N ämnden för B edömning av L äkemedelsinformation

N ämnden för B edömning av L äkemedelsinformation YTTRANDE avgivet den 14 juli 2010 i ärende 890/10 angående information kring antikoagulationsbehandling med warfarin (Waran ) respektive dabigatran (Pradaxa ) och ifrågasättande av den s.k. RELY-studien som påståtts strida mot artiklarna 1, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15 och 17 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk Anmälare Boehringer Ingelheim AB, Stockholm Svarande Nycomed AB, Stockholm Bakgrund Nycomed AB marknadsför en antikoagulans under varumärket Waran. Läkemedlet har warfarin som verksam substans och är indicerat för akut ventrombos och lungemboli (initialt tillsammans med heparin eller lågmolekylärt heparin), ventrombosprofylax, förvärvad hjärtsjukdom med särskild embolirisk, t.ex. kroniskt förmaksflimmer, cardiomyopati, stor transmural hjärtinfarkt, elektiv el-regularisering av förmaksflimmer/fladder med mer än 2 dygns varaktighet, klaff- och kärlproteser. Boehringer Ingelheim AB marknadsför en direkt trombinhämmare under varumärket Pradaxa. Läkemedlet har dabigatran som verksam substans och är indicerat för profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. Nycomed har i brev riktat till "vederbörande antikoagulationsansvarig" riktat kritik mot en jämförande vetenskaplig studie (RELY) utförd mellan dabigatran och warfarin, vad gäller metodologi, slutsatser och tillämplighet. Brevet bifogas som Bilaga 1. NBLs bedömning Boehringer Ingelheim har hävdat att Nycomed bryter mot artiklarna 1, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15 och 17 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk. Boehringer Ingelheim anser att Nycomeds slutsatser av studien är obalanserade och missvisande samt innebär en misskreditering av såväl studie som författare. Till utveckling av sin anmälan har Boehringer Ingelheim anfört bl.a. följande. 1. Nycomed har felaktigt påstått att RELY-studien innehåller flera allvarliga metodologiska brister. Därmed har Nycomed gjort sig skyldigt till misskreditering av såväl studie som författare. (Art. 13) 2. Nycomed har på ett olämpligt sätt brutit ut en enskild grupp ur studien och dragit slutsatser från detta, vilket ger en spekulativ tolkning. (Art. 1, 4, 8, 9, 11) 3. Nycomed har refererat till "trender", trots att trender inte är någon statistiskt säker slutsats. Trender är Sida 1 av 6

statistiskt sett ett resultat som man inte kan säga skiljer sig från det man jämför med. (Art. 1, 4, 9, 11) 4. Nycomed har påstått att non-compliance inte förekommer med warfarin, vilket är ett obestyrkt och spekulativt påstående. Dessutom har Nycomed spekulerat kring möjlig compliance-nivå för dabigatran i svensk sjukvård. (Art. 4, 8, 9, 11) 5. Nycomed har på ett flertal ställen i brevet endast angett relativ riskökning med dabigatran avseende hjärtinfarkt. Vidare har Nycomed angett p-värdet 0,048 för båda doserna av dabigatran trots att frekvensen hjärtinfarkter vid en jämförelse mellan warfarin och dabigatran inte signifikant skiljer sig för dabigatran 110 mg (p=0,07). (Art. 4, 8, 9, 11) 6. Nycomed har spekulerat i vilka doser och priser som kan komma i fråga för dabigatran som strokeprofylax vid förmaksflimmer, trots att dabigatran inte är godkänt på indikationen förmaksflimmer. För warfarin har angetts ett pris från år 2006 trots att en prishöjning skedde år 2008. (Art. 1, 4) 7. Nycomed har klippt ut valda delar av ett debattinlägg i Läkartidningen avseende RELY-studien, som passar Nycomeds syften. Nycomed har jämställt debattinlägget från medlemmar ur LÄKSAK med att hela LÄKSAK tagit ställning i frågan om dabigatrans ändamålsenlighet på den svenska marknaden avseende förmaksflimmer. (Art. 1, 4, 9) 8. Nycomed har angett att warfarinbehandling inom INR 2,0-3,0 medför "en liten total risk att drabbas av allvarlig blödning". Nycomed har dock underlåtit att informera om att warfarin år efter år toppar Läkemedelsverkets årliga rapport över allvarliga biverkningar på läkemedel i Sverige. (Art. 1, 4, 9, 11) 9. Nycomed har tagit upp nivån på INR-kontroll i Sverige (TIR). Den TIR-nivå som Nycomed uppgett är inte tillförlitlig för majoriteten av warfarin-behandlade patienter i Sverige. Dessutom visar resultaten i RELY att de är oberoende av nivån på PK-INR-kontrollen, till fördel för dabigatran, vilket understöds av TTRsubgruppsanalys. Vidare har Nycomed angripit den primära analysen i RELY-studien. Nycomed har förkastat den analys som gjorts avseende överlägsenhet där 150 mg x 2 visade bättre strokereduktion utan ökad risk för blödning. Att en superiorityanalys genomförs när non-inferiority uppnåtts som i RELY är helt i enlighet med riktlinjer från EMA. Eftersom RELY-studien var designad i enlighet med dessa riktlinjer är superiority-analysen giltig och dabigatran 150 mg med är överlägsen warfarin. (Art. 1, 4) 10. Det är svårt att definiera vad brevet ska rubriceras som, behandlings-rekommendation eller läkemedelsrekommendation. Om det är att rubricera som läkemedelsinformation ska detta klart anges i brevet, i enlighet med artikel 5 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk. Om brevet är att betrakta som läkemedelsinformation saknas vidare minimiinformation enligt artikel 17. (Art. 5, 17) Anmälan bifogas som Bilaga 2. IGM har hänskjutit ärendet till NBL enligt p. 22 och 24 i arbetsordningen för IGM och NBL. Svaromål Nycomed har bestritt Boehringer Ingelheims anmälan och har påpekat att när nya studier publicerats i ansedda vetenskapliga tidskrifter är det mer regel än undantag att det uppstår en debatt om huruvida optimal metodologi har använts och om hur resultaten ska tolkas. Olika vetenskapliga experter har ofta olika uppfattningar. Brevets mottagare är sannolikt Sveriges mest kvalificerade experter att bedöma vetenskapliga studier och deras kliniska relevans för antikoagulantiabehandling. Nycomed upplever att en alltför obalanserad bild har kommunicerats till sjukvårdens beslutsfattare, genom aktiviteter organiserade av Boehringer Ingelheim. I det av Boehringer Ingelheim anmälda brevet har Nycomed skrivit att "vi önskar med detta brev ge vår syn!". Sammanfattningsvis har Nycomed anfört att Nycomed anser sig ha rätt att balansera Sida 2 av 6

en onyanserad diskussion om ett ännu inte lanserat läkemedel genom att framföra Nycomeds åsikt om tolkning av publicerade forskningsresultat och kommunicera detta till läkemedelskommittéers experter. Svaromålet bifogas som Bilaga 3. NBL:s bedömning Inledningsvis vill nämnden framhålla följande med anledning av Nycomeds brev. Nycomed har i brevet ifrågasatt en studie som jämför warfarin med dabigatran för en indikation som dabigatran inte är godkänd för, nämligen behandling av förmaksflimmer. Nycomed har därvid lyft fram negativa aspekter på behandling med dabigatran vid förmaksflimmer. Samtidigt har positiva aspekter på behandling med warfarin vid denna indikation lyfts fram. Nycomed har anfört att Boehringer Ingelheim tidigare har organiserat en rad aktiviteter och sponsrat symposier som har väckt frågor om prelansering av dabigatran vid indikationen förmaksflimmer. Nycomed har i sitt svaromål förklarat att man med anledning av Boehringer Ingelheims prelansering avsett att genom brevet förmedla Nycomeds syn på behandling med dabigatran vid förmaksflimmer. Att på detta sätt genom vad som måste anses vara sådan läkemedelsinformation som omfattas av Läkemedelsbranschens etiska regelverk ge sig in i polemik om behandling vid en indikation som ett konkurrerande läkemedelsföretags läkemedel ännu inte är godkänt för, har inneburit att Boehringer Ingelheim inte har haft någon möjlighet att replikera mot kritiken, då en sådan replik i sig skulle kunna innebära ett brott mot prelanseringsförbudet. Nycomeds brev kan därför starkt ifrågasättas, fastän det inte kan sägas strida mot något uttryckligt förbud i det etiska regelverket. Det är förståeligt att Nycomed inte ville låta Boehringer Ingelheims ståndpunkt stå oemotsagd, men Nycomeds inlägg borde ha gjorts i ett forum för den vetenskapliga debatten. Därefter går nämnden vidare till att bedöma Boehringer Ingelheims enskilda anmärkningar. 1. Påstådd misskreditering Artikel 13 i det etiska regelverket förbjuder misskreditering av läkemedelsföretag, läkemedelsindustrin eller läkemedel. Nämnden anser att Nycomeds kritik mot RELY-studien även om den kan ifrågasättas inte är ägnad att uppfattas som kränkande vare sig för Boehringer Ingelheim eller för läkemedelsindustrin generellt eller att den är ägnad att uppfattas som misskrediterande för eller drar löje över annat läkemedel. 2. RELY-subgrupper och time-in-range Boehringer Ingelheim har i sin anmälan påstått att Nycomed på ett olämpligt sätt har brutit ut en enskild grupp ur studien och dragit spekulativa slutsatser kring detta. Nämnden instämmer i vad Nycomed anför om att det är befogat att förvänta sig att fler patienter i RELYstudien har sämre effekter av Waran och fler blödningsbiverkningar än vad patienter i svensk sjukvård har. Denna analys utgör inte en förseelse mot Läkemedelsbranschens etiska regelverk. 3. Referenser till "trender" Med beaktande av vilka som är mottagare av brevet i fråga, nämligen antikoagulationsansvariga experter vid respektive landstings läkemedelskommitté, anser nämnden att Nycomeds resonemang kring trender inte är ägnat att vilseleda. Nämnden anser inte heller att Nycomeds resonemang om trender strider mot någon av de övriga artiklar i regelverket som Boehringer Ingelheim har åberopat i sin anmälan. 4. Påståendet kring non-compliance Nycomed har i sitt brev skrivit att det är välkänt att compliance är dålig hos patienter som medicinerar med ett läkemedel de inte upplever någon nytta av. Studier av blodtrycksläkemedel har exempelvis visat att 1/3 till 1/2 Sida 3 av 6

av alla patienter inte tar sina läkemedel enligt förskrivningen. Härvid har Nycomed hänvisat till studien "Munger MA et al. Medication Nonadherernce: An Unrecognized Cardiovascular Risk Factor. MedGenMed. 2007; 9(3): 58". Nycomed har därefter påstått att det finns en överhängande risk för många ischemiska strokes i Sverige på grund av dålig dabigatran-compliance, om compliance i rutinsjukvården är lika dålig för dabigatran som för andra läkemedel. I brevet har Nycomed även påpekat att någon risk för non-compliance inte förekommer med Waran på grund av INR-monitoreringen. Artikel 11 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk föreskriver att dokumentation ska åberopas på ett nyanserat och rättvisande sätt. Nämnden anser att vad Nycomed har skrivit i det här avseendet är alltför spekulativt och inte uppfyller detta krav. Nycomeds åberopande av studien och de slutsatser som Nycomed drar av denna är därmed i strid mot artikel 11. 5. Relativ riskökning för hjärtinfarkter Boehringer Ingelheim har påstått att Nycomed har angett en 40-procentig relativ riskökning med dabigatran avseende hjärtinfarkt. Detta anser Boehringer Ingelheim är obalanserat, då endast relativ risk angetts. Boehringer Ingelheim påpekar att man vid en snabb blick inte noterar att den absoluta riskökningen är 0,21 % för 150 mg dabigatran. Uppgiften om en riskökning med 40 % finns angiven på sidan sex i brevet. Nämnden konstaterar att riskökningen även anges med absoluta mått (0,53 % av warfarinpatienterna jämfört med 0,72 % dabigatran 110 mg x 2 och 0,74 % dabigatran 150 mg x 2 per år). Uppgiften om 40 % är markerad med bokstäverna "RR" för att indikera att den avser en relativ riskökning. I och med att både relativa och absoluta värden har angetts anser nämnden att Nycomed inte har brutit mot det etiska regelverket i det avseendet. Boehringer Ingelheim har vidare påpekat att frekvensen hjärtinfarkter vid en jämförelse mellan warfarin och dabigatran skiljer sig signifikant för dabigatran 150 mg (p=0,048) men inte för dabigatran 110 mg (p=0,07). Trots detta anges p-värdet 0,048 gälla för båda doserna av dabigatran. I Nycomeds brev anges att "Det var signifikant fler hjärtinfarkter och GI-biverkningar med dabigatran jämfört med warfarin. 0,53 % av warfarinpatienterna jämfört med 0,72 % dabigatran 110 mg x 2 och 0,74 % dabigatran 150 mg x 2 (p=0,048) per år drabbades av hjärtinfarkt." Nämnden anser att denna mening ger intrycket av att signifikant fler hjärtinfarkter förekom i båda dosgrupperna. Detta stämmer inte med de resultat som redovisas i studien och är därmed missvisande och i strid med artikel 4. 6. Priser och doser Som Boehringer Ingelheim har påpekat är dabigatran inte godkänt för indikationen förmaksflimmer. Det är inte möjligt att förutse vilket pris som kan komma att sättas på läkemedlet. Att spekulera om priser som Nycomed har gjort, när det inte finns någon prisuppgift för dabigatran som läkemedel för indikationen och dessutom i jämförelse med en inaktuell prisuppgift för warfarin, strider mot kravet på vederhäftighet i artikel 4. Nycomeds invändning om att det är fråga om en kostnadsjämförelse, där priset på läkemedlet är en mindre del av den totala kostnaden, förändrar inte nämndens bedömning. 7. LÄKSAK Författarna till den aktuella artikeln i Läkartidningen är fem personer som ingår i Läkemedelssakkunnigas (Läksaks) expertgrupper för antikoagulantia och för hjärt- kärlsjukdomar, Stockholms läns landsting. Detta anges i artikeln. Nycomed har i det anmälda brevet under rubriken "Vad anser oberoende Läkemedelssakkunnigas (Läksaks) expertgrupper för antikoagulantia i SLL" angett att "de oberoende svenska koagulationsexperterna Margareta Holmström, Hans Johnsson, Gerd Lärfars, Rickard Malmström och Paul Hjemdahl i artikeln ger sin bild av dabigatran." Nämnden anser inte att Nycomed på ett oriktigt sätt har angett vem som står bakom åsikterna i artikeln. Nämnden konstaterar vidare att artikeln är genomgående kritisk mot Sida 4 av 6

vem som står bakom åsikterna i artikeln. Nämnden konstaterar vidare att artikeln är genomgående kritisk mot dabigatran och att det i artikeln inte finns någon positiv uppgift om dabigatran som Nycomed har utelämnat i sin information. I motsats till Boehringer Ingelheim anser nämnden inte att Nycomed har vinklat vad som sägs om dabigatran i artikeln. 8. Blödningsrisk vid warfarinbehandling Risken för allvarliga biverkningar varierar bland annat beroende på vilket INR-intervall som avses. Då Nycomed har specificerat sitt påstående om en liten total risk att drabbas av allvarlig blödning vid ett visst intervall, anser nämnden att informationen inte kan anses missvisande eller ovederhäftig. Däremot vill nämnden påminna om att information om allvarliga biverkningar för läkemedlet i sin helhet ska finnas med i minimiinformationen enligt artikel 17 (se nedan under p. 11). 9. Time in Treatment Range i Sverige och Nycomeds kritik av den primära analysen i RELY-studien Warfarinbehandling med åtföljande INR-kontroller i Sverige håller hög internationell standard. Detta innebär att man i stor utsträckning når uppsatta INR-nivåer. RELY-studien är en världsomspännande multicenterstudie, där man inkluderat patienter från ett stort antal länder som inte har samma goda kontroll av INR-nivåer. Studien som helhet har därför en för svenska förhållanden låg extern validitet. För att få en uppfattning om behandlingseffekter bör man i första hand bedöma resultaten från centra i Europa. Resultat från Västeuropa och Centraleuropa redovisas i NEJM- publikationen av RELY-studien och här föreligger inga signifikanta skillnader mellan någon dos av dabigatran och warfarin. Detta utesluter inte att en sådan skillnad kan föreligga eftersom studien inte är dimensionerad för att finna skillnader i subgrupper. För att säkert kunna hävda en effekt/biverkningsfördel för dabigatran jämfört med warfarin erfordras en kontrollerad klinisk studie med en för Sverige relevant warfarinbehandlad patientgrupp. Nycomeds tolkning av resultaten i RELY-studien kan mot bakgrund av tillgänglig dokumentation därmed inte anses felaktig eller spekulativ. Däremot har Nycomed framfört ett felaktigt och osakligt påstående angående metodologiska felaktigheter i den statistiska redovisningen av studien, dvs. att man inte kan utföra en superiority-analys när non-inferiority uppnåtts, vilket har gjorts i RELY-studien. Nycomed har också i sitt svaromål vidgått att superiority-analysen är formellt korrekt som den redovisas i NEJM-artikeln. Påståendet är således ovederhäftigt och i strid mot artikel 4. 10. Reklamidentifiering och minimiinformation Boehringer Ingelheim har hävdat att det inte klart framgår att brevet utgör läkemedelsinformation och att brevet saknar minimiinformation enligt artikel 17. Nämnden konstaterar att brevet utgör läkemedelsinformation. Så som brevet är utformat anser nämnden att det inte klart framgår att så är fallet, i strid mot artikel 5. Vidare saknas den minimiinformation som är föreskriven enligt artikel 17. Att vissa av uppgifterna i artikel 17 finns angivna i spridda delar i brevet, innebär inte att kravet i artikel 17 har uppfyllts i dessa delar. Den information som är föreskriven som minimiinformation ska anges i samlad form och vara lätt för läsaren att hitta. Såsom ovan har konstaterats, är en av de punkter som ska finnas med i minimiinformationen uppgift om erforderliga varningsföreskrifter eller begränsningar i fråga om läkemedlets användning. Här avses till exempel om det finns risk för allvarliga biverkningar. Angående Nycomeds invändning om att landstingens expertgrupper får delges information om ännu icke godkända läkemedel I sitt svaromål har Nycomed angett att landstingens expertgrupper, i enlighet med Läkemedelsbranschens etiska regelverk, får delges information om ännu icke godkända läkemedel. Nämnden vill understryka att det såväl enligt läkemedelslagen (21 a 1 st.) som enligt Läkemedelsbranschens etiska regelverk är strikt förbjudet att informera om läkemedel om inte har godkänts för försäljning i Sverige. Den enda bestämmelsen som kan sägas vara ett slags undantag från denna princip är bestämmelsen i artikel 23 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk, som tillåter ett läkemedelsföretag att i ett s.k. bokningsbrev Sida 5 av 6

Läkemedelsbranschens etiska regelverk, som tillåter ett läkemedelsföretag att i ett s.k. bokningsbrev (underrättelse om muntlig information) avisera om ett kommande informationsmöte om ett visst läkemedel. Om informationen är avsedd att gälla läkemedel som, när underrättelsen sker, ännu inte har erhållit marknadsföringstillstånd men som beräknas ha sådant tillstånd vid tidpunkten för informationen, ska detta särskilt anges i underrättelsen. I övrigt är alltså information om ännu ej godkända läkemedel helt förbjuden. En annan sak är att läkemedelsföretag har rätt att svara på direkta frågor, och att den rätten även gäller frågor som rör ännu ej godkända läkemedel. Slutsats NBL finner, med hänvisning till artiklarna 4, 5, 11 och 17 i Läkemedelsbranschens etiska regelverk, att Nycomed AB handlat i strid mot god sed på läkemedelsinformationens område genom att i det anmälda brevet dels på ett ovederhäftigt sätt spekulera om prisuppgifter, dels förmedla en missvisande bild av förekomsten av hjärtinfarkter med dabigatran jämfört med warfarin, dels på ett osakligt sätt kritisera den redovisade statistiska metoden, dels underlåta att klargöra att brevet utgör läkemedels-information, dels åberopa dokumentation på ett onyanserat sätt och dels underlåta att ange föreskriven minimiinformation. NBL finner i övrigt inte skäl till anmärkning mot Nycomeds marknadsföring av Waran (warfarin) på de grunder som Boehringer Ingelheim har anfört. Nycomed AB uppmanas att framdeles vid utformningen av sin läkemedelsinformation beakta vad NBL här anfört och att senast den 28 juli 2010 bekräfta att denna uppmaning kommer att följas genom att returnera den bifogade bekräftelsehandlingen. Nycomed AB skall efter fakturering från LIF Service AB betala en NBL-avgift om 90 000 kr. Detta yttrande har avgivits av ordföranden Severin Blomstrand, de företagsanknutna ledamöterna Per Hartman, Birgitta Strinnholm, Magnus Tegström, Lisbeth Wahl och Svante Ödefors, de medicinskt sakkunniga Lennart Andrén och Synnöve Lindemalm samt företrädarna för allmänintresset Siw Jansson och Berndt Nilsson. I ärendets behandling har också medverkat adjungerade ledamoten Catherina Koninska Isacson. Yttrandet är enhälligt. På bedömningsnämndens vägnar Severin Blomstrand Annie Johansson Bifogade bilagor Bilaga 890-2.pdf, Bilaga 890-1b.pdf, Bilaga 890-3.pdf, Bilaga 890-1a.pdf, Sida 6 av 6