Ramucirumab (Cyramza) vid icke-småcellig lungcancer En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: 2015-06-26 Datum för leverans: 2015-10-13 Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne. Allmänt om substansen Ramucirumab (Cyramza) från Lilly är en human IgG1 monoklonal antikropp riktad mot den vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorn 2 (VEGFR2). Genom att blockera bindningen av VEGF till VEGFR2 hämmas utvecklingen av nya blodkärl (angiogenes) [1]. På patienter med metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som visat progress efter första linjens behandling (REVEL-studien) medförde ramucirumab i kombination med docetaxel en statistiskt signifikant förlängd total överlevnad med 1,4 månader jämfört med enbart docetaxel [2]. I REVEL-studien doserades ramucirumab 10 mg/kg intravenöst i kombination med docetaxel var tredje vecka. I Sverige är Cyramza godkänt som monoterapi eller i kombination med paklitaxel för behandling av vuxna patienter med avancerad magsäckscancer eller adenokarcinom i gastroesofageala övergången med sjukdomsprogression efter tidigare platina- och fluoropyrimidinbaserad kemoterapi. Förväntat godkännande Ansökning om marknadsföringsgodkännande som andra linjens behandling vid metastaserande NSCLC skickades in till EMA i februari 2015 och ett godkännande beräknas till slutet av hösten 2015. Kliniskt behov och patientpopulation Lungcancer är den fjärde vanligaste cancerformen i Sverige idag (cirka 3 600 nya fall per år), men den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken [3, 4]. Mortaliteten i lungcancer är cirka 40 fall/100 000. Cirka 85 procent av all lungcancer är NSCLC, som delas upp i NSCLC av skivepiteltyp och NSCLC av icke-skivepiteltyp. Avancerad NSCLC är obotlig och femårsöverlevnaden är mindre än en procent. Baserat på dessa uppgifter uppskattas antalet nya fall av NSCLC till 3 060 fall per år i Sverige. 1
Trots att 30 40 procent av patienter svarar initialt på cytostatikabehandling fortskrider sjukdomen så småningom under eller efter avslutad behandling hos samtliga patienter. Förskrivarkategori Läkare med specialistkompetens inom onkologi eller lungmedicin. Rekommenderad behandling idag Vid NSCLC stadium IV rekommenderar det nationella vårdprogrammet för lungcancer [4] följande vid första linjens behandling: Platinabaserad behandling med två läkemedel rekommenderas till patienter i PS 0 2 Hos patienter i PS 0 1 och tolerans för cisplatin bör detta väljas före karboplatin. Som andra medel bör gemcitabin, vinorelbin, paklitaxel, docetaxel eller pemetrexed väljas. Pemetrexed ges dock ej till patienter med skivepitelcancer. Behandlingsduration är normalt 4 cykler, men avbryts tidigare vid tumörprogression eller intolerabel toxicitet. Bevacizumab i tillägg till cytostatika kan övervägas hos patienter med adenocarcinom och PS 0 1. Bevacizumab ges då även som underhållsbehandling till tumörprogression. Patienter med påvisad aktiverande mutation i EGFR-genen och PS 0 3 bör erbjudas EGFR-TKI (erlotinib eller gefitinib), som då även ges som underhållsbehandling till tumörprogression. Det finns ej stöd för att ge EGFR-TKI i kombination med cytostatika. Till patienter som sviktat på första linjens behandling rekommenderas följande vid andra linjens behandling: Vid recidiv eller progression efter tidigare kemoterapi i 1:a linjen och PS 0 2 rekommenderas behandling med docetaxel eller pemetrexed (pemetrexed ges ej vid skivepitelcancer). Patienter med aktiverande EGFR-mutationer bör erbjudas behandling med EGFR-TKI om detta inte har givits tidigare. Behandling med erlotinib är ett alternativ vid okänt EGFR-mutationsstatus och PS 0 3, men bör ej väljas framför pemetrexed eller docetaxel hos patienter med icke muterad EGFR och kemosensitiv tumör. Hos patienter med EGFR-negativ tumör som är aktuell för 2:a linjens behandling ska ALK-test genomföras om detta inte har gjorts tidigare. Patienter med EML4-ALK fusionsgen bör erbjudas behandling med crizotinib. Nyligen registrerade preparat för behandling av NSCLC Zykadia (ceritinib), avsett för behandling av anaplastiskt lymfomkinas (ALK)-positiv lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC. (Godkänt 2015) Giotrif (afatinib), avsett för behandling av EGFR TKI-naiva vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med EGFR-aktiverande mutation(er). (Godkänt 2013) Klinisk effekt Ramucirumab som andra linjens behandling (Tabell 1) Effekten av ramucirumab vid NSCLC på överlevnad och progressionsfri överlevnad redovisas i en dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie (REVEL) [2]. I studien ingick 1 253 patienter som hade visat progress (tumörtillväxt) under eller efter en behandlingsomgång med platinabaserade cytostatika, med eller utan bevacizumab. Såväl patienter med 2
NSCLC av skivepiteltyp som av icke-skivepiteltyp inkluderades. Den primära utfallsvariabeln var total överlevnad ( overall survival ; OS). Sekundära utfallsmått inkluderade progressionsfri överlevnad ( progress free survival ; PFS). Jämfört med placebo + docetaxel medförde ramucirumab i kombination med docetaxel en 1,4 månaders statistiskt signifikant förlängd OS. Denna studie var inte utformad för subgruppsanalys av patienter med NSCLC av skivepiteltyp respektive icke-skivepiteltyp. Men eftersom 74 procent (ramucirumab) och 72 procent (placebo) av de inkluderade patienterna hade NSCLC av icke-skivepiteltyp var konfidensintervallet för riskkvoten (HR) skilt från 1,0 vilket tyder på en signifikant skillnad avseende OS (HR 0,83: 95 % konfidensintervall 0,71 0,97). OS var 11,1 månader med ramucirumab och 9,7 månader med placebo. Andelen patienter som avbröt på grund av sjukdomsprogress var 55 procent i ramucirumabgruppen jämfört med 69 procent i kontrollgruppen. Ramucirumab som första linjens behandling (Tabell 1) Det föreligger data från en öppen randomiserad, placebokontrollerad fas II-studie med ramucirumab i kombination med pemetrexed + platinabaserad kemoterapi som första linjens behandling till 140 patienter med NSCLC av icke-skivepitel typ [5]. Studien visade ingen statistiskt signifikant skillnad avseende det primära effektmåttet PFS eller det sekundära effektmåttet OS. I en öppen, okontrollerad fas II-studie på 40 patienter med avancerad NSCLC [6] rapporteras att ramucirumab i kombination med första linjens kemoterapi med paklitaxel-karboplatin under upp till sex behandlingscykler medförde att andelen patienter med PFS vid sex månader var 59 procent. Medianen för PFS var 7,85 månader vilket kan jämföras med resultaten från en placebokontrollerad studie med bevacizumab i kombination med paklitaxel + karboplatin, som användes som historisk kontroll [7]. I den studien låg medianen för PFS på 6,2 månader med bevacizumab och på 4,5 månader med placebo. Kliniska observanda Biverkningar som observerades med ramucirumab i NSCLC-studierna var som regel hanterliga genom dosjusteringar. Avseende allvarliga biverkningar ( serious adverse events ) förelåg ingen skillnad mellan ramucirumab och kontrollarmen i den pivotala fas III-studien [2]. Förekomsten av neutropeni, grad 3 eller högre, var 10 procent högre i ramucirumabgruppen (49 %) jämfört med kontrollgruppen (39 %). Fler fall av lindrigare blödning, framförallt näsblod, noterades i ramucirumabgruppen (29 %) jämfört med kontrollgruppen (15 %). Andelen studieavbrott på grund av biverkningar var 15 procent i ramucirumabgruppen jämfört med nio procent i kontrollgruppen. I samband med studier av ramucirumab vid kolorektalcancer har man observerat en ökad risk för blödningar eller hemorragiska händelser[8]. Gastrointestinal perforation grad 3 5 noterades i fyra fall i gruppen med patienter som behandlats med ramucirumab (n=327) men inte i kontrollgruppen (n=329). Enligt produktresumén ska ramucirumab sättas ut permanent hos patienter som drabbas av allvarliga arteriella tromboemboliska händelser eller vid gastrointestinal perforation [9]. Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans Ytterligare en randomiserad, dubbelblind, fas II-studie som jämför docetaxel+ramucirumab mot docetaxel+placebo vid behandling av NSCLC stadium IV efter sjukdomsprogress efter tidigare platinabaserad terapi pågår [10]. Den primära utfallsvariabeln för studien är PFS. 3
Effekten av ramucirumab har undersökts vid flera olika cancerformer med varierande effekt. Vid magsäckscancer ökade OS med 1,4 månader i monoterapi och med 2,3 månader i kombination med paklitaxel [11, 12] och preparatet är godkänt för behandling av magsäckscancer (se ovan). Vid kolorektalcancer ökade OS med 1,6 månader [13]. På kvinnor med metastaserad bröstcancer noterades ingen signifikant bättre effekt med ramucirumab som första linjens behandling avseende OS jämfört med placebo [14]. I fas II-studier har ramucirumab studerats vid metastatiskt melanom [15], njurcellscancer [16] och hepatocellulär cancer [17]. Eftersom dessa studier saknar relevant kontrollbehandling går det inte att bedöma effekten på OS. En studie på patienter med urotelialcancer har registrerats i USA (NCT02426125). Andra substanser i pipeline för samma indikation Området NSCLC befinner sig i en mycket dynamisk fas och flera undergrupper av riktade behandlingar utreds för närvarande. En sammanställning av potentiella angreppspunkter för läkemedelsbehandling av olika undergrupper av NSCLC återfinns i en nyligen publicerad översiktsartikel [18]. De mest lovande preparaten i pipeline för behandling av NSCLC har nyligen sammanställts i en översiktsartikel [19] och listas nedan. Andra linjens behandling av NSCLC Nintedanib hämmar VEGFR1 3 och verkningsmekanismen förefaller vara delvis densamma som för ramucirumab. Kombinationen med docetaxel resulterade i en ökad OS med 2,3 månader jämfört med enbart docetaxel [20]. Selumetinib hämmar mitogenaktiverad extracellulär signalregulerad kinas MEK 1 och 2, en signalväg som ligger under KRAS, hos KRAS-positiva tumörer. Det pågår en randomiserad dubbelblind studie (SELECT-1) NCT01933932. Tivantinib är en tyrosinkinashämmare som påverkar c-met. En fas III-studie med detta preparat har avbrutits eftersom man inte såg någon positiv effekt avseende OS [21]. Första linjens behandling av NSCLC Necitumumab är en monoklonal antikropp mot epidermal growth factor receptor (EGFR). I en fas III-studie (SQUIRE) på patienter med NSCLC av skivepiteltyp noterades en 1,6 månaders längre OS med detta preparat [22]. Cetuximab är monoklonal antikropp mot EGFR som i en fas III-studie (FLEX) resulterade i en 1,2 månaders längre OS jämfört med enbart kemoterapi [23]. Nivolumab BMS (nivolumab) är avsett för behandling av vuxna patienter med NSCLC av skivepiteltyp har nyligen bedömts positivt av CHMP på EMA enligt uppgift från Läkemedelsverket [24]. Kostnad Om ramucirumab doseras enligt REVEL-studien är kostnaden cirka 41 000 kronor per cykel för en person på 70 kg. Ett års behandling med ramucirumab var tredje vecka kostar cirka 700 000 kronor. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Införandet av ramucirumab i terapiarsenalen vid NSCLC borde inte medföra några större strukturella förändringar. 4
Uppföljningsmöjligheter Cancerregistret. INCA läkemedelsregister kan användas av dem som valt att fortsätta med detta register. Sedvanlig läkemedelsstatistik. Nationellt kvalitetsregister för lungcancer. Andra marknader Ramucirumab i kombination med docetaxel är godkänt i USA för behandling av metastaserad NSCLC med sjukdomsprogress efter platinainnehållande kemoterapi. Troliga framtida försäljningsargument Ramucirumab plus docetaxel visade statistiskt signifikanta förbättringar i OS och PFS jämfört med docetaxel i REVEL-studien. Författare Alan Fotoohi Specialistläkare i klinisk farmakologi, med.dr Carl-Olav Stiller Överläkare, docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga 5
Tabell 1. Ramucirumab vid NSCLC Studie Garon et al 2014 [2] Doebele et al 2015 [5] Camidge et al 2014 [6] Studietyp Dubbelblind, randomiserad, fas III Öppen, randomiserad, fas II Antal patienter 1 253 140 40 Multicenter, enarmad, öppen, fas II Upplägg Andra linjens behandling Första linjens behandling Första linjens behandling Viktiga inklusionskriterier Viktiga exklusionskriterier Primär utfallsvariabel Maximal rapporterad uppföljningstid Behandlingsarm Jämförelsearm Dos Resultat NSCLC stadium IV av skivepitel och ickeskivepiteltyp. Progress under eller efter första linjens platinabaserade kemoterapi. Tumörinvasion i stora blodkärl, blödningar, arteriella tromboemboliska händelser, dåligt kontrollerad hypertension NSCLC stadium IV av ickeskivepitel typ Obehandlade CNSmetastaser, tumörinvasion i stora blodkärl, blödningar, tromboemboliska händelser, kliniskt relevanta hjärtsjukdomar OS PFS PFS 3 år 19 månader 32 månader Ramucirumab plus docetaxel var 3:e vecka Placebo plus docetaxel var 3:e vecka Ramucirumab 10 mg/kg iv var 3:e vecka *OS: 10,5 mån (R); 9,1 mån (P) HR 0,86; P = 0,023 PFS: 4,5 mån (R); 3 mån (P) HR 0,76; P<0,0001 Ramucirumab plus pemetrexed och cisplatin eller karboplatin var 3:e vecka sedan ramucirumab och pemetrexed Pemetrexed och cisplatin eller karboplatin var 3:e vecka sedan enbart pemetrexed Ramucirumab 10 mg/kg iv var 3:e vecka PFS: 7,2 mån (R); 5,6 mån (P) NS NSCLC stadium IIIB eller IV av skivepitel och ickeskivepiteltyp Tidigare systemisk kemoterapi, obehandlade CNS-metastaser, tumörinvasion i stora blodkärl, okontrollerade blödningar eller tromboemboliska händelser, allvarliga icke läkande sår, grad 3 till 4 GI-blödning inom 3 månader före studiestart Ramucirumab följt av paklitaxel och karboplatin var 3:e vecka Historisk kontroll Ramucirumab 10 mg/kg iv var 3:e vecka *PFS: 7,85 mån OS: 16,85 mån OS: total överlevnad ( overall survival ), PFS: progressionsfri överlevnad ( progress free survival ) R: ramucirumab, P: placebo; *Primärt effektmått, HR: riskkvot ( hazard ratio ), NS: icke signifikant 6
Referenser 1. Poole, R.M. and A. Vaidya, Ramucirumab: first global approval. Drugs, 2014. 74(9): 1047 58. 2. Garon, E.B., et al., Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet, 2014. 384(9944): 665 73. 3. Socialstyrelsen. Cancerincidens i Sverige 2012. Nya diagnosticerade cancerfall år 2012. 2014. Tillgänglig från: http://www.socialstyrelsen.se/lists/artikelkatalog/attachments/19291/2013-12- 17.pdf. 4. Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården. Lungcancer. Nationellt vårdprogram; 2015. Tillgänglig från: http://www.cancercentrum.se/global/rcc%20samverkan/dokument/vårdprogram/n atvp_lungcancer_2015-03-10.pdf. 5. Doebele, R.C., et al., Phase 2, randomized, open-label study of ramucirumab in combination with first-line pemetrexed and platinum chemotherapy in patients with nonsquamous, advanced/metastatic non-small cell lung cancer. Cancer, 2015. 121(6): 883 92. 6. Camidge, D.R., et al., A phase II, open-label study of ramucirumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in patients with stage IIIB/IV nonsmall-cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2014. 9(10): 1532 9. 7. Sandler, A., et al., Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006. 355(24): 2542 50. 8. Tabernero, J., et al., Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16(5): 499 508. 9. Produktresumé Cyramza. Tillgänglig från: http://www.ema.europa.eu/docs/sv_se/document_library/epar_- _Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf. 10. A study of docetaxel and ramucirumab versus docetaxel and placebo in the treatment of stage IV non-small cell lung cancer. NCT01703091. Tillgänglig från: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01703091?term=nct01703091&rank=1. 11. Fuchs, C.S., et al., Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2014. 383(9911): 31 9. 12. Wilke, H., et al., Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014. 15(11): 1224 35. 13. Garcia-Carbonero, R., et al., An open-label phase II study evaluating the safety and efficacy of ramucirumab combined with mfolfox-6 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2014. 19(4): 350 1. 7
14. Mackey, J.R., et al., Primary results of ROSE/TRIO-12, a randomized placebocontrolled phase III trial evaluating the addition of ramucirumab to first-line docetaxel chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2015. 33(2): 141 8. 15. Carvajal, R.D., et al., A phase 2 randomised study of ramucirumab (IMC-1121B) with or without dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Eur J Cancer, 2014. 50(12): 2099 107. 16. Garcia, J.A., et al., A phase 2, single-arm study of ramucirumab in patients with metastatic renal cell carcinoma with disease progression on or intolerance to tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer, 2014. 120(11): 1647 55. 17. Zhu, A.X., et al., A phase II and biomarker study of ramucirumab, a human monoclonal antibody targeting the VEGF receptor-2, as first-line monotherapy in patients with advanced hepatocellular cancer. Clin Cancer Res, 2013. 19(23): 6614 23. 18. Thomas, A., et al., Refining the treatment of NSCLC according to histological and molecular subtypes. Nat Rev Clin Oncol, 2015. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.90. 19. Dempke, W.C., Targeted Therapy for NSCLC-A Double-edged Sword? Anticancer Res, 2015. 35(5): 2503 2512. 20. Reck, M., et al., Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2014. 15(2): 143 55. 21. FierceBiotec. ArQule and Daiichi Sankyo announce discontinuation of phase 3 MARQUEE clinical trial in non-small cell lung cancer. 2014. Tillgänglig från: http://www.fiercebiotech.com/press-releases/arqule-and-daiichi-sankyo-announcediscontinuation-phase-3-marquee-clinical-0. 22. Thatcher, N., et al., Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-smallcell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00021-2. 23. Pirker, R., et al., Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-smallcell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet, 2009. 373(9674): 1525 31. 24. Läkemedelsverket. Månadsrapport från CHMP och CMDh (maj 2015). 2015; Tillgäng från: https://lakemedelsverket.se//alla-nyheter/nyheter-2015/manadsrapport-fran- CHMP-och-CMDh-maj-2015/. 8