Bilaga I Förtecking över läkemedlets namn, läkemedelsformer, styrkor, administreringsätt av läkemedlen och innehavare av godkännade för försäljning i medlemsstaterna 1
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Tjeckien Tjeckien sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a 160 00 Praha 6 - Vokovice Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland Alter 3, avenue de la Baltique ZI de Courtaboeuf 91140 Villebon Sur Yvette Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes MUSCORIL CPS 4mg Kapsel, hård Oral MUSCORIL INJ 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tablett Oral ACTAVIS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4mg Tablett Oral 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ARROW 4mg Tablett Oral 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 4mg Tablett Oral 4 mg, comprimé 2
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle 92700 Colombes Cristers 22 quai Gallieni 92150 Suresnes DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex THIOCOLCHICOSIDE BIOGARAN 4 mg, comprimé 4mg Tablett Oral THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tablett Oral CRISTERS 4 mg, comprimé MIOREL 4 mg, gélule 4mg Tablett Oral MIOREL 4 mg/2 ml, solution 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär injectable (IM) en ampoule THIOCOLCHICOSIDE EG 4 4mg Brytbar tablett Oral mg, comprimé sécable 3
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Laboratoires Genevrier S.A. 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis 06600 Antibes Laboratoires Pharmy II 26, rue des Gaudines 78100 Saint-Germain-en-Laye Mylan SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest Ratiopharm(Germany) Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris MYOPLEGE 4 mg, gélule 4mg Kapsel, hård Oral COLTHIOZID 4 mg/2 ml, 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär solution injectable THIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4mg Tablett Oral 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE 4mg Brytbar tablett Oral RATIOPHARM 4 mg, comprimé sécable THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tablett Oral SANDOZ 4 mg, comprimé COLTRAMYL 4 mg, comprimé 4mg Tablett Oral 4
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Grekland Grekland Grekland Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av. 13451 Kamatero,Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece COLTRAMYL 4 mg/2 ml, solution injectable IM en ampoule 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär THIOCOLCHICOSIDE 4mg Tablett Oral ZENTIVA 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4 4mg Tablett Oral mg, comprimé RELIEF 4mg Kapsel Oral RELIEF 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär MUSCO-RIL 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär 5
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Grekland Ungern Ungern Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Angenerico S.P.A. Via Nocera Umbra, 75 00181 Rome Crinos S.P.A. Via Pavia, 6 20136 Milan Doc Generici S.R.L. Via Manunzio, 7 20124 Milan MUSCO-RIL 4mg Kapsel Oral Muscoril 4mg Kapsel, hård Oral Muscoril 4mg Injektionsvätska, Intramuskulär TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär ANGENERICO DECONTRIL 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär 6
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Dompe' S.P.A. Via Campo di Pile S.N.C. 67100 L'Aquila EG S.P.A. Via Domenico Scarlatti, 31 20124 Milan Epifarma S.R.L. Via San Rocco, 6 85033Episcopia (Potenza) Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Germed Pharma S.P.A. Via Cantu', 11 20092 Cinisello Balsamo Milan MIOTENS 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär TIOCOLCHICOSIDE EG 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär MUSCOFLEX 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär TIOSIDE 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär TIOSIDE 4mg Kapsel, hård Oral TIOCOLCHICOSIDE GERMED 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär 7
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) MDM S.P.A. Viale Papiniano, 22/B 20123 Milan Mylan S.P.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milan Sandoz S.P.A. Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (Varese) Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan SCIOMIR 4mg/2ml Injektionsvätska, STRIALISIN 4mg/2ml Injektionsvätska, TIOCOLCHICOSIDE MYLAN GENERICS 4mg/2ml Injektionsvätska, TIOCOLCHICOSIDE 4mg/2ml Injektionsvätska, MUSCORIL 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär Intramuskulär Intramuskulär Intramuskulär Intramuskulär MUSCORIL 4mg Kapsel, hård Oral 8
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan SPA - Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. Via Biella, 8 20143 Milan Union Health S.R.L. Via Adige, 5 66020 San Giovanni Teatino (Chieti) Wellington Street Development Pharma Limited 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan MUSCORIL 8mg Kapsel, hård Oral MUSCORIL 8mg Orodispersible tablet Oral MIOREXIL 4mg/2ml Injektionsvätska, TIOCOLCHICOSIDE UNION HEALTH 4mg/2ml Injektionsvätska, TERASIDE 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär Intramuskulär Intramuskulär TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg Kapsel, hård Oral 9
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Malta Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milan Sanofi-Aventis Malta Ltd Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Rua dos Murcas, 88 9000 Funchal - Madeira Angelini Farmacêutica, Lda. Rua João Chagas, 53 Piso 3 1499-040 Cruz Quebrada - Dafundo Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär Coltramyl 4mg Tablett Oral MOVERIL 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär Adalgur N 2mg Tablett Oral 500mg Tiocolquicosido Arrowblue 4mg Tablett Oral Tiocolquicosido Generis 4mg Tablett Oral 10
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote 9 2750-063 Cascais Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Coltramyl 4mg Tablett Oral Coltramyl 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär Relmus 8mg Kapsel Oral Relmus 4mg/2ml Injektionsvätska, Intramuskulär 11
Medlemsstat (EU/EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administeringssätt Spanien Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso 2740-244 Porto Salvo TEOFARMA, S.R.L. Vía F Lli Cervi, 8 Valle Slimbene (Pavia) I-27010 Relmus 4mg Kapsel Oral Relmus 8mg Munsönderfallande Oral tablett ADALGUR COMPRIMIDOS 2mg Tablett Oral 500mg 12
Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännanden för försäljning 13
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av tiokolchikosidinnehållande läkemedel för systemiskt bruk (se bilaga I) Tiokolchikosid är ett halvsyntetiskt svavelbehandlat kolchikosid-derivat med muskelavslappande farmakologisk aktivitet. Muskelavslappande medel är en de många behandlingar som för närvarande tillämpas vid hantering av ospecifik ländryggsmärta. Tiokolchikosid är indicerat för behandling av smärtsamma kontrakturer i olika sammanhang. I de berörda medlemsstaterna (se bilaga I) är tiokolchikosid-innehållande läkemedel ett allmänt använt medel bland förskrivarna, med en erkänd nytta i klinisk praxis. Efter att ett företag avbrutit en klinisk fas I-prövning med tiokolchikosid till följd av nya ickekliniska fynd, bad den italienska läkemedelsmyndigheten (AIFA) en av innehavarna av godkännande för försäljning av tiokolchikosid att närmare undersöka den genotoxiska potentialen av tiokolchikosid och i synnerhet av dess metaboliter. Denne ombads utföra prekliniska studier in vivo och in vitro för att ta itu med den potentiella genotoxiciteten hos metaboliterna av tiokolchikosid. Resultaten från en av metabolitstudierna (metabolit SL59.0955, M2) väckte farhågor: nya data om den aneugena effekten av tiokolchikosids M2-metabolit som skapats av de inlämnade prekliniska studierna visar på en signal av genotoxisk potential. Mot denna bakgrund begärde den 15 februari 2013 att CHMP, i enlighet med artikel 31 i direktiv 2001/83/EG, skulle bedöma ovanstående farhågor vad gäller aneuploidi och dess påverkan på nytta-riskförhållandet för tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk. CHMP ombads avge ett yttrande om huruvida indikationen för tiokolchikosid-innehållande läkemedel bör begränsas och/eller andra regleringsåtgärder vidtas. Den 21 februari 2013 inledde CHMP ett skiljedomsförfarande för tiokolchikosid-innehållande läkemedel. Aneuploidi (avvikande kromosomantal och förlorad heterozygositet) erkänns som potentiell riskfaktor för cancer när somatiska celler påverkas, och teratogenicitet, embryotoxicitet/spontanaborter och nedsatt fertilitet hos män när könsceller påverkas 1. För granskningen av denna risk tillhandahöll innehavarna av godkännande för försäljning en analys av den genotoxiska potentialen för varje systemisk administreringsväg, tillsammans med en analys av möjliga riskfaktorer, inräknat relevanta kriterier såsom dos och behandlingstid. CHMP granskade alla tillgängliga data från prekliniska och kliniska studier, litteraturen och erfarenhet efter godkännandet för försäljning om aneuploidi för tiokolchikosid-innehållande läkemedel. En relevant sammanfattning presenteras nedan. Prekliniska studier Den prekliniska utvecklingen av tiokolchikosid utfördes främst under 1980-talet, och kompletterades under 1990-talet för att överensstämma med EU:s riktlinjer om icke-klinisk dokumentation i blandade ansökningar om godkännande för försäljning (CPMP/SWP/799/95) och för att undersöka en ny aktiv metabolit SL18.0740 (M1) som då identifierades. Efterföljande säkerhetsbedömningar inriktade på genotoxisk potential gavs ut 2001 2 och 2003 3. Efter att den tidigare nämnda kliniska fas I-prövningen med tiokolchikosid avbrutits, gjordes en närmare undersökning av den genotoxiska potentialen av aglykonmetaboliten SL59.0955 (M2). Nya studier utfördes under 2011 och 2012 gällande modersubstansens genotoxicitet (tiokolchikosid), dess främsta cirkulerande metabolit SL18.0740 och aglykonmetaboliten SL59.0955. Genotoxicitetsdata om tiokolchikosid och dess främsta cirkulerande metabolit SL18.0740 (M1) Olika genetiska toxicitetsstudier utfördes på tiokolchikosid och dess främsta identifierade metabolit 3-O-glukuroniderad aglykon (SL18.0740), som är den aktiva metaboliten. Slutsatsen drogs att M1 (SL18.0740) saknar mutagen (genmutationer) och klastogen (strukturell kromosomskada) potential, men kan orsaka aneuploidi (numerisk kromosomskada). Vid en uppföljningsstudie (in vivo-mikrokärntest) fastställdes dock en nivå för ingen effekt på 39,6 mg/kg. Detta förknippades med M1-plasma AUC på 4073 ng.h/ml, vilket är mer än 20 gånger högre än den M1-exponering som setts i människa efter en oral dos på 8 mg två gånger dagligen av tiokolchikosid (175 ng.h/ml vid 30 min). 1 Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002 2 Kirkland DJ Et al. 2001 3 Gouy D., 2003 14
Utifrån de ovan nämnda tillgängliga uppgifterna ansåg CHMP därför att säkerhetsmarginalerna och nytta-riskförhållandet för tiokolchikosid och SL187.0740 (M1) är acceptabla. Genotoxicitetsdata om aglykonmetaboliten SL59.0955 (M2) Eftersom inga relevanta genetiska toxicitetsstudier tidigare utförts med aglykonmetaboliten SL59.0955 utfördes kompletterande studier (analyser av kromosomskada) för att undersöka denna metabolits genotoxiska profil och förmåga att orsaka aneuploidi icke-kliniskt in vitro (upp till 600 µg/ml) och in vivo (upp till 150 mg/kg): ett in vitro mikrokärntest (MN) i primärkultur av mänskliga lymfocyter med aglykonmetaboliten (SL59.0955), med centromerfärgning (Whitwell J., 2012); ett MN-test in vivo i benmärg på råttor efter oral administrering av aglykonmetabolit (SL59.0955) till råttor med centromer-färgning och med fullständig bedömning av exponering för SL59.0955 och för 3-O-glukuroniderad aglykonmetabolit (SL18.0740) för att bättre analysera exponeringströskeln (Wase K., oktober 2012). In vitro MN-testet på mänskliga lymfocyter visade att M2 inducerade mikrokärnor i odlade mänskliga perifera blodlymfocyter vid alla behandlingsförhållanden. Efterföljande mekanistisk analys via av fluorescent in situ hybridisering (FISH) med pan-centromeriska DNAsökfragment visade att mikrokärnor till övervägande del skapats genom en aneugen (numerisk kromosomavvikelse) mekanism under alla behandlingsförhållanden. Aneuploidi bekräftades tydligt genom centromer-färgning. Enligt analysförhållandena beaktades även NOAEL ( No Observed Adverse Effect Level ) och LOAEL ( lowest-observed-adverse-effect level ), men medan CND ( chromosome non disjunction ) erkänns som det lämpligaste effektmåttet för undersökning när man söker efter lågdoseffekter av spindelgifter, kunde ingen slutsats dras om sökandet efter tröskeldoser för inducering av aneuploidi. I MN-testet in vivo i benmärg på råttor, efter M2 oral administrering en gång om dagen två dagar i sträck vid doserna 25, 50, 70, 100 eller 150 mg/kg/dag, visade sig testet av mikrokärnor i råttors benmärg vara negativt hos hanar. Hos honor sågs ett positivt svar vid doserna 25, 50, 70 och 100 mg/kg/dag baserat på gruppens medelvärde och individdata. Det är känt att genotoxiska mekanismer, såsom aneuploidi, i vilka ingår celldelning och icke-dna-mål, uppstår ovanför en bestämd exponeringströskel. Dock fastställdes inget NOAEL för aneugena effekter hos råtthonor (LOEL = 25 mg/kg) och ingen tydlig dosrelaterad effekt observerades då bara en mindre skillnad i exponering (AUC 0-24 och C max ) sågs med 3-demetylthiocolchicin (SL59.0955) mellan de olika doserna hos hanar och honor. Dessutom uppvisade hanar och honor bara en mindre skillnad mellan könen vad gäller exponering. Ingen säkerhetsmarginal kunde därför beräknas. Den aneugena effekten sågs vid LOEL motsvarande bara 1,6 x mänskligt Cmax och 4,1 x AUC (8 mg två gånger dagligen, per os). Efter parenteral förväntas plasmakoncentrationen av M2 vara mycket lägre till följd av att M2-transformationen efter oral administrering främst sker genom metabolism i tarmen. Det är okänt huruvida exponeringen för M2 skulle underskrida en tröskel för aneugenicitet (inräknat en tillräcklig säkerhetsmarginal) eftersom M2 inte har analyserats i de tillgängliga kliniska kinetiksstudierna. Sammanfattningsvis visade resultaten av de ovanstående kliniska studierna att M2 (SL59.0955) inducerade mikrokärnor in vitro och in vivo, till övervägande del skapat genom en aneugen mekanism under alla behandlingsförhållanden. I de två prekliniska studier som utfördes in vitro och in vivo, sågs fynden (ökad incidens för celler med mikrokärnor) vid koncentrationer/exponeringar som låg nära de exponeringar som uppmätts i människa vid terapeutiska doser. CHMP fann därför att de tillgängliga uppgifterna medger bekräftelse av en tydlig aneugen effekt för tiokolchikosidmetaboliten M2 vid koncentrationer som är 4 gånger den kliniska exponeringen i plasma efter oral behandling med tiokolchikosid 8 mg två gånger dagligen (rekommenderad dos) och efter start från en dos på 25 mg/kg. De inlämnade uppgifterna kunde inte användas för att upprätta ett NOEL för aneuploidi, varför en potentiell risk för människa inte utesluts. Klinisk säkerhet Innehavarna av godkännande för försäljning lämnade in rapporter från kliniska prövningar och spontana rapporter efter godkännandet för försäljning. 15
Kliniska studier Inga fall av cancer, medfödda missbildningar, spontan abort och nedsatt fertilitet hos män hämtades från en granskning av kliniska prövningar och litteraturen. Erfarenhet efter godkännandet för försäljning Spontana fall efter godkännandet för försäljning samlades in utifrån de rapporter som registrerats i de globala databaserna över säkerhetsövervakning tillhörande två innehavare av godkännande för försäljning (begränsningsdatum den 15 februari 2013 respektive 29 april 2013). I den första databasen rapporterades 11 fall sekundärt till exponering under graviditet: sex fall av medfödda missbildningar (dvs. en med multipla missbildningar som ledde till abort, en med pulmonär hypoplasi, en med gomspalt, en med spina bifida, en med Polands syndrom, en med öppetstående ductus arteriosus), fyra fall av spontan abort, ett fall av hotande prematur förlossning. I fallgranskningsrapporter mellan 2004 och den 29 april 2013 från den andra databasen rapporterades 23 fall sekundärt till exponering under graviditet och/eller in utero exponering: 20 fall till följd av exponering under embryotiden, varav: o två fall av teratogena effekter (missbildningar) förknippade med exponering tidigt under graviditeten (den första trimestern är perioden då risken är som störst), o fyra fall ledde till avbruten graviditet (3 spontana aborter och en frivillig abort utan medicinska skäl), o fem fall hade gynnsam utveckling (ingen effekt på den nyfödda), o nio fall hade okänd utveckling av graviditeten till följd av bristande dokumentation. 1 fall orsakat av exponering under fostertiden (dvs. ett fall av fostertoxiska effekter som ledde till foster- eller nyföddhetstyp av uppnådd tillväxtpåverkan, eller histologisk eller funktionell mognad av organ på plats (tiden med störst risk börjar under graviditetens andra trimester), samt 2 fall med okänd exponeringstid: o 1 fall av teratogena effekter (missbildningar) förknippade med exponering tidigt under graviditeten, o 1 fall med okänd utveckling av graviditeten till följd av bristande dokumentation. Inget fall registrerades avseende nyföddhetseffekter förknippade med exponering sent under graviditeten eller under förlossningen. CHMP finner att de kliniska fynden i fallen som rapporterats av innehavarna av godkännande för försäljning gällande följderna av aneuploidi hos människa inte medger några definitiva slutsatser. Aneuploidi är ett vanligt kännetecken för cancerceller. Det är dock fortfarande en kontroversiell fråga huruvida aneuploidi är en bidragande orsak eller bara en följd av neoplastisk transformation. Dessutom kan bristen på belägg för ett samband mellan av tiokolchikosid och cancer bero på svårigheten att fastställa ett orsakssamband mellan läkemedlet och effekten, som kan uppträda åratal efter intaget. I de flesta fall är behandlingen indicerad för kortvarig och inte förenad med intrycket av ökad cancerrisk för både läkare och patienter, varför det är svårt att fastställa ett orsakssamband mellan cancerförekomst och behandling. CHMP noterade även att det begränsade antalet fall av missbildningar/embryo-fetal toxicitet kan bero på att läkemedlet är kontraindicerat vid graviditet i de flesta medlemsstater. Efter att ha beaktat samtliga data fann CHMP att kausalitet inte kan uteslutas och att aneuploidi bör övervägas på teoretiska grunder som en riskfaktor för cancer. CHMP ansåg därför att riskminimeringsåtgärder bör genomföras för att ta itu med riskerna för teratogenicitet, embryo-toxicitet/spontana aborter, nedsatt fertilitet hos män och cancer. Först av allt ansåg CHMP att dosen bör begränsas (till 8 mg två gånger dagligen, per os, och 4 mg två gånger dagligen, intramuskulärt), eftersom tiokolchikosidmetaboliten M2 har visat sig vara aneugen vid exponeringsnivåer nära terapeutisk exponering i människa, och att långtids bör undvikas. I detta avseende fann CHMP att indikationen vid parkinsons sjukdom och läkemedelsinducerad parkinsonism varvid särskild 16
uppmärksamhet ska ägnas åt neurodyslektiskt syndrom bör tas bort eftersom detta är en indikation för långvarig. CHMP fann även att tiokolchikosid bör undvikas under puberteten (12 till 16-18 år) till följd av en potentiell fertilitetsrisk. Produktens bör därför begränsas till akuta tillstånd hos patienter över 16 års ålder. En aktualiserad produktresumé med begränsad och behandlingslängd godkändes i enlighet med detta. Baserat på gemensam vid akutvård inkluderades andra rekommendationer för doseringen, såsom begränsning av behandlingstiden till 7 dagar vid oral administrering och till 5 dagar vid intramuskulär administrering. En hänvisning till högsta tillåtna dos rekommenderades även. Vidare begärdes ett 12 timmars uppehåll mellan 2 efterföljande administreringar med tanke på M2-metabolitens elimineringshalveringstid. De motsvarande avsnitten i produktinformationen aktualiserade i enlighet med detta. Dessutom ansåg CHMP att förpackningsstorleken bör begränsas i enlighet med den nya rekommendationen om behandlingsdagar (upp till 30 tabletter eller kapslar/4 mg förpackning, upp till 14 tabletter eller kapslar/8 mg förpackning och upp till 10 injektionsflaskor/ampuller). Teratogenicitet är klassificerat som en viktig identifierad risk. För att ta itu med riskerna för teratogenicitet, embryo-toxicitet/spontana aborter enades CHMP om att kontraindicera tiokolchikosid under hela graviditeten, under amning och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Ändringar godkändes även av avsnitten om varningar och om graviditet och amning i produktinformationen. Karcinogenicitet och nedsatt fertilitet beskrivs som betydande potentiella risker. Vad gäller infertilitetsrisken hos män: förhöjd spermiekromosom-aneuploidi är känd för att vara förknippad med infertilitet hos män. Fler farhågor uttrycktes dock över den möjliga risken för fosteranomalier till följd av förhöjd spermieaneuploidi än över infertiliteten hos män i sig. Med tanke på behandlingsförhållandena med tiokolchikosid (kortvarig, potentiellt aneugen vid maximala doser) kommer effekterna på fertiliteten hos män att vara små och en snabb återhämtning till normala nivåer kan förväntas. En ändring i produktinformationen avtalades för att komma till rätta med detta problem. Slutligen är beläggen för aneugeners karcinogenicitet begränsade. En signifikant förhöjd cancerrisk skulle vanligtvis vara beroende av långvarig/kronisk exponering/dosering med aneugenet. Karcinogenicitet är en betydande potentiell risk. För att motverka detta ansåg CHMP de föreslagna riskreducerande åtgärderna (indikationen begränsas till akuta tillstånd, behandlingstiden begränsas till sju dagar i sträck, ingen långvarig ) vara lämpliga. CHMP fann att ett direktadresserat informationsbrev till sjukvårdspersonal (DHPC-brev) var nödvändigt för att informera om utfallet av den aktuella granskningen, däribland den aktualiserade indikationen, den klinisk en för dessa produkter (kortvarig) och för att betona den genotoxiska risken. En riskhanteringsplan kommer att lämnas in till nationella behöriga myndigheter i enlighet med den avtalade tidsplanen, och periodiska säkerhetsrapporter kommer att lämnas in vart tredje år. Dessutom granskade CHMP frekvensen av periodiska säkerhetsuppdateringsrapporter för tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk, och begärde att de lämnas in på treårsbasis (i stället för vart 13:e år enligt dagens rekommendationer). Kontinuerlig övervakning av alla säkerhetssignaler i samband med aneuploidi (dvs. teratogenicitet, embryo-fetal toxicitet/spontana aborter, nedsatt fertilitet hos män och cancer) samt rapportering om graviditet bör utföras för att samla in strukturerade data om oavsiktlig exponering för läkemedlet. I riskhanteringsplanen ska finnas en mall av det ovanstående formuläret för rapportering om graviditet och en rapport om dessa insamlade data ska lämnas i säkerhetsuppdateringsrapporterna. CHMP begärde dessutom att en studie av läkemedels utförs för att bättre karakterisera de förskrivningspraxis som gäller för dessa läkemedel vid vanlig klinisk i representativa förskrivargrupper och för att bedöma de främsta skälen till förskrivning. Denna studie av läkemedels ska genomföras under en period av tre år. Studieprotokollet ska läggas in i riskhanteringsplanen. Slutligen kommer också utbildningsmaterial för förskrivare och för patienter med fokus på risker och varningar om genotoxicitetsreaktioner att lämnas in till nationella behöriga myndigheter som del av riskhanteringsplanen. 17
Nytta-riskförhållande Efter att ha noterat ovanstående drog CHMP slutsatsen att nytta-riskförhållandet för tiokolchikosidinnehållande läkemedel indicerade som tilläggsbehandling för smärtsamma muskelkontrakturer vid akut spinalpatologi hos vuxna och ungdomar fr.o.m. 16 års ålder fortfarande är gynnsamt, med förbehåll för överenskomna begränsningar, varningar, andra ändringar i produktinformation, kompletterande säkerhetsövervakningsaktiviteter och riskminimeringsåtgärder. 18
Skäl till upprätthållandet av godkännandena för försäljning Skälen är följande: Kommittén övervägde förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för tiokolchikosidinnehållande läkemedel för systemiskt bruk (se bilaga I). Kommittén har beaktat alla tillgängliga data från prekliniska och kliniska studier, farmakoepidemiologiska studier, publicerad litteratur, erfarenhet efter godkännande för försäljning avseende säkerheten av tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk vad gäller genotoxicitet. Kommittén fann att tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk fortsätter att vara en effektiv tilläggsbehandling för smärtsamma muskelkontrakturer vid akut spinalpatologi. Efter att ha övervägt riskerna finner den dock att tiokolchikosidinnehållande läkemedel för systemiskt bruk endast bör administreras till patienter över 16 års ålder vid akuta tillstånd, där behandlingstiden begränsas till 7 (orala) och 5 (intramuskulära) dagar i sträck. I detta avseende fann CHMP att indikationen vid parkinsons sjukdom och läkemedelsinducerad parkinsonism varvid särskild uppmärksamhet ska ägnas åt neurodyslektiskt syndrom bör tas bort eftersom detta är ett kroniskt tillstånd som kräver längre behandlingstid. Förpackningsstorleken bör anpassas till nya rekommenderade behandlingsdagar. Kommittén fann att tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk även bör vara kontraindicerade under hela graviditeten. Dessa produkter bör dessutom vara kontraindicerade hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel och under amning. CHMP rekommenderade även ytterligare ändringar i produktinformationen, däribland information om fertilitet. CHMP enades också om behovet av en riskhanteringsplan. Dessutom bör periodiska säkerhetsrapporter lämnas in på treårsbasis av alla innehavare av godkännande för försäljning av dessa produkter. I dessa periodiska säkerhetsrapporter bör ingå en rapport med sammanställd kontinuerlig övervakning av alla säkerhetssignaler i samband med aneuploidi och graviditet om oavsiktlig exponering för läkemedlet. Kommittén drog slutsatsen att det behövs ytterligare riskminimeringsåtgärder, såsom en studie av läkemedels för att karakterisera de förskrivningspraxis som gäller vid vanlig klinisk, och att lämpligt utbildningsmaterial bör tas fram för patienter och förskrivare. Dessa åtgärder ska ingå i riskhanteringsplanen. Kommittén drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för tiokolchikosid-innehållande läkemedel för systemiskt bruk som tilläggsbehandling för smärtsamma muskelkontrakturer vid akut spinalpatologi hos vuxna och ungdomar fr.o.m. 16 års ålder fortfarande är gynnsamt, med förbehåll för överenskomna begränsningar, varningar, andra ändringar i produktinformation, kompletterande säkerhetsövervakningsaktiviteter och riskminimeringsåtgärder. 19
Bilaga III Ändringar i relevanta avsnitt av produktresumé, märkning och bipacksedel 20
PRODUKTRESUMÉ [formuleringen nedan bör införas] Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer [de för närvarande godkända indikationerna bör utgå och ersättas med följande] Adjuvant behandling av smärtsamma muskelkontrakturer vid akut spinal patologi hos vuxna och ungdomar från 16 års ålder. 4.2 Dosering och administreringssätt [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] Dosering o Oral behandling 4 mg and 8 mg: Den rekommenderade och högsta dosen är 8 mg var 12:e timme (d v s 16 mg per dag). Behandlingstiden är begränsad till 7 dagar i följd. o Intramuskulär behandling: Den rekommenderade och högsta dosen är 4 mg var 12:e timme (d v s 8 mg per dag). Behandlingstiden är begränsad till 5 dagar i följd. o Oral och intramuskulär behandling: Doser som överskrider den rekommenderade dosen eller långtids ska undvikas (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population <Läkemedlets namn> ska inte användas hos barn och ungdomar under 16 års ålder på grund av säkerhetsmässiga skäl (se avsnitt 5.3). Administreringssätt [Att kompletteras nationellt] 4.3 Kontraindikationer [formuleringen nedan bör införas] Thiocolchicosid ska inte användas - till patienter som är överkänsliga mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 - under hela graviditeten - under amning - till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. 4.4 Varningar och försiktighet [formuleringen nedan bör införas] [ ] Prekliniska studier har visat att en av thiocolcosids metaboliter (SL59.0955) inducerade aneuploidi (d v s avvikande antal kromosomer i celler som delar sig) vid koncentrationer som ligger nära 21
exponeringen hos människor vid orala dosen 8 mg två gånger dagligen (se avsnitt 5.3). Aneuploidi anses vara en riskfaktor för teratogenicitet, embryo/foster-toxicitet, spontan abort, försämrad manlig fertilitet och en möjlig riskfaktor för cancer. Som en försiktighetsåtgärd bör en av läkemedlet vid doser som överstiger den rekommenderade dosen eller långvarig undvikas (se avsnitt 4.2). Patienterna bör noggrant informeras om den potentiella risken vid en eventuell graviditet och om effektiva preventivmedelsåtgärder som ska följas. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] [ ] Graviditet Det finns begränsad information från en av thiocolchicosid hos gravida kvinnor. Därför är de potentiella riskerna för embryo och foster okända. Djurstudier har visat teratogena effekter (se avsnitt 5.3). <Läkemedlets namn> är kontraindicerat under graviditet och till kvinnor i fertil ålder, som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.3). Amning Eftersom det passerar över i modersmjölk är av thiocolchicosid kontraindicerad under amning (se avsnitt 4.3). Fertilitet I en fertilitetsstudie på råtta sågs ingen påverkan på fertilitet vid doser upp till 12 mg/kg, d v s vid dosnivåer utan klinisk effekt. Thiocolchicosid och dess metaboliter utövar aneugen aktivitet vid olika koncentrationsnivåer, vilket är en riskfaktor för försämrad av fertilitet hos människa (se avsnitt 5.3). 4.8 Biverkningar [ ] [formuleringen nedan bör införas] Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] [ ] 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.2 Farmakokinetiska egenskaper [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] Absorption - Efter intramuskulär administrering nås C max av thiocolchicosid inom 30 minuter och når värden på 113 ng/ml efter en dos på 4 mg och 175 ng/ml efter en dos på 8 mg. Motsvarande AUC-värden är 283 respektive 417 ng.timme/ml. Den farmakologiskt aktiva metaboliten SL18.0740 observeras också vid lägre koncentrationer med ett C max på 11,7 ng/ml vilket inträffade 5 timmar efter dos och ett AUC på 83 ng.timme/ml. Inga data finns tillgängliga för den inaktiva metaboliten SL59.0955. 22
- Efter oral administrering, kunde inget thiocolchicosid detekteras i plasma. Endast två metaboliter observerades: Den farmakologiskt aktiva metaboliten SL18.0740 och en inaktiv metabolit SL59.0955. För båda metaboliterna uppträder den maximala plasmakoncentrationen 1 timme efter administreringen av thiocolchicosid. Efter en enstaka oral dos av 8 mg thiocolchicosid var C max och AUC av SL18.0740 ca 60 ng/ml och 130 ng.timme/ml. För SL59.0955 var dessa värden mycket lägre: C max omkring 13 ng/ml och AUC mellan 15,5 ng.timme/ml (efter 3 timmar) till 39,7 ng.tim/ml (efter 24 timmar). Distribution Den skenbara distributionsvolymen av thiocolchicosid uppskattas till cirka 42,7 l efter intramuskulär administrering av 8 mg. Inga data finns tillgängliga för de båda metaboliterna. Metabolism Efter peroral administrering metaboliseras först thiocolchicosid till aglykon 3-demetyltiocolchicine eller SL59.0955. Detta steg sker främst genom intestinal metabolism vilket förklarar avsaknande av cirkulerande oförändrad thiocolchicosid via denna administreringsväg. SL59.0955 glukuronkonjugeras därefter till SL18.0740 som har lika stark farmakologisk aktivitet som thiocolchicosid och därmed stöder den farmakologiska aktiviteten efter oral administrering av thiocolchicosid. SL59.0955 demetyleras också till didemetyl-tiocolchicin. Eliminering - Efter intramuskulär administrering var den skenbara t 1/2 av thiocolchicosid 1,5 timmar och plasmaclearance 19,2 l/tim. - Efter oral administrering, utsöndras den totala radioaktiviteten huvudsakligen i faeces (79%) medan urinutsöndringen endast motsvarar 20%. Ingen oförändrad thiocolchicosid utsöndras i urin eller faeces. SL18.0740 och SL59.0955 återfinns i urin och faeces medan didemetyltiokolchicin endast återfinns i faeces. Efter oral administrering av thiocolchicosid elimineras SL18.0740 metaboliten med en skenbar t 1/2 som sträcker sig från 3,2 till 7 timmar och metaboliten SL59.0955 har en t 1/2 på i genomsnitt 0,8 timmar. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] Thiocolchicosids profil har utretts in vitro och in vivo efter parenteral och oral administrering. Thiocolchicosid tolererades väl efter oral administrering under perioder upp till 6 månader hos både råtta och primater (icke-mänskliga) när det administrerades vid upprepade doser på mindre än eller lika med 2 mg/kg/dag i råtta och mindre eller lika med 2,5 mg/kg/dag i primater (icke-mänskliga), samt intramuskulärt till primater vid upprepade doser upp till 0,5 mg/kg/dag i 4 veckor. Vid höga doser efter akut oral administrering framkallade thiocolchicosid kräkning hos hund, diarré hos råtta och kramper hos både gnagare och icke-gnagare. Efter upprepad administrering framkallade thiocolchicosid mag-tarmsjukdomar, (enterit, kräkning) vid oral administrering och kräkning vid intramuskulär administrering. Thiocolchicosid i sig framkallade inte genmutation hos bakterier (Ames test), kromosomskador in vitro (test av kromosomavvikelser i humana lymfocyter) eller kromosomskador in vivo (mikrokärnor in vivo i benmärg hos mus vid intraperitoneal administration). Den huvudsakliga glukurokonjugerade metaboliten SL18.0740 inducerade inte genmutationer i bakterier (Ames test), emellertid inducerade den kromosomskador in vitro (mikronukleära test in vitro på humana lymfocyter) och kromosomskador in vivo (mikronukleära test in vivo i benmärg hos mus vid oral administrering). Mikrokärnorna resulterade huvudsakligen från kromosomförlust (centromerpositiva mikrokärnor efter FISH centromerfärgning), vilket tyder på aneugeniska egenskaper. Den aneugeniska effekten av SL18.0740 sågs vid högre koncentrationer i in vitro-test och AUC plasma-exponeringar in vivo (mer än 10 gånger baserat på AUC) än de som observerats i humant plasma vid terapeutiska doser. Den aglykona metaboliten (3-demetylthiocolchicin-SL59.0955), som huvudsakligen bildas efter oral administrering, inducerade kromosomskador in vitro (mikronukleära test på humana lymfocyter in vitro) och kromosomskador in vivo (mikrokärntest på benmärg från råtta in vivo vid oral administrering). Mikrokärnor resulterade huvudsakligen från kromosomförlust (centromer- positiva mikrokärnor efter FISH eller CREST centromerfärgning), vilket tyder på aneugeniska egenskaper. Den aneugeniska effekten av SL59.0955 sågs i in vitro testet och vid exponeringar i in vivo testet vid koncentrationer nära dem som observerats i humanplasma vid terapeutiska orala doser på 8 mg två gånger dagligen. Aneugenisk effekt vid celldelning kan resultera i aneuploida celler. Aneuploidi är en ändring av antalet kromosomer och förlust av heterozygositet, vilket är en känd riskfaktor för teratogenicitet, embryo-toxicitet/spontan abort, försämrad manlig fertilitet, vid påverkan på könsceller och en möjlig riskfaktor för cancer då det påverkar somatiska celler. Förekomst av den aglykona metabiliten (3-demetylthiocolchicin- 23
SL59.0955) efter intramuskulär admionistrering har aldrig utvärderats och därför kan man inte utesluta att den bildas via denna administreringsväg. Hos råtta orsakar en oral av dos av thiocolchicosid 12 mg/kg/dag grava missbildningar samt fostertoxicitet (fördröjd tillväxt, embryodöd, försämrad grad av könsfördelning). Dos utan toxisk effekt var 3 mg/kg/dag. Hos kanin visade thiocolchicoside moderstoxicitet från 24 mg/kg/dag. Dessutom observerades mindre avvikelser (övertaliga revben, försenad benbildning). I en fertilitetsstudie utförd på råttor sågs ingen försämring av fertiliteten vid doser upp till 12 mg/kg/dag, d v s vid dosnivåer utan någon klinisk effekt. Thiocolchicosid och dess metaboliter utövade aneugenisk effekt vid olika koncentrationsnivåer, vilket ses som en riskfaktor för försämrad fertilitet hos människa. Den cancerframkallande potentialen utvärderades inte. 6.5 Förpackningstyp och innehåll <och särskild utrustning för, administrering eller implantation> [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] 4 mg: 30 tabletter/kapslar 8 mg: 14 tabletter/kapslar 10 injektionsflaskor / ampuller för 4 mg / 2 ml dos. 24
MÄRKNING UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN Ytterförpackning för kapsel, hård, tabletter/munsönderfallande tabletter och injektionsvätska, 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] 4 mg [upp till 30] hårda kapslar [upp till 30] tabletter 8 mg [upp till 14] hårda kapslar [upp till 14] munsönderfallande tabletter 4 mg/2 ml [upp till 10] injektionsflaskor/ampuller 25
BIPACKSEDEL [formuleringen nedan bör införas] Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Du kan hjälpa till genom att rapportera de biverkningar du eventuellt får. Information om hur du rapporterar biverkningar finns i slutet av avsnitt 4. [ ] PL Bipacksedel: Information till patienten 1. Vad X är och vad det används för [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] Detta läkemedel är ett muskelavslappande medel. Det används till vuxna och ungdomar från 16 års ålder som en understödjande behandling vid smärtsamma muskelsammandragningar. Det används vid akuta tillstånd som är relaterade till ryggmärgen. 2. Vad du behöver veta innan du tar X [formuleringen nedan bör införas] Ta inte X om: - du är allergisk mot thiocolchicosid eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). - du är gravid, kan komma att bli gravid eller tror du är gravid - du är en kvinna i fertil ålder och inte använder preventivmedel - om du ammar Varningar och försiktighet [ ] Var noga med att följa de doser och behandlingstidersom anges i avsnitt 3. Du bör inte använda detta läkemedel vid högre doser eller längre tid än 7 dagar (för läkemedel som tas via munnen )/5 dagar (för läkemedel som injiceras intramuskulärt). Detta beror på att en av de produkter som bildas i kroppen när man tar thiocolchicosid vid höga doser kan orsaka skador på vissa celler (onormalt antal kromosomer). Detta har visats i djur- och laboratoriestudier. Hos människor är denna typ av skador på celler en riskfaktor för cancer, skador på det ofödda barnet, och försämrad manlig fertilitet. Diskutera med din läkare om du har ytterligare frågor. Din läkare informerar dig om alla åtgärder som rör effektiva preventivmedel och möjlig risk vid en graviditet. Barn och ungdomar Ge inte detta läkemedel till barn och ungdomar under 16 år av säkerhetsmässiga skäl. Graviditet, amning och fertilitet [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] Ta inte detta läkemedel om: - du är gravid, kan komma att bli gravid eller tror att du är gravid - du är en kvinna i fertil ålder som inte använder preventivmedel Anledningen är att detta läkemedel kan skada ditt ofödda barn. Använd inte detta läkemedel om du ammar eftersom denna medicin passerar över till bröstmjölken. 26
Detta läkemedel kan orsaka problem vad gäller manlig fertilitet på grund av möjlig risk för skada på spermierna (onormalt antal kromosomer). Detta är baserat på laboratoriestudier (se avsnitt 2 Varningar och försiktighet ). 3. Hur du tar X [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker. o För tabletter 4 mg and 8 mg: Den rekommenderade och högsta dosen är 8 mg var 12:e timme (d v s 16 mg per dag). Behandlingens längd är begränsad till 7 dagar i följd. o För intramuskulär : Den rekommenderade och högsta dosen är 4 mg var 12:e timme (d v s 8 mg per dag). Behandlingens längd är begränsad till 5 dagar i följd. o För tabletter och intramuskulär : Överskrid inte de rekommenderade doserna och behandlingstiden längd. Detta läkemedel ska inte användas för långtidsbehandling (se avsnitt 2 Varningar och försiktighet ). Användning för barn och ungdomar Ge inte detta läkemedel till barn och ungdomar under 16 års ålder av säkerhetsmässiga skäl. Om du har tagit för stor mängd av X Om du av misstag tagit mer X än du borde, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Om du har glömt att ta X Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. 4. Eventuella biverkningar [Denna formuleringen ska införas] Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem. [ ] [formuleringen nedan bör införas] Rapportering av biverkningar Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. [*For the printed material, please refer to the guidance of the annotated QRD template.] 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar [den för närvarande godkända formuleringen bör utgå och ersättas med följande] 4 mg: 30 tabletter/kapslar och för 8 mg: 14 tabletter/kapslar 10 injektionsflaskor / ampuller för 4 mg / 2 ml dos. 27
Bilaga IV Villkor för godkännandena för försäljning 28
Villkor för godkännandet för försäljning Medlemsstaternas nationella behöriga myndigheter, i tillämpliga fall samordnade av referensmedlemsstaten, ska se till att följande villkor uppfylls av innehavarna av godkännande för försäljning: Villkor Innehavarna av godkännande för försäljning ska sprida det avtalade direktadresserade informationsbrevet i samarbete med de nationella behöriga myndigheterna, i enlighet med den handlingsplan som CHMP enats om. Innehavarna av godkännande för försäljning ska lämna in en riskhanteringsplan (inräknat utkast på DUS, PASS och utbildningsmaterial, se nedan) i EU-format. Tiokolchikosid ingår i synkroniseringsprojektet för den periodiska säkerhetsrapporten av läkemedelsmyndigheternas chefer. Datum Inom 30 dagar efter EUbeslutet Inom 2 månader efter EUbeslutet 4 juli 2015 Innehavaren/innehavarna av godkännande för försäljning ska lämna in nästa uppdaterade periodiska säkerhetsrapport till den: Innehavaren/innehavarna av godkännande för försäljning ska som del av den inlämnade riskhanteringsplanen tillhandahålla ett protokoll för studien av läkemedels för att karakterisera de förskrivningspraxis som gäller för läkemedlen vid vanlig klinisk i representativa förskrivargrupper och för att bedöma de främsta skälen till förskrivning. Slutlig studierapport till: Innehavarna av godkännande för försäljning ska tillhandahålla utbildningsmaterial i riskhanteringsplanen för förskrivare och patienter. I detta kommer riskerna och varningarna för genotoxicitetsreaktioner att betonas. November 2017 Inom 2 månader efter EUbeslutet 29