a t i o n Info r Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet www.smed.org

Info r a t i o n F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T ÅRGÅNG 14 NR 1 FEBRUARI 2003 Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn I oktober 2002 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), ett expertmöte för att utarbeta förnyade rekommendationer för behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn. Detta gjordes med anledning av de nu introducerade pegylerade interferonerna. Läs rekommendationen i sin helhet på sidan 18. Se även läkemedelsmonografierna för Copegus (s. 56) och Pegasys (s. 57). Potentiella miljörisker med EVRA och NuvaRing Frågan om hantering av de två nya antikonceptionsmedlen EVRA (depotplåster) och NuvaRing (vaginalring) har blivit aktuell då man funnit att etinylöstradiol från p-piller bidragit till feminisering av fisk nedströms kommunala reningsverk. Det nya sättet att tillföra könshormoner medför en ökad risk för mer etinylöstradiol i miljön om läkemedlen inte destrueras på korrekt sätt. Se sidan 4. Receptinsamling Subutex (buprenorfin) den 1 april 1 nov 2002 Av de över 2 200 recept som Läkemedelsverket samlat in under perioden tyder ingenting på att felaktig förskrivning förekommer. Recept på Subutex tycks huvudsakligen skrivas ut på beroendekliniker och psykiatrimottagningar av specialiserade läkare. Läs hela kommentaren på sidan 17. med SSRI-behandling i Läkemedelsverket biverkningsregister, varav 16 gällde paroxetin. Läs en fallbeskrivning av ett misstänkt samband som inkommit till regionala biverkningsenheten i Linköping på sidan 46. Nytt NSAID parecoxib (Dynastat/Rayzon/ Xapit) överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner Produktresuméerna för Dynastat, Rayzon och Xapit har ändrats och preparaten är numera kontraindicerade till patienter med känd överkänslighet för sulfonamider. Denna ändring har föranletts av biverkningsrapportering i USA på det i EU icke godkända preparatet valdecoxib, till vilket parecoxib är prodrug. Läs mer på sidan 48. Nya läkemedel Actilyse (alteplas) har godkänts som en ny, fibrinolytisk, behandlingsprincip av akut ischemisk stroke. Då risken för intrakraniell blödning är stor bör sådan först uteslutas med hjälp av lämplig bildteknik, och behandlingen bör endast ges till noggrant selekterade patienter och endast vid sjukhus med tillgång till erforderlig kompetens. Se sidan 50. Biverkningsnytt De nya hormonella antikonceptionsmedlen NuvaRing och Evra kan påverka fisk om de kommer ut i avloppen (sidan 4). Seroxat (paroxetin) och blödningsrisk Till och med augusti 2002 finns 115 rapporter om misstänkta hemorragiska biverkningar i samband Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet www.smed.org

Innehåll Observanda Miljöriskvärderingens roll................ 3 Potentiella miljörisker med EVRA och NuvaRing.......................... 4 Aborterna ökar bland unga kvinnor i Sverige kan trenden motverkas?.............. 7 Eprex (epoetin alfa) skall inte ges subkutant till patienter med kronisk njursvikt p.g.a. risken för erytroblastopeni................... 12 Nefadar (nefazodon) dras tillbaka från marknaden.............................. 12 Rättelse.............................. 13 Informationstexter som förbluffar.......... 13 Regelvidrig maknadsföring av läkemedel 2000 14 Johannesört kan minska effekten av vissa statiner................................. 16 Receptinsamling Subutex (buprenorfin) den 1 april 1 nov 2002................ 17 Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Rekommendationer..................... 18 Bakgrundsdokumentation Behandling av tidigare obehandlade patienter med hepatit C....................... 29 Behandling av tidigare behandlade patienter med kronisk hepatit C inkluderande de med relaps och non-response samt patienter med cirros.............................. 33 Kontraindikationer, biverkningar, monitorering och behandlingstid................ 36 Behandling av hepatit C-virusinfektioner hos barn............................... 38 Hiv-HCV co-infektion................... 41 Biverkningsnytt Aggrastat (tirofiban) trombocytaggregationshämmare, heparin och risk för fatala blödningar vid thoraxkirurgi............... 46 Seroxat (paroxetin) och blödningsrisk....... 46 Påminnelse: Antabus (disulfiram) kan ge allvarliga leverskador...................... 47 Nytt NSAID parecoxib (Dynastat/Rayzon/ Xapit) överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner................. 48 Läkemedelsmonografi Actilyse (alteplas)....................... 50 Anti (aciklovir)......................... 55 Copegus (ribavirin)..................... 56 Pegasys (pegylerat rekombinant interferon alfa-2a)............................. 57 Naturläkemedelsmonografi Venastat.............................. 63 Venokan.............................. 65 Översikt över läkemedelsmonografier 66 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett..................... 80 Vad ska rapporteras?.................... 81 Biverkningsblankett för djur.............. 82 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Brigita Jansson Delslind, Christina Brandt, Björn Beermann och Malika Hadrati Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 1001-7104 Elanders Gotab 41460, Stockholm 2003 2 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Miljöriskvärderingens roll NuvaRing och EVRA innebär två nya sätt att tillföra könshormoner, via vaginalring och plåster. Enskilda patienter kan säkert se en fördel med att exempelvis använda ett plåster i stället för att ta tabletter men inget av de två preparaten har visat några effekt- eller säkerhetsfördelar jämfört med p-piller. Som påpekas i artikeln av Joakim Larsson kan emellertid dessa beredningsformer ge negativa effekter på miljön om de hanteras på ett felaktigt sätt. Således finns strikta rekommendationer i SPC/FASS-text och bipacksedel att förbrukade ringar/plåster inte ska kastas i toaletten utan antingen slängas bland sopor eller i vissa fall återlämnas till apotek. Vid korrekt hantering ger inte dessa produkter en större belastning av miljön jämfört med vanliga p-piller. EVRA är godkänt av EU-kommissionen via den gemensamma godkännandeproceduren. Beslut om godkännande via denna procedur fattas efter en vetenskapligt grundad rekommendation från CPMP (den europeiska myndigheten EMEA:s vetenskapliga kommitté, där varje land har två representanter). Inför ett slutligt ställningstagande till ansökan om godkännande av EVRA väckte Sverige principfrågan om miljöriskvärderingens betydelse. Frågan var om CPMP kan säga nej till ett läkemedel som uppfyller gängse krav när det gäller effekt och säkerhet för behandlade patienter men där en total hälsovärdering som även inbegriper konsekvenser av miljöeffekter blir negativ. EU-kommissionen ombads att juridiskt värdera vad nuvarande lagstiftning medger. Som svar meddelade Kommissionen att CPMP skall tillse att effektiva åtgärder vidtas för att förhindra en belastning av miljön. Däremot medger inte, enligt EU-kommissionen, nuvarande lagstiftning att CPMP kan neka ett godkännande utifrån en negativ miljöriskvärdering. Som en följd av detta besked rekommenderade CPMP ett godkännande av EVRA med de anvisningar som nu finns i SPC och bipacksedel. Eftersom det saknas legala förutsättningar gjorde CPMP ingen värdering av eventuella miljökonsekvenser i förhållande till visad effekt och säkerhet. Läkemedelsverket finner förstås inte den nuvarande legala situationen tillfredsställande. Det är lätt att föreställa sig ett framtida scenario där miljöeffekterna av ett nytt läkemedel kan vara ännu större och dessutom även svårare att hantera genom instruktioner till förskrivare och patienter. För närvarande pågår en översyn av det EU-gemensamma legala regelverk som styr läkemedelskontrollen. Inom ramen för denna översyn driver Läkemedelsverket, tillsammans med Socialdepartementet och Miljödepartementet, att miljökonsekvenser skall vara en del i nytta-riskvärderingen av ett nytt läkemedel och därmed kunna utgöra skäl för att neka ett godkännande. Läkemedelsverket rekommenderar: EVRA Det använda plåstret skall vikas på mitten med den klibbiga sidan inåt så att frisättningsmembranet inte exponeras, placeras i originalkartongen och sedan kasseras som brännbara sopor. NuvaRing Den använda ringen skall sköljas av, läggas tillbaka i den återförslutningsbara påsen och sedan kasseras som brännbara sopor eller återlämnas till apotek. OBS! Om plåster/ringar kastas i soporna är det viktigt att dessa förbränns. Vid osäkerhet om hur soporna hanteras inom den aktuella kommunen bör de förbrukade produkterna återlämnas till apotek. Information från Läkemedelsverket 1:2003 3

Potentiella miljörisker med EVRA och NuvaRing Anledning till eftertanke? Antikonceptionsläkemedlen EVRA (depotplåster) och NuvaRing (vaginalring) innehåller det mycket potenta östrogenderivatet 17-α-etinylöstradiol (EE2). Flera studier har visat att EE2 från p-piller bidrar till feminisering av fisk nedströms kommunala reningsverk. Ett EVRA-plåster som doseras en gång per vecka innehåller två till fyra gånger mer EE2 än en veckas förbrukning av perorala kombinerade antikonceptionsmedel. NuvaRing som doseras en gång var fjärde vecka innehåller ännu mer. Det mesta östrogenet finns kvar i dessa preventivmedel då de har använts. Om de inte destrueras på lämpligt sätt finns det därför en risk att resterande EE2 kommer ut i miljön och förstärker de östrogena effekter som redan finns av andra skäl. Etinylöstradiol källor och metaboliter Till skillnad från de naturliga östrogenerna har EE2 en etinylgrupp på kolatom 17. I Sverige används EE2 i kombinerade p-piller samt i EVRA och NuvaRing i kombination med ett gestagen. Däremot innehåller depotplåster för östrogensubstituering inte EE2. En del EE2 bildas även genom metabolism av vissa etinylerade gestagener, såsom noretisteron/noretisteronacetat samt lynestrenol. EE2 utsöndras både i urin och galla, f.a. som glukuronidoch sulfatkonjugat av den oförändrade steroiden, men även andra metaboliter bildas i mindre utsträckning (1). Mängden EE2 som förskrivs per år i Sverige uppgår endast till några få kg. På grund av att EE2 är extremt potent, är relativt svårnedbrytbart och biokoncentreras i t.ex. fisk, så ger denna lilla mängd ändå miljöeffekter. Östrogener samma hormoner i olika arter Östrogener har centrala, hormonella funktioner i alla ryggradsdjur. Strukturen hos naturliga östrogener (t.ex. östradiol-17β) skiljer sig inte mellan arter, men det finns vissa skillnader mellan arter i östrogenreceptorernas uppbyggnad. EE2 är emellertid mycket potent i alla arter av ryggradsdjur man undersökt. Mekanismen för hur östrogen styr gentranskription är således konserverad mellan arter, men de fysiologiska effekterna av östrogenreceptorstimulering kan variera mellan djurgrupper. Många av de processer som påverkas av östrogener är precis som hos oss kopplade till reproduktion. Första misstankarna Det är väl känt att exponering för såväl androgena som östrogena ämnen under vissa tidiga utvecklingsstadier kan styra könsutvecklingen i hanlig eller honlig riktning hos många fiskarter, stick i stäv mot individens genetiska program. I början av 90-talet kom rapporter från sportfiskare att de vid brittiska reningsverk fångat mörtar med könsdelar som bar såväl honliga som hanliga drag. Dr John Sumpter och hans kollegor vid Brunel University undrade om effekterna sportfiskarna hade funnit kunde ha orsakats av exponering för östrogena ämnen i avloppsvatten från reningsverken. Det visade sig att de hade fog för sina misstankar. För att undersöka om kommunalt avloppsvatten kunde ge upphov till östrogena effekter placerade forskarna juvenila regnbågslaxar och karpar i burar upp- och nedströms ett antal reningsverk i Storbritannien. Juvenila fiskar av dessa arter har mycket låga kroppsegna nivåer av östrogen. Om de exponeras för exogent östrogen börjar levern producera ett ägguleprotein, vitellogenin, som man kan mäta i blodplasman, och därmed använda som en specifik biomarkör för exponering för östrogena ämnen. Man fann tydliga östrogena effekter vid alla reningsverk (2). Det spekulerades om att effekterna kunde bero på EE2, men vid den tiden var analysmetoderna inte tillräckligt känsliga för att tillförlitligt kunna kvantifiera kraftigt utspädda steroider i avloppsvatten. Koncentrationer i vattenmiljön Från 1998 och framåt har det publicerats ett stort antal mätningar av såväl EE2 som naturliga östrogener och andra östrogena ämnen i avloppsvatten i olika länder, inklusive Sverige. En stor del av steroiderna i avloppsvattnet, inklusive EE2, är okonjugerade. Sannolikt beror detta på att steroidkonjugaten dekonjugeras av bakterier. Till exempel har E. coli hög glukuronidasaktivitet. Hur väl reningsverken lyckas rena avloppsvatten från EE2 förefaller variera mycket, allt från 0 till 90% reningseffektivitet (3). 4 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Observanda Därför är det inte heller förvånande att koncentrationen av EE2 i utgående avloppsvatten uppvisar stora variationer mellan reningsverk. Mediannivåerna av EE2 i outspätt utgående avloppsvatten ligger enligt olika undersökningar ofta mellan 0,5 och 3 ng/l, men såväl lägre som högre nivåer har uppmätts (4). Nivåerna av naturliga östrogener (östradiol-17β och framför allt östron) är ofta något högre (3). Östrogennivåerna i ytvatten (floder, sjöar) är betydligt lägre än i utgående avloppsvatten, men förhållandet mellan naturliga östrogener och EE2 är mer utjämnat (5). Det tyder på att EE2 motstår nedbrytning i vattendrag bättre än vad de naturliga östrogenerna gör. Laboratorieförsök med såväl utspätt vatten från reningsverk (6) som flodvatten (7) visar också att EE2 motstår nedbrytning mycket bättre än de naturliga östrogenerna. Halveringstiden för EE2 var 17 dagar i flodvatten från Themsen att jämföras med 1,2 dagar för estradiol- 17β (7). I steriliserat flodvatten avstannar nedbrytningen av EE2 nästan helt, vilket antyder att den nedbrytning som sker i naturen är beroende av mikroorganismer (7). Med modern mätteknik har man även funnit EE2 i dricksvatten i koncentrationer upp till 0,5 ng/l (5) eller 2,4 ng/l (8) i olika studier. Att EE2 ibland kan nå ända fram till dricksvattnet utgör ytterligare bevis för att EE2 är tämligen motståndskraftigt mot nedbrytning i naturen. Många läkemedel har lång halveringstid, vilket kan ha olika fördelar. Tyvärr resulterar detta ofta även i en lång halveringstid i miljön. Det finns dock inga skäl att anta att EE2 motstår nedbrytning i samma utsträckning som vissa andra välstuderade persistenta miljögifter gör, exempelvis DDT och PCB. Det sker å andra sidan en kontinuerlig spridning av EE2, f.a. via reningsverk, vilket gör att höga nivåer kan bibehållas lokalt under lång tid. Biokoncentration Fiskar andas stora mängder vatten. Över gälarna följer det med en hel del oönskade molekyler, däribland EE2. Landlevande djur, inklusive människor, andas luft och dricker jämförelsevis små mängder vatten. Denna avgörande skillnad gör att vattenandande organismer löper störst risk att biokoncentrera EE2. En människa skulle behöva dricka flera kubikmeter koncentrerat avloppsvatten per dygn för att nå upp i terapeutiska doser av EE2! Vi har funnit att nivåerna av EE2 i gallan från fisk nedströms ett reningsverk var 105 106 gånger högre än i omgivande vatten (9). Koncentrationerna i övriga delar av fiskkroppen var troligen betydligt lägre. Avspjälkningen av glukuronidenheten från EE2-konjugaten i reningsverken eller på vägen dit gör att EE2-molekylen blir mindre vattenlöslig, vilket underlättar biokoncentration. Dessutom återfår den sin östrogena effekt. Det är osannolikt att EE2 skulle ackumuleras i organismer över längre tid, då det finns mekanismer för exkretion. Det är dock inte omöjligt att djur som äter t.ex. fisk som lever nära reningsverk skulle kunna få i sig betydande mängder EE2 och påverkas om de äter hela fisken, inklusive inälvor. Detta har ännu inte undersökts. Dos-responsstudier Olika arter är olika känsliga för östrogenexponering. Dos-effektförsök med regnbågslax, en av de mest välstuderade fiskarterna, har visat att EE2 har effekter på vitellogeninsyntes redan vid 0,1 ng/l (2). En EE2-koncentration av 5 ng/l kan få allvarliga konsekvenser (arrest av tidig embryonalutveckling hos zebrafisk) (10). För östradiol-17β krävs ca 1 10 ng/l för att inducera vitellogeninsyntes i regnbågslax och för östron krävs ännu något högre nivåer (11). Vid en jämförelse mellan dos-effektstudier för olika östrogena ämnen och uppmätta halter av dessa i avloppsvatten kan man dra slutsatsen att både naturliga östrogener och EE2 ofta finns i tillräckligt höga koncentrationer för att påverka fisk (3). In vitrostudier med fraktionerat avloppsvattnen har också pekat ut EE2 och naturliga östrogener som de mest sannolika kandidaterna för östrogena effekter in vivo (12). Observerade effekter i miljön Vitellogenininduktion i hanfisk/juvenila fiskar nedströms reningsverk har påvisats i flera studier i olika länder, inklusive Sverige (9). På vissa platser kan induktionen vara så kraftig att koncentrationen av vitellogenin i blodplasman kan uppgå till flera mg/ml hos hanfisk. Nedströms vissa andra reningsverk kan man inte påvisa en påverkad vitellogeninproduktion, vilket kanske kan förklaras med en relativt effektiv nedbrytning i reningsverket kombinerat med en stor utspädning i recipienten. Att producera stora mängder vitellogenin utgör sannolikt en betydande kostnad för fisken. Ännu allvarligare är det antagligen om andra östrogenkontrollerade system är påverkade. Sådana system kan vara återkopp- Information från Läkemedelsverket 1:2003 5

Observanda lingsmekanismerna på hypotalamus/hypofysen och frisättningen av gonadotropiner, beteende, embryonal gonad- och könsduktutveckling m.m., som i sin tur kan påverka reproduktionsförmågan. Intersex, d.v.s. förekomst av såväl ovarie- och testislik vävnad i samma individ, har påvisats vara mycket vanligt i mört och sandkrypare nedströms kommunala reningsverk i Storbritannien. Även förändringar av könsgångarna och förändrade endogena steroidnivåer har observerats. Bland honfisk är follikulär atresi kopplat till exponering för kommunalt avloppsvatten (13). Liknande effekter kan induceras av östrogener, inklusive EE2 (14). Nyligen visades att vilda, feminiserade hanmörtar nedströms reningsverk har minskad fertilitet (15). Spermieproduktion, -motilitet och -täthet, befruktningsförmåga in vitro och andelen fiskar kapabla att frisläppa mjölke var nedsatt bland feminiserade hanfiskar. Det är sannolikt att dessa effekter i slutändan påverkar populationsdynamiken. Artsammansättningen i vattendrag med hög belastning av avloppsvatten från reningsverk är ofta annorlunda än i rena vatten. Då kommunalt avloppsvatten är så komplext är det dock svårt att definitivt bevisa ett kausalt samband mellan exponering för individuella komponenter i avloppsvattnet och specifika effekter på populations- eller ekosystemnivå. Man har ännu inte påvisat några effekter på landlevande djur som tydligt kan knytas till EE2-exponering, förutom i laboratorieförsök. EVRA Endast en liten del av östrogenet i depotplåster transporteras genom huden. För att terapeutiska koncentrationer av EE2 skall upprätthållas under en vecka laddas EVRA med 600 µg EE2. Efter en veckas användning av EVRA återfinns 460 µg i plåstret. På motsvarande sätt finns cirka 2,4 mg EE2 kvar i NuvaRing efter tre veckor. Resterna av EE2 från ett av dessa preventivmedel räcker således till att förorena över fyra respektive 24 miljoner liter vatten i så hög grad att fiskar i vattnet påverkas (2). Om inte de använda preventivmedlen går till förbränning kommer resterande EE2 ut i miljön. De preventivmedel som hamnar direkt på en soptipp passerar inget reningsverk, där den höga mikrobiella aktiviteten under goda förutsättningar kan bryta ned en betydande del EE2 (3). Det är inte undersökt om EE2 är tillräckligt stabilt för att hinna läcka från soptippar till vattendrag. Med tanke på att EE2 kan återfinnas t.o.m. i dricksvatten är detta inte uteslutet. Om de använda preventivmedlen spolas direkt ned i toaletten sker transporten av EE2 till vattendragen snabbt. Det kan synas självklart att man inte skall spola ned preventivmedlen, men på grund av okunskap eller bristande omdöme är det mycket som spolas ned som inte hör hemma i en toalett. Om vi i ett räkneexempel antar att allt EE2 passerar utan nedbrytning genom ett reningsverk och använder flödessiffror och utspädningsfaktorer från ett mindre reningsverk som betjänar 3 500 personer (9), så räcker mängden EE2 från i genomsnitt ett nedspolat depotplåster var annan dag eller en nedspolad vaginalring var tolfte dag för att resultera i nivåer som kan ge en biologisk effekt i fisk nedströms. Även om man tar hänsyn till att en del EE2 kan brytas ned i reningsverken eller hamna i slam (3) och att utspädningen kan vara större, är det anmärkningsvärt få nedspolade av dessa preventivmedel som skulle krävas för att kunna ge en biologisk effekt. Det står klart att man på många platser kan påvisa östrogena effekter på fisk, och att EE2-nivåerna redan idag är tillräckligt höga för att i sig ha en effekt. Även en liten ökning av östrogennivåerna i kommunalt avloppsvatten är därför olycklig. Hur allvarliga konsekvenserna skulle kunna bli är svårbedömda i dagsläget. För att så långt som möjligt undvika en ökning av östrogennivåerna i naturen är det viktigt att informera användarna av EVRA och NuvaRing att de förbrukade preventivmedlen skall destrueras på lämpligt sätt. Referenser Joakim Larsson Avdelningen för Fysiologi/Endokrinologi, Göteborgs Universitet 1. Ranney RE. Comparative metabolism of 17α-ethynyl steroids used in oral contraceptives. J Toxicol Environ Health 1977;3:139 66. 2. Purdom CE, Hardiman PA, Bye VJ, Eno NC, Tyler C, Sumpter J. Estrogenic effects of effluents from sewage treatment works. Chem Ecol 1994;8:275 85. 3. Johnson AC, Sumpter JP. Removal of endocrine-disrupting chemicals in activated sludge treatment works. Environ Sci Technol 2001;35:4697 703. 4. Heberer T. Occurrence, fate and removal of pharmaceutical residues in the Aquatic environment: a review of recent data. Toxicol Letters 2002;131: 5 17. 5. Kuch HM, Ballschmiter K. Determination of endocrine-disrupting phenolic compounds and estrogens 6 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Observanda in surface and drinking water by HRGC-(NCI)-MS in the picogram per liter range. Environ Sci Technol 2001;35:3201 6. 6. Ternes TA, Kreckel P, Mueller J. Behavior and occurrence of estrogens in municipal sewage treatment plants II. Aerobic batch experiments with activated sludge. Sci Tot Environ 1999;225:91 9. 7. Jürgens MD, Holthaus KIE, Johnson AC, Smith JJL, Hetheridge M, Williams RJ. The potential for estradiol and ethinylestradiol degradation in English rivers. Environ Toxicol Chem 2002;21:480 8. 8. Adler P, Steger-Hartmann T, Kalbfus W. Vorkommen natürlicher und synthetischer östrogener Steroide in Wässern des süd- und mitteldeutsches Raumes. Acta Hydrochim Hydrobiol 2001;29: 227 41. 9. Larsson DGJ, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg H, Olsson P-E et al. Ethinyloestradiol an undesired fish contraceptive? Aquatic Toxicol 1999;45:91 7. 10. Kime DE, Nash JP. Gamete viability as an indicator of reproductive endocrine disruption in fish. Sci Total Environ 1999;233:123 9. 11. Routledge EJ, Sheahan D, Desbrow C, Brighty GC, Waldock M, Sumpter JP. Identification of estrogenic chemicals in STW effluents. 2. In vivo responses in trout and roach. Environ Sci Technol 1998;32: 1559 65. 12. Desbrow C, Routledge EJ, Brighty GC, Sumpter JP, Waldock M. Identification of estrogenic chemicals in STW effluents. 1. Chemical fractionation and in vitro biological screening. Environ Sci Technol 1998; 32:1549 58. 13. Jobling S, Beresford N, Nolan M, Rodgers-Gray T, Brighty GC, Sumpter JP et al. Altered sexual maturation and gamete production in wild roach (Rutilus rutilus) living in rivers that receive treated sewage effluents. Biol Reprod 2002;66:272 81. 14. Laenge R, Hutchinson TH, Croudace CP, Panter GH, Sumpter JP. Effects of the synthetic steroid hormone 17α-ethynylestradiol over the life-cycle of the fathead minnow (Pimephales promelas). Environ Toxicol Chem 2001;20:1216 27. 15. Jobling S, Coey S, Whitmore JG, Kime DE, Van Look KJ, McAllister BG et al. Wild intersex roach have reduced fertility. Biol Reprod 2002;67:515 24. Aborterna ökar bland unga kvinnor i Sverige kan trenden motverkas? Socialstyrelsens senaste abortstatistik visade att aborterna fortsätter att öka, framför allt bland tonåringar och kvinnor under 25. Under första halvåret 2002 genomgick drygt 25 av 1 000 tonårsflickor i Sverige en abort och jämfört med 1995 har tonårsaborterna ökat med cirka 50% (Figur 1;1). Socialstyrelsens statistik ger ingen möjlighet till analys av orsakerna till abort, så man kan bara spekulera om skälen till att över 2 000 fler svenska tonårsflickor kommer att göra abort i år jämfört med i mitten av 1990-talet. Eftersom ingenting tyder på stora förändringar i tonåringars sexuella aktivitet eller i debutåldern för första samlaget, kan man anta att det ökade antalet aborter beror på att allt fler skyddar sig allt sämre. Om abortökningen sammanhänger med en minskad/försvårad användning av effektiva preventivmedel är det rimligt att fråga sig i vilken utsträckning Läkemedelsverket kan bidra till att bryta trenden. Vi har i Sverige tillgång till många effektiva preventivmetoder och goda förutsättningar att nå ut med bra rådgivning. Studier har visat att uppåt 60% aborter per 1000 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 1990 1992 tonårsaborter 1990 2002 1994 1996 år 1998 2000 2002 Figur 1. Aborter per 1000 tonåringar 1990 2002. Data från Socialstyrelsen, Epidemiologiskt Centrum. Information från Läkemedelsverket 1:2003 7

Observanda av sexuellt aktiva tonårsflickor i Sverige använder p-piller, som, om de används korrekt, ger ett nära 100%-igt skydd (2 3). Aborttalen hos unga kvinnor har ökat varje år efter det stora larm om trombos och p-piller som kom hösten 1995 och frågan är om användningen av p-piller har minskat under motsvarande tid. Aktuell försäljningsstatistik tyder inte på nedgång i användningen av p-piller bland tonårsflickor annat än 1996, året efter larmet (Figur 2). I vilken utsträckning försäljningen reflekterar den sanna användningen går ej att bedöma. Man kan teoretiskt tänka sig att abortökningen skulle kunna sammanhänga med att många unga kvinnor övergått från högeffektiva p-piller till en mindre effektiv preventivmetod. Förutom p-piller finns det sedan flera år akut-p-piller, som kan tas efter ett oskyddat samlag och i maj 2001 blev akut-p-piller receptfria, just för att bidra till att minska antalet oönskade graviditeter. Hur farliga är då p-piller? Att det finns en ökad trombosrisk, som sammanhänger med östrogenmängden i kombinerade p-piller är känt sedan decennier och den dossänkning som skett sedan 1960-talet har sannolikt bidragit till att med tiden minska förekomsten av blodpropp (4 6). Det nya som rapporterades 1995 var en skillnad i trombosrisk mellan p-piller med olika gestagener men med samma östrogendos (7 12). Dessa resultat orsakade en tidvis mycket häftig debatt i den medicinska fackpressen och stora och återkommande rubriker i massmedia. Läkemedelsverket initierade en utvärdering av p-piller i ljuset av den nytillkomna kunskapen och gjorde via den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) en omfattande genomgång av alla studier om p-piller och djup ventrombos, inkluderande reanalyser och nya studier efter 1995. Detta arbete ledde till en rapport i september 2001, i vilken fastslogs att kvinnor som använder kombinerade p-piller innehållande desogestrel (eller gestoden) tillsammans med 30 mg etinylöstradiol löper en högre risk för djup ventrombos än kvinnor som använder kombinerade p-piller innehållande levonorgestrel med samma mängd etinylöstradiol (13). EMEA fastslog vidare att venös tromboembolism är en sällsynt men allvarlig biverkan i samband med användning av alla typer av kombinerade p-piller. Risken för denna biverkan är liten och balansen mellan nytta och risk förblir positiv för alla kombinerade p-piller. För alla kombinerade p-piller gäller också att risken är störst för förstagångsanvändare under det första året. EMEA framhöll de kända riskfaktorerna för djup ventrombos, som man bör ta hänsyn till vid förskrivning av kombinerade p-piller, bl.a. övervikt och familjär förekomst av djup ventrombos. Vidare rekommenderades utsättning av kombinerade p-piller inför större kirurgiska ingrepp eller vid långvarig immobilisering. Försäljning komb p-piller tonåringar 1990 2001 200 ddd/1000 150 100 50 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 år Figur 2. Försäljning av p-piller till tonåringar 1990 2001 (dagliga dygnsdoser (ddd) per 1 000). Data från Apoteket AB. 8 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Observanda Surrogatmarkörer för bedömning av trombosrisk med nya p-piller? Trombos är en så sällsynt komplikation hos friska yngre kvinnor att kunskap om hur en specifik p-pillersort påverkar risken för trombos kräver att preparatet funnits länge på marknaden och använts av många kvinnor under lång tid. Därför saknas möjlighet att göra en bedömning av trombosrisken för de allra nyaste preparaten. En genomgång av litteraturen antyder att effekten av kombinerade p-piller på sex hormone binding globulin (SHBG) skulle kunna användas såsom en markör för graden av östrogenicitet (14). Litteraturgenomgången visade på ett samband mellan hög grad av östrogenicitet, uttryckt såsom kraftig stegring av SHBG, och graden av trombosrisk, för de p-piller, där trombosrisken är relativt välkänd (Figur 3;14). För nyare p-pillersorter saknas som regel kunskap om storleken på trombosrisken. I dessa fall skulle en kraftig stegring av SHBG, d.v.s. hög grad av östrogenicitet, kunna användas som prediktor för trombosrisk. Mycket talar för att vissa av de nyare kombinationerna kommer att visa sig ha samma eller högre trombosrisk som de mera välundersökta s.k. tredje generationens p-piller (14). Vi påverkas alla av larmen! När kvällstidningarna går ut med stora rubriker, som sätter fokus på en enskild ung individ som skadats eller avlidit som följd av en p-pillerinducerad trombos, får detta stor inverkan både på presumtiva användare, deras föräldrar och på förskrivare och andra rådgivare. I det skarpa mediala ljuset kan det vara svårt även för experterna att bevara ett strikt vetenskapligt förhållningssätt. Kombinerade p-piller har funnits i Sverige sedan 1964 och närmare 90% av kvinnor i Sverige kommer någon gång i sitt liv att ha använt p-piller (2 3). I det senaste larmet exponerades särskilt Follimin, Neovletta och 90 Risk för VTE per 10000 kvinnoår 80 70 60 50 40 30 20 levonorgestrel Desogestrel Cyproteronacetat 10 Obehandlade 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 % ökning SHBG Figur 3. Relationen mellan procentuell ökning av SHBG och uppskattad risk för djup ventrombos (VTE) hos obehandlade kvinnor och hos kvinnor med kombinerade p-piller innehållande etinylöstradiol och gestagenerna levonorgestrel, desogestrel eller cyproteronacetat. Data från ref 14. Information från Läkemedelsverket 1:2003 9

Observanda Desolett. De två första introducerades 1974 och Desolett 1987 och har således funnits på marknaden länge. Trots att preparaten använts länge skapade rapporterna mycken oro. Att kvinnor generellt blivit mer rädda för p-piller med tiden visades i en longitudinell studie av samma kohort kvinnor födda 1962, som tillfrågades 1981, 1986 och 1992 om bl.a. skäl till att de slutat med p-piller. Vid sista frågetillfället angav 35% rädsla för p-piller jämfört med 28% vid första och 32% vid andra frågetillfället (3). Studien är tyvärr för gammal för att spegla den aktuella synen på p-piller. Att larm påverkar kvinnors uppfattning om p-piller visades i en studie, där samma frågeformulär användes först 1993 och sedan 1996. Färre än 1% av unga kvinnor, som använde p-piller, angav oro för blodproppsrisken 1993, medan vid ny undersökning tre år senare, d.v.s. efter det stora blodproppslarmet 1995, angav 29% av de tillfrågade att de kände oro över risken för blodpropp (15). Varför inte akut-p-piller? I en studie från 1999 tillfrågades abortsökande kvinnor om bl.a. användning, kunskaper och attityder till akut-p-piller (16 17). Fyra av fem kvinnor kände till akut-p-piller men det var bara 6,5% som använt dem under senaste året. Användningen var högre bland tonåringar än bland litet äldre kvinnor (16 17). Endast 38% av kvinnorna visste inom vilka tidsramar tabletterna ska tas för att vara effektiva. Ett viktigt fynd var att nästan 60% av de abortsökande tonårsflickorna angav att de skulle ha tagit akut-p-piller om de haft tabletterna hemma (16). Dålig kunskap om akut-p-piller har inte bara abortsökande kvinnor utan även läkare, barnmorskor och journalister upprepar ständigt frågan om inte akutp-pillret är ett abortpiller. Verkningsmekanismen för akut-p-piller att förhindra befruktning genom att förhindra ägglossning är dåligt känd i alla läger (18). Det är således angeläget att informera om att akutp-piller helt skiljer sig från vanliga p-piller, när det gäller sammansättning, risker och biverkningar, och från abortpiller, när det gäller verkningsmekanism. Det finns en oro att en kraftfull propaganda för akut-p-piller skulle leda till en minskad användning av andra preventivmetoder inklusive kondom och därmed öka risken för spridning av sexuellt överförbara infektioner. Studier, som har försökt belysa denna oro, har dessbättre inte funnit stöd för att den är befogad (19). Hur kan vi bidra till att begränsa tonårsaborterna?? Det finns stor samstämmighet i Sverige att det är angeläget att förhindra att abort blir unga kvinnors debut in i vuxenlivet. När det gäller vår kunskap om kombinerade p-piller i allmänhet måste den betraktas som synnerligen god mot bakgrund av alla de vetenskapliga studier som publicerats under p-pillrens snart 40 åriga historia. Problemet med p-piller är att de är så välstuderade att vi kan identifiera några sällsynta risker liksom några positiva hälsoeffekter. Vi klarar dock dåligt av att beskriva kunskapsläget på ett sätt som gör att människor förstår och känner tillit, eftersom risktal är svåra att ta till sig. Är en 74%-ig riskökning farlig för hälsan? Eller vad är det för skillnad mellan en 74%-ig riskökning och en 74%-ig risk?? Det är ofta uppenbart att informatörer och deras målgrupp står långt ifrån varandra och talar olika språk. Alla som arbetar med abortförebyggande arbete, både rådgivare och myndigheter, måste fundera på nya sätt att förmedla information, som är anpassade till det som mottagaren av informationen faktiskt efterfrågar, vilket troligen inte är risksiffror baserade på stora epidemiologiska studier. Information måste ges på ett sätt som innebär att den enskilda individen känner sig trygg att det läkemedel hon tar är säkert och ofarligt för just henne. Läkemedelsverket medverkar tillsammans med övriga europeiska läkemedelsmyndigheter i den kontinuerliga utvärderingen av moderna p-pillers för- och nackdelar, bl.a. genom evaluering av surrogatmarkörer för bedömning av trombosrisken med nya p-pillerkombinationer. Vidare medverkar Läkemedelsverket till att initiera forskning för att påvisa skillnader i biverkningsmönster eller andra skillnader i risk/nytta mellan olika p-piller samt genom att föra ut saklig och begriplig information om både risker och fördelar med kombinerade p-piller. Läkemedelsverket vill också se en utveckling där akutp-piller verkligen görs lättillgängliga på apoteken så att det blir enkelt och okomplicerat att inhandla dem och lika självklart att ha dem hemma i medicinskåpet som plåster och värktabletter. Viveca Odlind, Läkemedelsverket 10 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Observanda Referenser 1. Pressmeddelande från Socialstyrelsen 24 september 2002. http://www.sos.se 2. Oddens B, Milsom I. Contraceptive practices and attitudes in Sweden 1994. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:932 40. 3. Larsson G, Milsom I, Sundell G, Andersch B, Blohm F. A longitudinal study of birth control and pregnancy outcome in a Swedish population. Contraception 1997;56:9 16. 4. Inman WHW, Vessey MP, Westerholm B, Engelund A. Thromboembolic disease and the steroidal content of oral contraceptives: a report to the Committee on Safety of Drugs. Brit Med J 1970;2: 203 9. 5. Böttiger LE, Bohman G, Eklund G, Westerholm B. Oral contraceptives amd thromboembolic disease: effects of lowering oestrogen content. Lancet 1980;i: 1097 101. 6. Gertsman BB, Piper JM, Tomita DK, Ferguson WJ, Stadel BV, Lundin FE. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol 1991;133:32 7. 7. World Health Organisation Collaborative Study on cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Venous Thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995;346: 1575 82. 8. World Health Organization Collaborative Study on cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346:1582 8. 9. Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C. Risk of ideopathic cardiovascular death and non fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346:1589 93. 10. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LAJ, Thorogood M, MacRae KD. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. BMJ 1996; 312:83 7. 11. Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. End of the line for third-generation-pill Lancet 1997;349:1113 14. 12. Lidegaard Ø, Milsom I. Oral contraceptives and venous thromboembolism. Lancet 1997;349: 1621. 13. EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) public assessment report on combined oral contraceptives and venous thromboembolism. September 28,2001. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/regaffair/0220101en.pdf 14. Odlind V, Milsom I, Persson I, Victor A: Can changes in Sex Hormone Binding Globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? A discussion based on recent recommendations from the European Agency for Evaluation of Medicinal Products regarding third generation oral contraceptive pills. Acta Obstet Gynecol Scand 81:482 90, 2002. 15. Tydén T, Bingefors K, Odlind V. Oral contraceptives and compliance: reaction to cardiovascular alarm among users. Adv Contraception 15:133 9, 1999. 16. Larsson M, Aneblom G, Odlind V, Tydén T. Reasons for pregnancy termination, contraceptive habits and contraceptive failure among Swedish women requesting an early pregnancy termination. Acta Obstet Gynecol Scand 81;64 71,2002. 17. Aneblom G, Larsson M, Odlind V, Tydén T. Knowledge, use and attitudes towards emergency contraceptive pills among Swedish women presenting for induced abortion. BJOG; 109:155 60, 2002. 18. Marions L, Hultenby K, Lindell I, Sun X, Gemzell Danielsson K. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action. Obstet Gynecol 100:65 71,2001. 19. Glasier A, Baird D. The effects of self-administration of emergency contraception. N Engl J Med 339 (1):1 4,1998. Information från Läkemedelsverket 1:2003 11

Eprex (epoetin alfa) skall inte ges subkutant till patienter med kronisk njursvikt p.g.a. risken för erytroblastopeni Det är känt sedan tidigare att erytroblastopeni (pure red cell aplasia, PRCA) kan förekomma som en sällsynt allvarlig biverkan i samband med Eprexbehandling hos patienter med kronisk njursvikt. PRCA är en speciell typ av blodbrist som uppkommer genom att bildningen av röda blodkroppar är nedsatt eller upphävd. Denna biverkan är oftast antikroppsmedierad. Produktinformationen har tidigare uppdaterats och Läkemedelsverket har informerat om detta (1). Fram till den 30 september 2002 har 112 fall av antikroppsmedierad PRCA rapporterats globalt. I de fall där man kände till tillförselsättet var samtliga rapporter associerade med subkutan tillförsel. Baserat på all tillgänglig information har en förnyad bedömning gjorts av Europeiska läkemedelsmyndigheter. Produktinformationen skärps nu genom att kontraindicera subkutan administration av Eprex till patienter med kronisk njursvikt. Alla rapporter utom en (hos en 80-årig patient behandlad subkutant för refraktär anemi, utanför godkänt användningsområde) har gällt patienter med kronisk njursvikt. Kontraindikationen påverkar därför inte subkutan användning av Eprex för andra godkända användningsområden (t.ex. cancerpatienter som får kemoterapi eller patienter i ett autologt predonationsprogram för att öka utbytet av autologt blod). Det finns ytterligare två epoetinprodukter i Sverige, NeoRecormon och Aranesp. Enstaka fall av PRCA har rapporterats vid behandling med dessa två läkemedel. I flera av dessa fall har dock patienterna antingen behandlats även med Eprex eller så har antikroppar inte kunnat påvisas. För dessa två läkemedel ändras inte rekommendationen för administrationssätt. Som tidigare rekommenderats skall behandlingen inte bytas till annan erytropoietin-analog, om PRCA har diagnostiserats. Referenser 1. Ändrat administrationssätt för Eprex (epoetin alfa) p.g.a. utveckling av erytroblastopeni vid behandling i samband med kronisk njursvikt. Nefadar (nefazodon) dras tillbaka från marknaden Det antidepressiva läkemedlet Nefadar har funnits på den svenska marknaden sedan 1995. Läkemedelsverket har vid flera tillfällen informerat om risken för allvarlig leverskada efter att ett flertal biverkningsrapporter inkommit. I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns för närvarande 23 rapporter avseende leverbiverkan med Nefadar av vilka knappt hälften föranlett sjukhusvård. I samband med proceduren för förnyat godkännande värderades läkemedlets risk-nyttabalans på nytt. Denna värdering inkluderade en uppdatering av biverkningssituationen och resulterade i krav från Läkemedelsverket att patienternas leverstatus följs vid behandling. Företaget Bristol Myers Squibb valde då att från årsskiftet dra tillbaka läkemedlet från den svenska marknaden. Därefter kommer läkemedlet endast att finnas tillgängligt för licensförskrivning. 12 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Rättelse I förra numret av Information från Läkemedelsverket kunde intresserad ta del av Urban Hellgrens synpunkter på Läkemedelsverkets värdering av Malaron. Tyvärr hade en mening försvunnit i Hans Melanders utredning vilket försvårade läsningen. Vi beklagar detta och ber att få hänvisa till vår websida, www.mpa.se där såväl Urban Hellgrens som Hans Melanders inlägg publicerats i sin helhet. Informationstexter som förbluffar En produktresumé är ett officiellt godkänt dokument som beskriver ett läkemedels egenskaper. Produktresuméerna liknar i viss mån FASS-texterna men är mer omfattande. De har samma text i de olika EU-länderna varför de ofta måste översättas från engelska till svenska. Tyvärr är inte alltid översättningarna lyckade utan snarare roande. Vidare förekommer inte sällan märklig stavning och egendomlig information. I allmänhet kommer dessa texter från företag som inte är stationerade i Sverige. Det innebär en hel del extraarbete för Läkemedelsverket att korrigera texterna vilket är onödigt även om det sker med ett leende. Här presenteras några exempel på mindre lyckade texter. Översättningar Försiktighet bör vidtagas om patienten lider av lever- eller njurbrist (severe liver or kidney insuffiency) eller epilepsi. Patienter bör undvika att operera farliga maskiner (operating hazardous machinery) innan de. Svåra depressionsanfall (Major depressive episodes). Den krampaktiga epilepsitröskeln (The spasmodic treshold in epilepsy) kan minska. Ges en gång under förlossningen för att avvärja syreinandning (avoid inhalation of acid). Stavningsproblem Anvåndning, graviditel, matersuyulk (modersmjölk), undulka (undvika), au vända (använda), tilljanlligt (tillfälligt), analfylaktiska. Märklig information I patientinformationen för ett antiseptiskt hudpreparat: Det får inte heller komma i kontakt med hjärna eller hjärnhinnor. I produktresuméer: Tabletten kan även suspenderas i ca 172 glas vatten (ej kolsyrat). Alkoholpåverkningen kan ökas genom att inta xx. Det är okänt om xx tillfört i örat kan utsöndras i modersmjölk. Ingen överföring av avvikelser som resulterade i hjärtblockad kunde observeras. Orsakad av olika individuella reaktioner kan förmågan att delta i gatutrafiken, använda maskiner eller att arbeta utan säkert grepp vara nedsatt. Läkemedelsverket kritiseras ibland av läkemedelsindustrin för långa handläggningstider men de skulle kunna förkortas om. Information från Läkemedelsverket 1:2003 13

Regelvidrig marknadsföring av läkemedel 2000 Läkemedelsverket granskar kontinuerligt marknadsföringen av läkemedel. Då Läkemedelsverket bedömer att det föreligger avsteg från läkemedelslagen 21 och Nämnden för bedömning av Läkemedelsinformation (NBL) regelverk inhämtar Läkemedelsverket ofta läkemedelsindustrins egna etiska nämnds, NBL:s bedömning av fallet. Nedan ges information om ett antal ärenden som Läkemedelsverket initierade år 2000. Läkemedel/ Typ av läkemedel Malasebschampo och Miconazole nitrate Ph Eur 2% w/v, båda licenspreparat Zyvoxid/antibiotikum Företag Leo Animal Health Pharmacia Sverige AB Läkemedelsverkets bedömning Marknadsföring av icke godkända läkemedel via direktutskick. Inte lätt läsbar FASStext i Läkartidningen p.g.a. liten stilstorlek. Relpax/migränmedel Pfizer AB Inte lätt läsbar FASStext i Läkartidningen p.g.a. liten stilstorlek. Celebra/NSAID Ett flertal astmaläkemedel som tillförs med hjälp av inhalatorn Diskus Uprima/medel mot erektil dysfunktion Vilseledande påståenden om Uprimas effektivitet i annons i Läkartidningen. Nicorett/avvänjningsmedel Pharmacia Sverige AB GlaxoSmith- Kline AB Abbot Scandinavia AB Pharmacia Sverige AB Annons med foto av kvinna i fertil ålder i Läkartidningen utan varningstext att Celebra är kontraindicerat för kvinnor i den åldern såvida inte fullgod antikonception används. Annonsering i bl.a. Stockholms tunnelbana om Diskus. Indirekt marknadsföring av receptbelagda läkemedel till allmänheten. Vilseledande att ange relativ effekt som effektmått fördubblar din chans i massmedia. NBL:s bedömning Som Läkemedelsverket Som Läkemedelsverket Som Läkemedelsverket Som Läkemedelsverket Som Läkemedelsverket NBL anser att effektmåttet är godtagbart. Utfall Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Fälld. NBL-avgift 25 000 kr Fälld. NBL-avgift 25 000 kr Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Friad. 14 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Observanda Läkemedel/ Typ av läkemedel Företag Läkemedelsverkets bedömning NBL:s bedömning Utfall Plavix/trombocytaggregationshämmare Bristol Myers Squibb AB och Sanofi Winthrop AB Direktutskick utan korrekt avsändare, ej utgivningsår, åberopande av Caprie-studien på ej rättvisande sätt. Som Läkemedelsverket Fällda. NBL-avgift 50 000 kr Virbamec/djurläkemedel Boehringer Ingelheim Vilseledande information som tolkas som effektvärdering istället för kostnadsvärdering i veterinärmedicinsk tidskrift. Ej till NBL. Tillverkaren ändrar sin information. Celebra/NSAID Pharmacia Sverige AB Icke nyanserad och rättvisande presentation av utfallet av CLASS-studien. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Evista/osteoporosmedel Eli Lilly AB Marknadsföring till allmänheten av receptbelagt läkemedel på Lillys hemsida samt osakliga och ofullständiga formuleringar om läkemedlet. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Aricept/Alzheimermedel, Zeldox/antipsykotikum, Zoloft/ antidepressivum och Relpax/migränmedel Pfizer A Marknadsföring till allmänheten av receptbelagda läkemedel på Pfizers hemsida. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Uprima och Bondil/ medel mot erektil dysfunktion samt Sinalfa/ medel mot prostatahypertrofi Abbot Scandinavia AB Marknadsföring till allmänheten av receptbelagda läkemedel på Abbots hemsida. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Aerius/antihistamin Schering Plough AB I annons i Läkartidningen felaktig indikation samt vilseledande information om effektivitet jämfört med Clarityn samt om biverkningar. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Zocord/statin, Pramace/ACEhämmare, Starlix/ antidiabetikum samt Uprima/medel mot erektil dysfunktion MSD AB, Hässle Läkemedel AB, Novartis Sverige AB samt Abbot Scandinavia AB Marknadsföring till allmänheten av receptbelagda läkemedel i tidningen Livlinan Hälsa som riktas till patienter. Företagen hade fått vilseledande och felaktig information om tidskriftens målgrupp. Friade Information från Läkemedelsverket 1:2003 15

Observanda Läkemedel/ Typ av läkemedel Företag Läkemedelsverkets bedömning NBL:s bedömning Utfall Vetmedin vet, medel mot hjärtsvikt hos hund Boehringer Ingelheim Vetmedica I en broschyr om Vetmedin vet använt osakliga, ovederhäftiga och oklara formuleringar om läkemedlets effekter. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Comtess/parkinsonmedel Orion Pharma AB I en dagstidningsbilaga dels marknadsfört receptbelagt läkemedel till allmänheten, dels presenterat en identifierbar patient. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Reminyl/Alzheimermedel, Eprex/epoetin och Risperdal/antipsykotiskt läkemedel Janssen-Cilag AB I en dagstidningsbilaga dels marknadsfört receptbelagda läkemedel till allmänheten dels presenterat en identifierbar patient. Som Läkemedelsverket Fälld. NBL-avgift 50 000 kr Som framgår av tabellen gäller nästan en tredjedel av marknadsföringsaktiviteterna marknadsföring av receptbelagda läkemedel till allmänheten vilket är en klar ökning jämfört med tidigare år. Läkemedelverket tar gärna emot information om marknadsföring av läkemedel som uppfattas som osaklig och vilseledande. Johannesört kan minska effekten av vissa statiner Ett flertal interaktioner mellan naturläkemedel som innehåller johannesört och läkemedel har uppmärksammats under senare år. Minskad effekt av bland annat warfarin, p-piller, teofyllin och ciklosporin har rapporterats. Orsaken till interaktionen är att johannesört inducerar läkemedelsnedbrytande enzymer och transportproteiner i tarm och lever (1). Till den regionala biverkningsenheten i Lund har följande fall av misstänkt interaktion mellan johannesörtinnehållande naturläkemedel och atorvastatin inkommit. Fallbeskrivning En 63-årig kvinna med familjär hyperkolesterolemi och totalkolesterol 8 9 mmol/l påbörjade medicinering med Lipitor (atorvastatin) 40 mg dagligen 1988. Efter påbörjad behandling har kolesterolvärdena legat stabilt runt 6 mmol/l. Vid kontroll i januari 2002 hade värdet stigit till 9,3 mmol/l, vilket verifierades vid förnyad provtagning. Vid närmare penetration av anamnesen framkom att patienten hade medicinerat med Movina (johannesörtinnehållande naturläkemedel) sedan ett par månader tillbaka. Patienten avslutade behandlingen med Movina och vid förnyad provtagning ett par månader senare hade kolesterolvärdet minskat till 5,6 mmol/l. Vid en senare re-exposition steg kolesterolvärdet från 5,0 mmol/l till 7,1 mmol/l efter 14 dagars behandling med Movina. Kommentarer Detta är det första fallet av misstänkt interaktion mellan johannesört och atorvastatin som rapporterats till Läkemedelsverket. Vid en genomgång av litteraturen återfanns inga tidigare publicerade fall. 16 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Observanda Interaktioner mellan andra statiner och johannesört har inte heller rapporterats till Läkemedelsverket eller dess regionala enheter. I en nyligen publicerad farmakokinetisk studie (2) studerades om johannesört kan påverka plasmakoncentrationerna av simvastatin. Jämfört med placebo gav johannesörtbehandling signifikant reducerade plasmanivåer av simvastatin. I samma studie fann man ingen minskning av plasmanivåerna av pravastatin. De sänkta plasmakoncentrationerna av simvastatin kan förklaras av att johannesört inducerar CYP 3A4 i lever och tarmvägg och så kallade P-glykoproteiner i tarmslemhinnan. CYP 3A4 är det enzym som huvudsakligen metaboliserar simvastatin och P-glykoproteinerna motverkar absorptionen av simvastatin i tarmen. Även för atorvastatin har CYP 3A4 och P-glykoprotein stor betydelse för nedbrytning och absorption. På teoretiska grunder finns det alltså en förklaring till interaktionen mellan atorvastatin och johannesört. Läkemedelsverket vill uppmärksamma sjukvården på att johannesörtinnehållande naturläkemedel inte ska kombineras med andra läkemedel och vikten av att aktivt fråga patienter om användning av naturläkemedel. Misstänkta interaktioner ska rapporteras till den regionala biverkningsenheten eller till Läkemedelsverket. Elisabet Ekman och Magnus Korsgren Biverkningsenheten, Universitetssjukhuset, Lund Referenser Fredrik Wagner, Hjärtkliniken Helsingborg 1. FASS. 2002; sid 1549. 2. Sugimoto K et al. Different effects of St John s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther 2001;70:518 24. Receptinsamling Subutex (buprenorfin) Den 1 april 1 november 2002 Läkemedelsverket gör i samråd med Socialstyrelsen riktade receptinsamlingar avseende läkemedel och uppmanade i mars 2002 samtliga apotek att skicka in recept (i original eller kopior) på Subutex som expedierats från apoteken under perioden den 1 april 1 november 2002. Syfte Då det föreligger risk för tillvänjning vid behandling med detta preparat var det intressant att titta på förskrivningsmönstret. I första hand ville vi se vilka kliniker som skrev ut läkemedlet och om det förekom några förskrivningar från läkare som sannolikt inte sköter de patienter med indikation för Subutex. Resultat Totalt expedierades över 2 200 recept. Förskrivningen var ojämnt fördelad över landet och inte i relation till folkmängden. Samtliga recept, där förskrivarens arbetsplats framgick av receptet, var utskrivna av läkare på alkohol- och narkotikakliniker, beroendeenheter, psykiatrimottagningar samt av konsultläkare. Några recept var ofullständigt ifyllda och svårtolkade både vad gällde arbetsplats och läkarnamn. Slutsats Recept på Subutex tycks huvudsakligen skrivas ut på beroendekliniker och på psykiatrimottagningar av specialiserade läkare. Det finns således inget i denna receptundersökning som tyder på felaktig förskrivning, och inga ytterligare åtgärder behöver därför göras i nuläget. Däremot kan det bli aktuellt med nya insamlingar i framtiden. Information från Läkemedelsverket 1:2003 17

Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Uppdaterade rekommendationer Hösten 1999 presenterade Läkemedelsverket och Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) behandlingsrekommendationer för kronisk hepatit C hos vuxna och barn. Pegylerade interferoner har nu introducerats på marknaden, vilket föranledde ett förnyat expertmöte den 9 oktober 2002. Vid mötet reviderades de tidigare rekommendationerna. De pegylerade interferonerna i kombination med ribavirin rekommenderas nu som förstahandsterapi. Hepatit C är en spridd infektion med en genomsnittlig prevalens i världen på 3%, med stora variationer mellan länder. Globalt beräknas det finnas minst 170 miljoner hepatit C-bärare. I vissa högendemiska områden, t.ex. i Egypten och Syditalien föreligger lokalt en prevalens på upp emot 30%. I Sverige uppskattas prevalensen till närmare 0,5% vilket motsvarar totalt cirka 40 000 personer. I västvärlden svarar hepatit C för cirka 20% av akut hepatit, 70% av kronisk hepatit, 40% av end-stage cirros och 60% av hepatocellulär cancer. Cirka 30% av alla levertransplantationer är en följd av hepatit C. I västvärlden är idag intravenöst missbruk den dominerande smittvägen. Hepatit C är en infektion med varierande förlopp och prognos. Studier har visat att 15 40% spontant läker ut sin infektion inom ett år efter smittotillfället, övriga blir kroniskt infekterade. Den kroniska infektionen har i allmänhet en långsam progress. Uppemot 25% av patienterna med hepatit C förblir asymtomatiska med normala transaminaser vid upprepade tillfällen och oftast lindriga förändringar i levern. Även en stor del patienter med förhöjda transaminaser har mild till moderat leverinflammation. Närmare 30% av patienterna med kronisk hepatit C bedöms dock utveckla cirros inom 20 år från smittotillfället. Dessa patienter riskerar därmed på sikt att behöva levertransplanteras eller att dö till följd av sin sjukdom. Ett mindre antal kan utveckla cirros redan inom några få år. Barn och unga kvinnor tycks ha en långsammare progressionstakt, där cirka 2 4% uppvisar cirrosutveckling efter 20 år. Av patienterna med cirros insjuknar 1 4% i hepatocellulär cancer per år. Hög ålder vid smittotillfället och manligt kön samt co-faktorerna alkoholkonsumtion, kronisk hepatit B samt hiv är av ogynnsam prognostisk betydelse. Genotyp eller virusnivå har däremot ingen säkerställd prognostisk betydelse för naturalförloppet. Vilka patienter bör behandlas? Det övergripande målet för behandling är att förhindra cirrosutveckling, dekompenserad leversjukdom och att minska risken för levercancer. Vilka patienter som bör behandlas är dock en komplex fråga där, förutom cirrosrisk, ett flertal faktorer såsom patientens ålder, hälsotillstånd och andra faktorer som kan påverka patientens förväntade livslängd samt patientens eget önskemål måste vägas in. Sannolikheten för gynnsamt terapisvar, risken för biverkningar och patientens förmåga att genomföra behandlingen skall också beaktas inför ställningstagande till behandling. Inför terapi krävs att HCV-RNA påvisas med PCR-test. HCV-genotyp är den viktigaste prediktiva faktorn för behandlingssvar. Leverbiopsi bör göras framför allt hos patienter med genotyp 1 för bedömning av fibrosstadium och inflammationsgrad. Ett nationellt accepterat scoringsystem bör användas (se Tabell I) där fibros (stadium) och inflammation (grad) värderas separat, enligt detta förslag, i en skala 0 till 4. Inflammation (grad) är en sammanvägning av tre komponenter, portal, periportal och lobulär inflammation. Fibros är en viktig faktor för ställningstagande till behandling. Vid fibrosstadium >2 bör terapi alltid rekommenderas om inflammation föreligger. Vid mild fibros (stadium 1) bör framför allt vid genotyp 1, behandling övervägas endast om samtidig påtaglig inflammation (>2) föreligger. Andra för patienten avgörande faktorer (förutom leverhistologin) som måste beaktas är livskvalitet och psykosocial situation. 18 Information från Läkemedelsverket 1:2003

Rekommendationer Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Tabell I Förenklad version av systemet för gradering av nekroinflammatorisk aktivitet och för stadieindelning av fibros vid kronisk hepatit föreslagen för rutinhistologisk rapportering i Sverige (enligt H. Glaumann) Score Portal inflammation Interface hepatit Lobulär nekros Fibros 0 Ingen Ingen Ingen Ingen 1 Minimal Minimal Endast inflammation Portal fibros 2 Måttlig Måttlig Ringa nekros Periportal fibros 3 Tämligen uttalad Tämligen uttalad Påtaglig nekros Kompletta septa 4 Uttalad Frekvent Uttalad med bridging Cirros med noduli Behandling av patienter med akut hepatit C bör övervägas då den förhindrar utveckling av kronisk hepatit. Ungefär hälften av patienterna med symtomatisk akut hepatit C tycks läka spontant inom loppet av fyra månader från symtomdebut. Värdering av utläkning bör baseras på upprepad bestämning med kvantitativ PCR HCV-RNA vid tre tillfällen med en månads mellanrum för att utesluta fluktuerande virusnivåer. Patienter som spontanläker har sjunkande virusnivåer till skillnad från patienter med kronisk utveckling. Om utläkning inom fyra månader efter sjukdomsdebut uteblir rekommenderas behandling vid denna tidpunkt. Patienter med asymtomatisk akut hepatit C förefaller läka ut mer sällan, varför behandling då rekommenderas redan vid upptäckt. Vilka patienter bör inte behandlas? Alla patienter med kronisk hepatit C-infektion behöver inte antiviral terapi. I vissa fall kommer sjukdomen inte att påverka vare sig livslängd eller livskvalitet. Dagens behandling är långvarig och behäftad med avsevärda biverkningar. Det är därför viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till huruvida patienten har nytta av och kommer att klara av behandlingen. Patienter med uppenbara kontraindikationer (se nedan) och patienter för vilka sannolikheten är låg att infektionen kommer att påverka framtida morbiditet och mortalitet bör inte a priori rekommenderas behandling. Genotypning behövs för ställningstagande till behandlingstid och dosering. Då genotyp 2 och 3 är mera lättbehandlade kan dessa patienter behandlas oberoende av leverskadans omfattning, varför behovet av leverbiopsi för denna grupp är mindre. Vid de mer svårbehandlade genotyperna 1 och 4 bör hänsyn tas till den histologiska leverskadans omfattning. Vid fibrosstadium 1 och inflammationsgrad <2 kan man vid dessa genotyper avvakta med terapi i samförstånd med patienten. Om man avstår från behandling bör dessa patienter kontrolleras årligen och följas upp med förnyad leverbiopsi inom tre till fem år. Majoriteten av patienterna med upprepade normala transaminaser under en tidsperiod av minst sex månader har lindriga histologiska leverförändringar. Prognosen för dessa patienter tycks vara gynnsam, även om rapporter om övergång i mer aktiv infektion finns efter långtidsuppföljning. Dokumentationen avseende behandling av patienter med normala transaminaser indikerar dock att dessa svarar lika bra på kombinationsbehandling som patienter med förhöjda transaminaser. Därför bör man överväga samma behandling för denna patientgrupp som för patienter med förhöjda transaminaser. Utredning före behandling Anamnesen inför ställningstagande till behandling syftar till att klarlägga infektionens duration och förekomst av eventuella kontraindikationer. Grundförutsättningen för behandling är: att det föreligger kronisk HCV-infektion med viremi fastställd med kvalitativt PCR-test avseende HCV-RNA att inga kontraindikationer för behandling föreligger Om grundförutsättningen för behandling är uppfylld bör utredningen gå vidare med: Genotypning HCV-RNA kvanitifiering vid terapistart (alternativt att ett serum- eller plasmaprov tages, avskiljes Information från Läkemedelsverket 1:2003 19

Rekommendationer Behandling av kronisk hepatit C hos vuxna och barn Den laboratoriemässiga undersökningen för att utvärdera eventuell förekomst av co-infektioner, kontraindikationer och för att ge basinformation inför eventuella biverkningar av behandling bör omfatta: Anti-HIV, HBsAg B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller differentialräkning av B-celler), B-trombocyter S-albumin, PK-INR och S-kreatinin med beräkning av clearance S-ASAT, S-ALAT, S-Alk fosfatas, S-bilirubin P-IgG (för att detektera eventuell autoimmun hepatit) Autoantikroppar (ANA, SMA och AMA) P-TSH, P-T4 S-Urat och fryses för eventuell senare analys efter tolv veckors behandling) Leverbiopsi kan i det okomplicerade fallet avvaras för patienter infekterade med genotyp 2 och 3, men är alltid av värde för de som är infekterade med genotyp 1 och 4 Biopsin kan värdera hepatitens svårighetsgrad liksom sjukdomens progress ställd i relation till infektionens duration. Före behandlingsstart är det viktigt att patienten är välinformerad om biverkningar och behovet av god följsamhet och täta kontroller. Även om dosreduktion blir nödvändig läker ofta infektionen ut och det är därför viktigt att i det läget motivera patienten att fullfölja behandlingen tiden ut. Vilken behandling bör ges till den vuxna patienten? Två nya långverkande interferonberedningar, pegylerat IFN (peg-ifn), har godkänts för behandling av hepatit C. Peg-IFN är ett kovalent konjugat av interferon och polyteylenglykol (peg). Den ena beredningen har en 12kiloDalton (kda) linjär peg-molekyl bundet till IFN alfa-2b (PegIntron, Schering- Plough). Den andra beredningen har en 40kDa grenad peg-molekyl bundet till IFN alfa-2a (Pegasys, Roche). Peg-IFN har ändrade farmakokinetiska egenskaper med förlängd absorption, långsammare eliminering, och förlängd halveringstid jämfört med konventionellt IFN, vilket medger dosering en gång i veckan för de pegylerade formerna. Peg-IFN alfa- 2b (12kDa) doseras efter kroppsvikt medan peg-ifn alfa-2a (40kDa) doseras oberoende av kroppsvikt. Behandling av akut hepatit C-infektion Tillgänglig dokumentation talar för att behandling av akut HCV-infektion med IFN leder till utläkning hos i stort sett samtliga patienter (evidensgrad 2b). Spontan utläkning förekommer framför allt bland patienter med symtomatisk infektion i det akuta skedet, varför behandling påbörjas först om patienten är fortsatt HCV-RNA positiv tre till fyra månader efter symtomdebut. Patienter med asymtomatisk akut hepatit C läker sällan varför behandling då rekommenderas redan vid upptäckt. Hittills har man använt konventionellt IFN 5 miljoner enheter dagligen under fyra veckor följt av 5 miljoner enheter tre gånger i veckan under 20 veckor (rekommendationsgrad B). Sannolikt bör konventionellt IFN ersättas av peg-ifn alfa-2a (40kDa) 180 mikrogram/vecka eller peg-ifn alfa-2b (12kDa) 1,5 mikrogram per kg kroppsvikt/vecka under 24 veckor. Behandling av kronisk hepatit C Tidigare obehandlad hepatit C I stora kontrollerade studier av tidigare obehandlade hepatit C-patienter har effekten av peg-ifn jämförts med konventionellt IFN, både i monoterapi och i kombination med ribavirin. Andelen patienter med kvarstående virologisk utläkning efter monoterapi med peg-ifn var cirka två gånger så hög jämfört med konventionellt IFN. Resultaten av kombinationsbehandling med pegifn och ribavirin redovisas i Tabell II. De viktigaste faktorerna som medförde ett sämre terapisvar var infektion med genotyp 1, hög vikt, hög ålder och hög virusmängd före behandling. 20 Information från Läkemedelsverket 1:2003