning med 120 procent sedan 1990. Sjukdomen har antagit epidemiska proportioner och ses numera även hos barn och ungdomar [1]. Insulinresistens grundläggande orsak En grundläggande orsak till typ 2 diabetes är insulinresistens. Detta fenomen innebär Sammanfattning att cellernas förmåga att reagera på insulin och därmed glukosupptag är nedsatt. Ca 80 90 procent av samtliga patienter med typ 2 diabetes är insulinresistenta [2]. En stor andel av dessa patienter är dessutom överviktiga och bukfeta och insulinresistens uppträder tidsmässigt normalt före den kliniska diabetesdebuten. Sannolikt utvecklas de makrovaskulära komplikationerna långt innan patienten definitionsmässigt utvecklat diabetes. Det är därför väsentligt att redan tidigt i sjukdomsförloppet diagnostisera störningar i glukostoleransen och att behandla dessa individer. Det dysmetabola syndromet nya mekanismer och nya behandlingsmöjligheter Insulinresistens är en delkomponent i det dysmetabola syndromet, ett kluster av kardiovaskulära riskfaktorer som även omfattar även hypertoni, bukfetma, dyslipidemi, endotelcellsdysfunktion (manifesterad t.ex. som mikroalbuminuri) samt hämmad fibrinolys, vilket resulterar i ett protrombotiskt tillstånd [2]. De exakta orsakerna till att insulinresistens uppkommer är ofullständigt kända och någon genetisk defekt som förklarar fenomenet har inte identifierats annat än i anekdotiska fall. På senare år har flera studier publicerats som Typ 2 diabetes är en kraftigt växande global epidemi. Sjukdomen drabbar numera även barn och ungdomar. Insulinresistens, beroende på fetma och fysisk inaktivitet, spelar stor roll för ökningen. Gigantiska folkhälsoproblem i form av ischemisk hjärtsjukdom kan förväntas. Primär- och sekundärpreventiva studier pågår med livsstilsförändringar och läkemedel. 46 MEDIKAMENT 5-03
antyder att subklinisk, kronisk inflammation kan vara förknippad med uppkomsten av insulinresistens och typ 2 diabetes [2]. Sannolikt är orsakerna multifaktoriella, och omfattar bland annat näringsöverskott, brist på motion, genetisk predisposition, och exposition för toxiner till exempel genom rökning. Intresse har även riktats mot exogena samhällsfaktorer såsom kronisk stress som en bidragande komponent vid utvecklingen av insulinresistens. Yttre hot av olika slag kan tänkas aktivera försvarsmekanismer som via sympatiska nervsystemet mobiliserar de diabetogena hormonerna adrenalin och noradrenalin. Vid långvarig stress kan istället ett depressivt tillstånd av uppgivenhet uppstå. Detta kan i sin tur leda till neuroendokrina rubbningar i hypothalamus-hypofysbinjure-axeln vilket kan påverka nivåerna av andra diabetogena hormoner, till exempel cortisol. I dessa sammanhang kan även produktionen av cytokinlika substanser i fettväven påverkas, till exempel leptin, TNF-a, IL-6, resistin och adiponektin. Manifest typ 2 diabetes beror i flertalet fall på en kombination av insulinresistens och insulinbrist. Troligen är bägge rubbningarna i någon mån primära, då de till stor del styrs av genetiska faktorer och förmodligen också präglas av miljön in utero under fosterutvecklingen. Ofta ses en tidig insulinproduktionsdefekt med bortfall av den första fasen av insulinsekretionen, vilken normalt har till uppgift att undertrycka leverns glukosproduktion efter måltid. Inte bara insulinets blodsockersänkande effekt är defekt vid insulinresistens, utan även hormonets effekter på lipidomsättning och blodcirkulation. Huruvida insulinets anabola effekter på proteinsyntes och cellproliferation också är rubbade är mer oklart. Thrifty genotype teorin Enligt den rådande teorin ( the thrifty genotype ) är vår organism anpassad till de svältförhållanden som våra förfäder levde under. Detta innebär att en genetisk selektion (t.ex. PPAR-g-genen) favoriserar upplagring av överskottsenergi i fettdepåerna. I vårt moderna samhälle, med näringsöverskott och fysisk inaktivitet, vänds detta istället till en nackdel och resulterar i obesitas [3 8]. Därtill kan fett inlagras på fel ställen i kroppen, ektopisk lipogenes. Således sker en betydande inlagring av fett i muskler och lever (leversteatos) vid insulinresistens, och ett ökat flöde av fria fettsyror resulterar i nedsatt glukosupptag i muskulaturen och ökad glukosproduktion samt en överproduktion av VLDL-partiklar i levern. En sådan så kallad lipotoxisk effekt kan även påverka de insulinproducerande betacellerna med sviktande insulinfrisättning som följd. Man har tidigare påvisat ett linjärt samband mellan mängden visceralt fett och graden av insulinresistens. Likaså tycks en korrelation föreligga mellan insulinresistens och balansen sympatisk/parasympatisk aktivitet inom det autonoma nervsystemet vid olika stressprovokationer [9]. Därtill tycks en stor mängd visceralt bukfett specifikt vara kopplad till neuroendokrina störningar bland annat inom auto- Manifest typ 2 diabetes beror i flertalet fall på en kombination av insulinresistens och insulinbrist. Troligen är bägge rubbningarna i någon mån primära, då de till stor del styrs av genetiska faktorer noma nervsystemet och kortisolsystemet. Således kan insulinresistens till en del vara en konsekvens av ett komplicerat samspel mellan olika neuroendokrina faktorer och en ogynnsam fettvävsdistribution i kroppen. Glitazoner i nutid och framtid Antalet substanser med förmåga att öka insulinkänsligheten som hittills identifierats är begränsat. Metformin är sedan länge ett väletablerat diabetespreparat i Europa, antingen som monoterapi eller i lägre doser tillsammans med insulin eller sulfonylurea-preparat. Metformin anses dock huvudsakligen minska leverns glukosproduktion. Kvantitativt ökar metformin inte insulinkänsligheten med mer än ca 20 procent, vilket kan jämföras med motion som kan ge en ökning på runt 100 procent! En av preparatets nackdelar är vidare att många av patienterna avbryter behandlingen på grund av gastrointestinala biverkningar. Därtill kommer etablerade kontraindikationer (kreatininstegring, alkoholism m.m.). Mot bakgrund av detta har massiva forskningsinsatser gjorts för att finna effektivare droger med en mindre ogynnsam biverkningsprofil. En i sammanhanget intressant grupp läkemedel är de så kallade thiazolidinidionerna. Dessa preparat, även kallade glitazoner, och verkar bland annat genom att förstärka de perifera målcellernas insulinkänslighet [2 8]. Den första generationens substans, troglitazon (Rezulin), fanns på den amerikanska marknaden ett par år. Den avregistrerades emellertid förra året efter upptäckten av flera fall av idiosynkratisk leverpåverkan, varav några med dödligt förlopp. Istället finns nu i USA och Europa rosiglitazon (Avandia) och pioglitazon (Actos), vilka ej visats påverka levern negativt. Tvärtom finns bland annat experimentella data och resultat från kliniska prövningar som talar för en viss gynnsam effekt mot den leverförfettning som är typisk för många överviktiga patienter med typ 2 diabetes. Under euglykemiska förhållanden orsakar glitazonerna, till skillnad från SU-pre- 48 MEDIKAMENT 5-03
parat, inte hypoglykemi. Detta indikerar att feedback-kontrollen mellan glukos och insulin fungerar. Därigenom reducerar glitazonerna de facto de cirkulerande insulinnivåerna och skyddar därigenom den insulinproducerande ß-cellen från funktionell utmattning. Ökar insulinkänsligheten Glitazonerna ökar insulinkänsligheten och glukosupptaget med ca 40 procent i lever, muskel och fettväv, och är således dubbelt så effektivt som metformin. Thiazolidinidionerna orsakar också en omfördelning av kroppsfettet; från visceralt och hepatiskt fett (kopplat till insulinresistens) till subkutana depåer. Fettcellerna uttrycker nukleära receptorer, bland annat PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor g), vilka modulerar aktiviteten hos olika transkriptionsfaktorer i cellkärnan som kontrollerar genuttryck. Sannolikt reglerar systemet adipocyternas differentiering och substratmetabolism, men de naturliga receptorliganderna är ännu väsentligen okända. Genombrottet kom i och med att man kunde leda i bevis att PPAR-g är en receptor som med hög affinitet binder thiazolidinidionerna [2 8]. Intressant nog har också visats att dominant negativa mutationer i genen för PPAR-g är starkt associerade med svår insulinresistens, diabetes och hypertoni hos människa [5]. Andra gynnsamma effekter Förutom att minska insulinresistensen, sänka blodsockret och därmed minska insulinbehovet, har thiazolidinidionerna även andra gynnsamma effekter på det kardiovaskulära systemet: A) Hypertoni Hypertoni är dubbelt så vanligt vid typ 2 diabetes som bland personer utan diabetes och utgör en delkomponent i det metabola syndromet. Vid typ 2 diabetes och andra insulinresistenta tillstånd är den insulininducerade vasodilatationen defekt. Således är det möjligt att thiazolidinidionerna, genom sin gynnsamma effekt på insulinresistensen, reducerar blodtrycket och det perifera kärlmotståndet vid typ 2 diabetes. Genom att minska insulinbehovet, och därigenom reducera serumnivåerna av insulin, kan thiazolidinidionerna också utöva antihypertensiva egenskaper då insulinets sympatikotona och vätskeretinerande effekter minskar. Även direkta effekter på kärlen av thiazolidinidionerna har föreslagits (och påvisats åtminstone in vitro, troligen genom ett minskat inflöde av Ca2+). PPAR-g-receptorer har påvisats i bl.a. mesangialkärl, endotelceller, glatta muskelceller, insulinproducerande celler samt cancerceller, indikerande att thiazolidinidionerna kan utöva direkteffekter på dessa celler oberoende av sina effekter på fettceller och insulinresistens. Både i djurmodeller och i klinisk praxis har man också noterat blodtryckssänkande effekter av thiazolidinidionerna, på såväl systoliskt som diastoliskt tryck, liksom en minskning av mikroalbuminuri [2 8]. I absolu- tillsammans med övriga gynnsamma egenskaper är det tänkbart att glitazonerna kan bidra till att minska eller senarelägga senkomplikationer såsom mikro- och makroangiopati vid typ 2 diabetes. ta tal är effekterna relativt måttliga, men tillsammans med övriga gynnsamma egenskaper är det tänkbart att glitazonerna kan bidra till att minska eller senarelägga senkomplikationer såsom mikro- och makroangiopati vid typ 2 diabetes. Omfattande kliniska prövningar pågår för att utröna om så är fallet. B) Koagulation Det tillstånd av hyperkoagulabilitet och ökad trombocytadhesion som utmärker typ 2 diabetes, utgör en ökad risk för trombosbildning och predisponerar därmed också för ischemiskt stroke och myokardinfarkt. Plasmanivåerna av PAI-1 (plasminogen-aktivator inhibitor 1) är ökade vid typ 2 diabetes och uppvisar en stark korrelation till BMI, insulinresistens, triglyceridnivåer mm. Thiazolidinidionerna minskar PAI-1-produktionen hos humana endotelceller in vitro samt minskar serumnivåerna av PAI-1 till i det närmaste normala nivåer hos patienter med typ 2 diabetes [2 8]. Thiazolidinidionerna förmår även minska trombocytaggregation, vilket återigen är en potentiellt kardioprotektiv effekt. C) Atheroskleros och restenos Ytterligare en process som kan bidra till utvecklingen av atheroskleros, glomeruloskleros och restenos av t.ex. coronarkärl, är migration och tillväxt hos glatta muskelceller från kärlväggens media till dess intima. Vid prekliniska försök bromsade thiazolidinidionerna såväl cellproliferation som migration hos glatta muskelceller. Likaså förbättrades kärlreaktiviteten av thiazolidinidioner [2 8]. Intimahyperplasi, en surrogatmarkör för en aktiv atherosklerosprocess, är positivt korrelerad med hyperinsulinemi både hos friska och hos patienter med typ 2 diabetes. I kliniska studier minskade thiazolidinidionerna intimahyperplasin i bland annat arteria carotis hos patienter med typ 2 diabetes redan efter 3 månader, och därtill med större potens än pravastatin. Huruvida detta är en direkteffekt på kärlväggen eller via andra mekanismer är ännu oklart. Likaså MEDIKAMENT 5-03 49
noteras en förbättrad histologisk bild i njurbiopsier från djurmodeller med diabetesnefropati som behandlats med thiazolidinidioner [2 8]. D) Lipider Den klassiska diabetiska dyslipidemin, som är starkt kopplad till insulinresistens, utmärks av: lågt HDL-kolesterol, höga triglycerider och abnormt utdragen postprandiell hyperlipidemi. Nivåerna av LDL-kolesterol är dock relativt sällan förhöjda, även om LDL-partiklarna vid diabetes tenderar att vara mindre och tätare, och därmed mer atherogena. En sannolik orsak till detta är att de lättare glykeras och oxideras i den diabetiska miljön. Samtliga dessa störningar har knutits till accelererad atheroskleros. Dyslipidemin medför också en ökad glukosproduktion i levern och ett minskat glukosupptag i muskler och fettvävnad. Thiazolidinidionerna interfererar även i dessa lipidstörningar på ett gynnsamt sätt. Även om effekterna på totalkolesterol är måttliga, så ökar nivåerna HDL-kolesterol signifikant samtidigt som en sänkning av triglycerider noteras. Mekanismerna bakom triglyceridsänkningen synes vara flerfaldiga: minskad tillgång på substrat (fria fettsyror), minskad nybildning av triglycerider i levern, samt ökad perifer clearance. En ökning i LDL-nivåer har noterats efter behandling med vissa thiazolidinidioner, vilket givetvis är ett observandum även om man inte alltid noterat en ackompanjerande ökning av det atherogena apolipoprotein B. I enlighet med de större studier som låg till grund för registrering av pioglitazon, visades ingen signifikant inverkan av denna glitazon på nivån av LDL-kolesterol. Skärskådar man subklasserna av LDL, visar det sig emellertid att thiazolidinidionerna inducerade en ökad storlek av LDL-partiklarna samt gjorde dem mindre benägna för oxidation [2 8]. Det är således möjligt (om än ännu ej bevisat) att dessa senare effekter neutraliserar den potentiellt ogynnsamma effekten av förhöjt LDLkolesterol. Studier pågår för att utröna om det föreligger skillnader i lipideffekter mellan de tillgängliga thiazolidinidionerna, vilket andra studier med suboptimal design gett anledning att misstänka. Steget till att anta att detta skulle innebära en klinisk betydelse för risk för hjärt-kärlkomplikationer är dock långt. Aktuell och framtida behandling av insulinresistens Ett betydande problem, som bland annat framkom i UKPDS, är att varken livsstilsmodifikation eller traditionella antidiabetika förmår bromsa diabetesutvecklingen. Den metabola kontrollen försämras således kontinuerligt oavsett valet av intervention [1]. Man räknar med att 50 procent av insulinproduktionen har gått förlorad 12 år efter det att typ 2 diabetes diagnosticerats. Det finns dock indikationer på att glitazonerna potentiellt sett skulle kunna stabilisera HbA1c-nivåerna, det vill säga bromsa sjukdomsförloppet. Detta skulle i så fall kunna förklaras av att den minska- Ett betydande problem, som bland annat framkom i UKPDS, är att varken livsstilsmodifikation eller traditionella antidiabetika förmår bromsa diabetesutvecklingen. de insulinresistensen reducerar utmattningen av den insulinproducerande b-cellen, det vill säga en betacellsprotektiv effekt [2 8]. Ett annat viktigt problem att det fortfarande är en minoritet av alla typ 2 diabetespatienter som lyckas uppnå en god metabol kontroll. I UKPDS var det t ex mindre än 50 procent av de överviktiga patienterna som lyckades uppnå en HbA1c-nivå på 7.0 procent eller mindre andelen sjönk dessutom över tiden. Det finns således alltjämt ett mycket stort behov av mer effektiva behandlingsmetoder som dessutom bromsar upp sjukdomens naturalförlopp. I två nyligen publicerade PET-studier har det visats att rosiglitazon, till skillnad från metformin, förbättrar insulinkänsligheten i vilande skelettmuskulatur och dubblerar det insulinmedierade glukosupptaget vid fysisk ansträngning hos patienter med typ 2 diabetes trots att den glukossänkande effekten av metformin snarast var bättre. Likaså har det kunnat visas att rosiglitazon stimulerar hjärtats glukosupptag oberoende av effekterna på den glykemiska kontrollen [10,11]. På motsvarande sätt har man nyligen dokumenterat positiva långtidseffekter av pioglitazon hos nyupptäckta diabetiker, där man även påvisade en avsevärt mer uttalad effekt av pioglitazon än metformin på insulinkänsligheten [12]. Dualagonister under utveckling Inför framtiden väntar inom insulinresistensområdet nu närmast kombinerade PPAR-a och g-agonister. Ett flertal stora läkemedelsbolag utvecklar en sådan dual agonist varav ett par också befinner sig i sen klinisk utvecklingsfas. Det förefaller som om dessa andra generationens PPARagonister ger en mer gynnsam lipidprofil (sannolikt genom PPAR-a) och därtill möjligen också är mer potenta. Det är däremot för tidigt att säga om de dessutom ger mindre viktökning och mindre ödemtendens. Försök med partiella PPAR-agonister är en annan möjlighet där lovande djurdata rapporterats, inte minst ur biverkningssynpunkt. En annan intressant angreppspunkt för 50 MEDIKAMENT 5-03
En tredje högintressant läkemedelsgrupp är sådana substanser som stimulerar GLP-1 eller åstadkommer motsvarande effekter. att motverka typ 2 diabetes, är att reducera cortisolnivåerna i olika målvävnader av betydelse för insulinresistens och glukosmetabolism. Det finns mängder av data som talar för att hypercortisolism är involverat i utvecklingen av det metabola syndromet och typ 2 diabetes. Enzymet 11- beta-hydroxysteroid-dehydrogenas typ 1 (11-b-HSD-1) är ansvarigt för omvandlingen av inaktivt cortison till biologiskt aktivt cortisol, varför en hämning av detta enzym skulle kunna vara av intresse i behandlingen av dessa tillstånd. Även om insulinresistenta individer vanligtvis inte uppvisar systemisk hypercortisolism, har man nyligen visat att bukfeta, insulinresistenta individer uppvisar markant högre 11-b-HSD-1-aktivitet i visceralt fett än smala individer [13 16]. Vidare så har det visats att transgena möss som selektivt överuttrycker 11-b-HSD-1 i visceralt fett, utvecklar samtliga karakteristika för det dysmetabola syndromet, inkluderande bukfetma, hyperlipidemi och insulinresistent diabetes [15]. Parallellt med dessa rubbningar så ses också en uppreglering av lipoproteinlipas och TNF-a samtidigt som såväl adiponektin som UCP-1 nedregleras. Farmakologiska inhibitorer av 11-b-HSD- 1 (t.ex. carbenoxolone) ökar leverns insulinkänslighet och minskar dess glukosproduktion [13,14]. Nyligen har det i djurstudier också visats att selektiva 11-b- HSD-1-hämmare (BVT.2733) sänker såväl glukos- som insulinnivåerna. Vidare har det visats att PPAR-g-agonister hämmar uttrycket och aktiviteten av detta enzym [16]. En tredje högintressant läkemedelsgrupp är sådana substanser som stimulerar GLP-1 eller åstadkommer motsvarande effekter. Patienter med typ 2 diabetes uppvisar nedsatt produktion av tarmpeptiden glukagonlik peptid 1 (GLP-1), en sk glukoinkretin som potentierar insulinfrisättningen efter måltid. GLP-1 har utöver denna huvudeffekt dessutom ett flertal andra gynnsamma effekter på glukoshomeostasen; bl.a. leder förhöjda GLP-1 nivåer till minskad insulinresistens, minskad hepatisk glukosproduktion, minskad glukagonfrisättning, minskad aptit samt en långsammare tömning av magsäcken. Det pågår för närvarande flera kliniska studier i Sverige med såväl GLP-1-analoger som DPPIV-hämmare, vilka hämmar det enzym som bryter ner GLP-1. Den antidiabetiska effekten av dessa läkemedelskandidater får betraktas som relativt väl dokumenterad även om den fullständiga effektprofilen liksom biverkningsbilden alltjämt är ofullständigt kartlagd [17]. Hopp inför framtiden Slutligen finns det givetvis mängder av potentiella läkemedelskandidater som alltjämt är under tidig utveckling. Bland dessa tillhör adiponektin de mer intressanta. Adiponektin är en sk adipokin frisatt från fettväven vars receptor är okänd. Såväl uttrycket som sekretionen av adiponektin är minskade vid obesitas och diabetes [18]. Detta skulle således kunna utgöra en primär defekt vid typ 2 diabetes och således en intressant möjlighet för framtida läkemedel. Intressant nog har man också i djurstudier visat att tillförsel av adiponektin förbättrar den perifera insulinkänsligheten och minskar inlagring av triglycerider i muskulatur och lever i obesa möss. Dessutom har man rapporterat att adiponektin har antiinflammatoriska effekter och förbättrar endotelcellsfunktionen. Framtiden inger således trots allt hopp om att vi skall kunna utveckla nya och effektiva farmakologiska behandlingsredskap som tillsammans med en massiv satsning på folkhälsan förhoppningsvis skall kunna vända den oroväckande utveckling mot mer och mer fetma och diabetes som nu ses över hela världen. Potentiella bindningar och eventuella jävsförhållanden se www.medikament.nu Hela referenslistan finns på www.medikament.nu Åke Sjöholm Docent, Överläkare, Universitetslektor, Klinikforskningsledare Karolinska Institutet Internmedicinska kliniken, Södersjukhuset Stockholm ake.sjoholm@sos.sll.se Föreläsare i samband med tisdagssammankomsten på Läkaresällskapet i Stockholm och medförfattare till artikeln är: Fredrik Lönnqvist docent Karolinska Institutet, medicinsk chef Biovitrum AB. Björn Eliasson docent, överläkare Lundberglaboratoriet för Diabetesforskning, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Jan W. Eriksson docent, överläkare, universitetslektor Enheten för Medicin, Umeå Universitet Norrlands Universitetssjukhus MEDIKAMENT 5-03 53