REKTALA LÄKEMEDEL Erik Björk Inst. för farmaci Aulton, Pharmaceutics, kap. 42
LÄKEMEDELSFORMER SUPPOSITORIER läkemedel är löst eller suspenderat i en fettbas eller vattenlöslig bas. granat-, kägel- eller torpedformad vikt: 1-3 gram (vuxna 2g, barn 1g) längd: 2-4 cm REKTALSKUM läkemedel tillförs en skumvehikel REKTALSALVA, REKTALKRÄM, REKTALGEL som kutana beredningar
LÄKEMEDELSFORMER REKTALVÄTSKA läkemedel är löst eller suspenderat i vatten, gel eller olja förpackat i en plastbehållare (upp till 125 ml) Mikrorektalvätska (3-5 ml) Snabb absorption Bättre och mindre varierande biotillgänglighet än suppositorier
REKTAL ADMINISTRERING Fördelar Lokal effekt Systemisk effekt Alternativ till oral administrering Undviker 1:a passagemetabolismen Patienten har svårt/vill inte svälja Läkemedlet bryts ned i magtarmkanalen Läkemedlet har oacceptabel smak Risk för självmord föreligger Nackdelar Obehag hos patienten Kräver nogranna instruktioner Kan ha svårt att stanna kvar Absorptionen kan vara osäker Lokala biverkningar Terapitradition
Rektum
REKTUMS FYSIOLOGI
REKTUMS MORFOLOGI Monolager av epitelceller med Epitelet vilar på ett poröst basalmembran
REKTAL ADMINISTRERING LOKAL EFFEKT Behandling av hemorrojder Alcosanal (rektalsalva, suppositorier) Behandling av ulcerös colit Salazopyrin (suppositorier) Colifoam (rektalskum) Laxerande SYSTEMISK EFFEKT Analgetika Alvedon (suppositorier) Antiastmatika Teovent (rektallösning) Antiflogistika Confortid (suppositorier) Voltaren (suppositorier) Migränmedel Anervan (suppositorier) Imigran (suppositorier) Neuroleptika Stemetil (suppositorier) Sedativa Stesolid (suppositorier,
SUPPOSITORIEBASER Feta baser Ideala egenskaper: Smälter vid rektaltemperatur Ej toxisk eller irriterande. Kompatibel med läkemedelssubstansen Stabil Litet smältintervall Ej ha metastabila former
Fysikal-kemiska egenskaper hos feta suppositoriebaser 1. Smältintervall Intervallet mellan den temperatur där fettet börjar smälta och den temperatur där fettet är fullständigt smält. 2. Stelningspunkt Den temperatur där basen stelnar vid avkylning efter smältning. Ger en uppfattning om hur lång tid det tar innan suppositoriebasen antar fast konsistens i gjutformarna. 3. Jodtal Ett mått på omättnadsgraden hos fettsyrorna i glyceriden. Fetters oxidationskänslighet (härskningsbenägenhet) ökar med omättnadsgraden. 4. Syratal Förekomst av fria fettsyror kan ge irritation i rectums slemhinna. Syratalet är lägre hos semisyntetiska fetter än hos naturliga fetter. 5. Förtvålningstal Ger en indikation om fettets sammansättning, d v s proportionerna mellan mono-, di- och triglycerider. 6. Vattental Anger antalet g vatten som 100 g suppositoriebas kan binda eller ta upp varaktigt.
NATURLIGA FETTER Oleum Cacao (Kakaofett) Oleum Cacao utvinns genom varmpressning av frön från Theobroma Cacao. Fördelar Lämpligt smältintervall Relativt god hållbarhet (dock högt jodtal d v s mer omättat än övriga baser) Nackdelar Oxidationsbenägen Polymorfism: Kakaofett existerar i fyra kristallina former smälter vid 24 C smälter vid 28-31 C instabil smälter vid 34-35 C stabil smälter vid 18 C Inkompatibiliteter Lågt vattental
HALVSYNTETISKA FETTER Naturprodukter som modifieras genom: 1. Hydrolys 2. Destillation 3. Fraktionering 4. Hydrering 5. Förestring
HALVSYNTETISKA FETTER Adeps Solidus (Hårdfett) Adeps Solidus framställs ur kokosfett och palmfröolja. Fördelar Inga instabila kristallformer Inga inkompatibiliteter Mindre oxidationskänsligt Stelningspunkten är nära smältintervallet Högre vattental Nackdelar Tål ej snabb nedkylning (ger spröda suppositorier)
VATTENLÖSLIGA BASER Macrogoler Vattenlösliga baser består ofta av en blandning av polyetylenglykoler av olika molekylvikt i området 1000-6000. Fördelar Kemiskt stabila Stabil konsistens Snabbt läkemedelsavgivande Nackdelar Irriterande Inkompatibiliteter
SUPPOSlTORIEBASENS INVERKAN PÅ LÄKEMEDELSFRISÄTTNINGEN Frisättningen sker på lite olika sätt beroende på vilken typ av bas man har valt och hur man har formulerat suppositorien. Formulering Läkemedlet kan finnas i två former: Upplöst i basen Suspenderat i basen Typ av bas Vattenlöslig bas - löser sig i rektalvätskan Fet bas - smälter i rectum
LÄKEMEDELSEGENSKAPER SOM PÅVERKAR FRISÄTTNINGEN diffusion fördelning sedimentation vätning upplösning
FRISÄTTNING FRÅN VATTENLÖSLIGA BASER Läkemedel löst i basen Basen löser sig Läkemedel suspenderat i basen Basen löser sig Läkemedel suspenderat i rektalvätska Läkemedel löst i rektalvätska Diffusion Absorption / lokal effekt Upplösning av läkemedel
FRISÄTTNING FRÅN FETA BASER Läkemedel löst i basen Smältning av bas Läkemedel löst i smält bas Diffusion Fördelning o/v Läkemedel suspenderat i basen Smältning av bas Läkemedel suspenderat i smält bas Sedimentation Vätning Upplösning av läkemedel Läkemedel löst i rektalvätska Diffusion Absorption / lokal effekt
HJÄLPÄMNENS PÅVERKAN PÅ LÄKEMEDELSFRISÄTTNlNGEN Viskositetshöjande ämnen (Aluminium monostearat) För att undvika sedimentation vid stelning efter gjutning av suppositorier. långsammare diffusionen av löst läkemedel i basen långsammare sedimentationen av fasta partiklar i basen ---> långsammare frisättningshastighet Mjukgörare (Tween, Glycerol) Tillsätts ibland till syntetiska fettbaser för att minska risken för spröda suppositorier vid snabb nedkylning. Många mjukgörare fungerar också som ytaktiva ämnen. Ytaktiva ämnen (Tween ) Tillsätts för att fettmassan ska sprida sig över en så stor yta som möjligt. förbättrar vätningen av de suspenderade läkemedelspartiklarna deagglomererar aggregat av läkemedel och ger en större effektiv yta ---> upplösningshastigheten ökar Antioxidantia (Fenoler, Butylhydroxitoluen (primära antioxidantia)) (citronsyra, askorbinsyra, Na EDTA (synergister)) Förhindrar oxidation av omättade fettsyror i feta baser. Ger ökad hållbarhet och påverkar inte i första hand biotillgängligheten.
FRAMSTÄLLNING, GJUTNING FAKTORER SOM PÅVERKAR DOSERlNGSNOGGRANNHETEN VID GJUTNING Homogenisering Kontinuerlig omrörning: Konstant och jämn omrörning för att få en homogen blandning och för att slå sönder agglomerat av läkemedel. Sedimentation Förhindras genom: Kontinuerlig omrörning Liten partikelstorlek Hög viskositet
FÖRPACKNING OCH LAGRINGSSTABlLITET Suppositorierna förpackas i engångsformar eller stripsförpackningar av aluminium- eller plastfolie. Är suppositoriebasen en fet bas ska suppositorierna förvaras svalt (8-15 C). Är suppositoriebasen en macrogol ska suppositorierna INTE förvaras svalt.
KONTROLLER (Ph Eur) Viktsvariation Dosvariation Sönderfall Mikrobiologisk kvalitet