PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Bicalutamide ratiopharm 150 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 150 mg bikalutamid. Hjälpämne: en tablett innehåller 181 mg laktosmonohydrat För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, märkt med BCM 150 på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Hos patienter med lokalt avancerad prostatacancer (T3 T4, alla N, M0; T1 T2, N+, M0) är bikalutamid 150 mg tabletter indicerat som adjuvant terapi tillsammans med annan kurativ behandling (radikal prostatektomi eller radioterapi). Behandling av lokalt avancerad, icke-metastaserad prostatacancer när kirurgisk eller medicinsk kastration eller annan läkemedelsbehandling bedöms som olämplig eller inte tolereras. 4.2 Dosering och administreringssätt Vuxna män inklusive äldre män En 150 mg tablett en gång dagligen. Oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vätska. Bikalutamid 150 mg bör tas kontinuerligt i minst 2 år eller till sjukdomsprogression. Barn och ungdom Bikalutamid är inte indicerat för barn och ungdom. Nedsatt njurfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet av användning av bikalutamid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatinin clearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.4). Nedsatt leverfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med milt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot bikalutamid eller mot något hjälpämne. Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn. Samtidig administration av terfenadin, astemizol eller cisaprid med bikalutamid är kontraindicerad (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Bikalutamid metaboliseras i levern. Forskningsresultat indikerar att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid skall därför användas med försiktighet hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion. Svåra leverskador har i sällsynta fall rapporterats med bikalutamid (se avsnitt 4.8). Vid svåra förändringar bör bikalutamidbehandlingen avbrytas. Regelbunden kontroll av leverfunktionen är befogad i syfte att upptäcka möjliga leverförändringar. Majoriteten av förändringarna väntas inträffa inom de 6 första månaderna av bikalutamidterapi. Eftersom det inte finns någon erfarenhet av användning av bikalutamid hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatinin clearance < 30 ml/min) bör bikalutamid endast användas med försiktighet hos dessa patienter. Regelbunden kontroll av hjärtfunktionen bör göras på patienter med hjärtsjukdom. För patienter som har objektiv progression av sjukdomen tillsammans med förhöjt PSA bör utsättning av bikalutamidbehandlingen övervägas. Denna produkt innehåller laktos. Patienter med sällsynt hereditär galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner In vitro-studier har visat att R-enantiomeren av bikalutamid är en hämmare av CYP 3A4 med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6. Även om in vitro-studier har indikerat möjligheten att bikalutamid hämmar cytokrom 3A4, visar ett antal kliniska studier att omfattningen av denna hämning sannolikt saknar klinisk relevans för de flesta läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450. För läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och metaboliseras i levern, kan hämningen av CYP 3A4 orsakad av bikalutamid likväl vara relevant. Som sådan är samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerad. Försiktighet bör iakttas med samtidig administration av bikalutamid och föreningar så som ciklosporin och kalciumkanalblockerare. Dosreduktion kan vara nödvändig för dessa läkemedel, särskilt om det finns bevis för ökad eller skadlig läkemedelseffekt. I fråga om ciklosporin rekommenderas det att plasmakoncentrationerna och det kliniska tillståndet kontrolleras tätt efter påbörjande eller avbrytande av bikalutamidterapi. Försiktighet bör iakttas vid administration av bikalutamid till patienter som tar läkemedel som hämmar oxidationsprocessen i levern, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Detta kan leda till ökade plasmakoncentrationer av bikalutamid, vilket teoretiskt kan leda till ökade biverkningar.
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan antikoagulantia av kumarintyp, warfarin, från dess proteinbindningsställe. Täta kontroller av protrombintiden rekommenderas därför om bikalutamid påbörjas hos patienter som redan tar kumarinantikoagulantia. 4.6 Graviditet och amning Ej relevant eftersom detta läkemedel inte används hos kvinnor. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts avseende effekterna på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Det bör emellertid noteras att yrsel eller dåsighet kan förekomma ibland (se avsnitt 4.8). Patienter som påverkas bör iaktta försiktighet. 4.8 Biverkningar Mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100 till < 1/10); mindre vanliga ( 1/1 000 till < 1/100); sällsynta ( 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data). Immunsystemet Mindre vanliga: överkänslighetsreaktioner såsom angioneurotiskt ödem och urtikaria Psykiska störningar Mindre vanliga: depression Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga: interstitiell lungsjukdom Magtarmkanalen Vanliga: diarré, illamående Sällsynta: kräkningar Lever och gallvägar Vanliga: leverförändringar (förhöjda transaminaser, kolestas och gulsot) 1 Mycket sällsynta: leversvikt 2 Hud och subkutan vävnad Vanliga: pruritus Sällsynta: torr hud Njurar och urinvägar Mindre vanliga: hematuri Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mycket vanliga: bröstömhet 3, gynekomasti 3 Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga: blodvallningar 3 Vanliga: asteni 1 Leverförändringarna är sällan svåra och var ofta övergående och försvann eller minskade vid fortsatt behandling eller efter avbruten behandling (se avsnitt 4.4). 2 Leversvikt har förekommit i mycket sällsynta fall hos patienter behandlade med bikalutamid, men något orsakssamband har inte påvisats med säkerhet. Periodisk kontroll av leverfunktionen bör övervägas (se även avsnitt 4.4). 3 Kan minskas genom samtidig kastration.
Dessutom rapporterades i kliniska studier följande biverkningar under behandling med bikalutamid med/utan LHRH-analog: Blodet och lymfsystemet Vanliga: anemi Mycket sällsynta: trombocytopeni Metabolism och nutrition Vanliga: diabetes mellitus, viktökning Mindre vanliga: anorexi, hyperglykemi, viktminskning Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: yrsel, sömnlöshet Mindre vanliga: dåsighet Hjärtat Mycket sällsynta: hjärtsvikt, angina, retledningsrubbningar så som förlängda PR- och QT-intervall, arytmier och ospecifika EKG-förändringar Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga: dyspné Magtarmkanalen Vanliga: förstoppning Mindre vanliga: muntorrhet, dyspepsi, flatulens Hud och subkutan vävnad Vanliga: utslag, svettning, hirsutism Mindre vanliga: alopeci Njurar och urinvägar Mindre vanliga: nocturi Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mycket vanliga: minskad libido, erektil dysfunktion, impotens Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: ödem, allmän smärta, bäckensmärtor, frossa Mindre vanliga: magsmärtor, bröstsmärtor, huvudvärk, ryggsmärtor, nacksmärtor 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. Eftersom bikalutamid hör till anilidföreningar finns det en teoretisk risk för utveckling av methemoglobinemi. Methemoglobinemi har observerats hos djur efter överdos. Följaktligen kan en patient med akut intoxikation vara cyanotisk. Det finns ingen specifik antidot; behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys är sannolikt ej av värde eftersom bikalutamid är starkt proteinbundet och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmänt stödjande vård med täta kontroller av vitala tecken är indicerad. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antihormoner och liknande medel, antiandrogener ATC-kod: L02 B B03
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan andra endokrina effekter. Preparatet binds till vildtypen av androgenreceptor, dvs. den normala, utan att aktivera genuttryck och blockerar på detta sätt androgenstimulering. Denna blockering leder till regression av prostatatumörer. Kliniskt kan utsättande av bikalutamid resultera i antiandrogent abstinenssyndrom hos vissa patienter. Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena aktiviteten finns nästan uteslutande hos R-enantiomeren. Effektiviteten av bikalutamid 150 mg som behandling för patienter med prostatacancer (T1 T4, NX N0 N1, M0) har visats i tre placebokontrollerade studier som omfattade totalt 8 113 patienter. Hormonbehandling gavs antingen som monoterapi eller som adjuvant terapi till behandling med kurativt syfte och associerades med en signifikant minskning av risken för sjukdomsprogression och med incidensen av skelettmetastaser och med en mindre andel patienter med icke-avancerade stadier av sjukdomen vid dödsfall, över en medianuppföljningsperiod på tre år. Effektiviteten visades hos de patienter med lokaliserad prostatacancer som fick bikalutamid 150 mg omedelbart efter diagnosen och med en ökad risk för progression (ökad risk definierades som PSA-nivå i serum över 10 mikrogram/ml). Behandling med bikalutamid 150 mg har jämförts med kastration i två studier med 480 patienter (T3 T4, NX N0 N1, M0). Vid en mortalitet på 56 % fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i totalöverlevnad eller tid till progression mellan behandling med bikalutamid 150 mg och kastration över en medianuppföljningsperiod på 6,3 år. Jämfört med kastrerade patienter befanns den sexuella lusten (p=0,029) och fysiska uthålligheten (p=0,046) vara större hos patienter som fick terapi med bikalutamid 150 mg. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Bikalutamid absorberas väl vid oral administrering. Det finns inga bevis för klinisk relevant effekt av föda på biotillgängligheten. S-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-enantiomeren som har en eliminationshalveringstid i plasma på cirka en vecka. Efter långtidsadministrering av bikalutamid är den maximala plasmakoncentrationen av R-enantiomeren omkring 10-faldig jämfört med nivåerna uppmätta efter en enstaka dos om 50 mg bikalutamid. Ett dosschema med 150 mg bikalutamid per dag resulterar i en steady-statekoncentration av R-enantiomeren om 22 mikrogram/ml och på grund av den långa halveringstiden nås steady state efter cirka en månads terapi. Farmakokinetiken hos R-enantiomeren påverkas ej av ålder, nedsatt njurfunktion eller milt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns bevis för att R-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Bikalutamid är starkt proteinbundet (racematet till 96 %, R-enantiomeren > 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (via oxidation och glukuronidering). Metaboliterna elimineras i ungefär samma grad via njurarna och gallan. I en klinisk studie var medelkoncentrationen av R-enantiomeren 4,9 mikrogram/ml i sädesvätska hos män som fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till en kvinnlig partner vid samlag är låg och beräknas till ungefär 0,3 mikrogram/kg. Detta är lägre än vad som krävs för att inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Bikalutamid är en androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och människa. Den viktigaste sekundära farmakologiska effekten är induktion av CYP450-beroende mixed function oxidaser i levern. Enzyminduktion har inte observerats hos människa. Förändringar i målorganen hos djur är tydligt relaterade till den primära och sekundära farmakologiska effekten av bikalutamid. Dessa inbegriper involution av androgenberoende vävnader; tyroida follikulära adenom, hyperplasier och neoplasier eller cancer i lever och Leydigceller; störningar i könsdifferentieringen hos avkomma av hankön; reversibel försämring av fertiliteten hos individer av hankön. Genotoxicitetsstudier har inte visat någon mutagen potential för bikalutamid. Alla biverkningar som har observerats i djurexperimentella studier anses sakna relevans för behandlingen av patienter med avancerad prostatacancer. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna laktosmonohydrat krospovidon povidon K-29/32 magnesiumstearat natriumlaurilsulfat Dragering laktosmonohydrat hypromellos macrogol 4000 titandioxid (E 171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 eller 280 tabletter i blisterkartor (PVC/PE/PVDC/aluminiumfolie) Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89079 Ulm Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 24756 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2007-09-21 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2008-02-06