BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORM(ER), STYRK(A)(OR), ADMINISTRERINGSSÄTT AV LÄKEMEDLE(T)(N) SAMT INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA 1
Österrrike Hexal Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 1020 Wien Austria Metogastron 10 mg - Ampullen 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Österrrike Hexal Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 1020 Wien Austria Metogastron 4 mg/ml - Tropfen 4mg/ml Orala droppar, lösning Oral Österrrike Österrrike Österrrike Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Paspertin - Filmtabletten 10mg Filmdragerad Tablett Oral Paspertin 10 mg - Ampullen 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Paspertin 50 mg - Konzentrat zur Infusionsbereitung 50mg/10ml Koncentrat för infusionsvätska, lösning Österrrike Abbott Products GmbH Perfektastraße 84A 1230 Wien Austria Paspertin 4 mg/ml - Tropfen 4mg/ml Orala droppar, lösning Oral 2
Belgien Belgien Belgien Belgien Belgien Belgien Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium N.V. Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Takeda Belgium Gentsesteenweg 615 1080 Brussel Belgium Takeda Belgium Gentsesteenweg 615 1080 Brussel Belgium Primperan 10mg Tablett Oral Primperan 1mg/ml Oral lösning Oral Primperan 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Primperan 20 mg 20mg Suppositorium Rektal Dibertil 5mg Kapsel, mjuk Oral Dibertil 10mg Kapsel, mjuk Oral 3
Bulgarien Bulgarien Bulgarien Bulgarien Bulgarien Sopharma PLC 16 Iliensko Shosse Str. Sofia 1220 Bulgaria Sopharma PLC 16 Iliensko Shosse Str. Sofia 1220 Bulgaria AWD.pharma GmbH&Co.KG Wasastrasse 50 Radebeul 01445 Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 Ljubljana 1526 Slovenia Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 Ljubljana 1526 Slovenia Antiemetin 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Antiemetin 5mg/ml Sirap Oral Cerucal 10mg Tablett Oral Degan 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Degan 10mg Tablett Oral 4
Bulgarien Bulgarien Bulgarien CSC Pharmaceuticals Ltd. 10 Assen Yordanov str. Sofia 1592 Bulgaria CSC Pharmaceuticals Ltd. 10 Assen Yordanov str. Sofia 1592 Bulgaria Alkaloid Ltd 2 Ricardo Vakarini str. Sofia 1404 Bulgaria Pramidin 10 10 mg/spray Nässpray, lösning Nasal Pramidin 20 20 mg/spray Nässpray, lösning Nasal Reglan 10mg Tablett Oral Cypern Sanofi Aventis Cyprus ltd Charalambou Mouskou 14 2015 Strovolos Nicosia Cyprus Primperan for adults suppository 20mg 20mg Suppositorium Rektal Cypern Sanofi Aventis Cyprus ltd Charalambou Mouskou 14 2015 Strovolos Nicosia Cyprus Primperan solution for injection 10mg/2ml 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 5
Cypern Sanofi Aventis Cyprus ltd Charalambou Mouskou 14 2015 Strovolos Nicosia Cyprus Primperan tablets 10mg 10mg Tablett Oral Cypern Cypern Cypern Medochemie ltd 1-10 Constantinoupoleos street P.O.BOX 51409 3505 Lemesos Cyprus Medochemie ltd 1-10 Constantinoupoleos street P.O.BOX 51409 3505 Lemesos Cyprus Remedica ltd Aharnon street P.O.Box 51706 3508 Lemesos Cyprus Elitan tablets 10mg 10mg Tablett Oral Elitan injection 10mg/2ml 10mg/2ml Injektion Intramuskulär Cloperan tablets 10mg 10mg Tablett Oral Cypern Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Metoclopramide Accord 10 mg tablet 10mg Tablett Oral 6
Tjeckien Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Slovenia Degan 10 mg tablety 10mg Tablett Oral Tjeckien Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Slovenia Degan 10 mg roztok pro injekci 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Tjeckien Hexal AG Industriestrasse 25 83607 Holzkirchen Mcp hexal 10 10mg Tablett Oral Tjeckien Tjeckien Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague Czech Republic Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague Czech Republic Cerucal 10mg Tablett Oral Cerucal 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 7
Danmark Danmark Danmark Sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark Sanofi-aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark Orion Corporation Orionintie 1A FI-02200 Espoo Finland Primperan 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Primperan 20mg Suppositorium Rektal Emperal 10mg Tablett Oral Danmark Estland Temmler Pharma GmbH & Co KG, Temmlerstrasse 2 DE-35039 Marburg Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands Gasto-Timelets 30mg Depotkapsel, hård Oral CERUCAL 10mg Tablett Oral 8
Finland sanofi-aventis Oy Huopalahdentie 24 00350 Helsinki Finland Primperan 20mg Suppositorium Rektal Finland Finland sanofi-aventis Oy Huopalahdentie 24 00350 Helsinki Finland sanofi-aventis Oy Huopalahdentie 24 00350 Helsinki Finland Primperan 10mg Tablett Oral Primperan 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 10 mg, comprimé sécable 10mg Tablett Oral Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 10 mg, suppositoire sécable 10mg Suppositorium Rektal Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 20 mg, suppositoire 20mg Suppositorium Rektal 9
Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN ENFANTS 2,6 mg/ml, solution buvable 2,6mg/ml Oral lösning Oral Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN NOURRISSONS ET ENFANTS 2,6 mg/ml, solution buvable 2,6mg/ml Orala droppar, lösning Oral Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 0,1% ADULTES, solution buvable édulcorée au cyclamate de sodium et à la saccharine sodique 0.10% Orala droppar, lösning Oral Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 0,1%, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique 0.10% Oral lösning Oral Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 10 mg/2 ml, solution injectable en ampoule 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Frankrike Sanofi Aventis France 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France PRIMPERAN 100 mg, solution injectable 100mg/5ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 10
Frankrike Laboratoire Renaudin Z A. Errobi Itxassou 64250 Cambo les Bains France CHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable en ampoule 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Frankrike Laboratoire Renaudin Z A. Errobi Itxassou 64250 Cambo les Bains France CHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE RENAUDIN 20 mg/ml, solution injectable 20mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Frankrike Panpharma ZI du Clairay Luitré 35133 Fougères France DICHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE PANPHARMA 100 mg/5 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule 100mg/100 ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Frankrike Laboratoires Richard rue du Progrès ZI des Reys de Saulce 26270 Saulce sur Rhone France CHLORHYDRATE DE METOCLOPRAMIDE RICHARD 1 mg/ml, solution buvable 1mg/ml Oral lösning Oral Frankrike Mylan SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France METOCLOPRAMIDE MYLAN 10 mg, comprimé sécable 10mg Tablett Oral 11
Frankrike Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France METOCLOPRAMIDE SANDOZ 10 mg, comprimé sécable 10mg Tablett Oral Frankrike Meda Pharma France 25, boulevard de l'amiral Bruix 75016 Paris France ANAUSIN METOCLOPRAMIDE 15 mg, comprimé à libération prolongée 15mg Depottablett Oral Frankrike Techni-Pharma 7, rue de l'industrie BP 717 98014 Monaco Cedex Monaco PROKINYL L.P. 15 mg, gélule à libération prolongée 15mg Depotkapsel, hård Oral 1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 D-82041 Oberhaching MCP Tropfen-1 A-Pharma 4.21mg/1g Oral lösning Oral Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A 30173 Hannover Paspertin 10mg/2ml Ampullen 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 12
Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A 30173 Hannover Paspertin 50mg/10ml Ampullen 50mg/10ml Koncentrat för infusionsvätska, lösning Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A 30173 Hannover Paspertin Filmtabletten 10mg Filmdragerad Tablett Oral Abbott Arzneimittel GmbH Freundallee 9A 30173 Hannover Paspertin Tropfen 4mg/ml Oral lösning Oral AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm MCP AbZ 5 mg/ml Tropfen 5.91mg/ml Oral lösning Oral ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen MCP AL 10 10.53mg Tablett Oral 13
ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen MCP AL retard 30mg Depotkapsel, hård Oral ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen MCP AL Tropfen 4.21mg/1ml Oral lösning Oral AWD.pharma GmbH & Co.KG Wasastr. 50 D-01445 Radebeul AWD.pharma GmbH & Co.KG Wasastr. 50 D-01445 Radebeul axcount Generika AG Max-Planck-Str. 36b D-61381 Friedrichsdorf Cerucal inject 10.54mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramid AWD 10 mg Tabletten 10.53mg Tablett Oral MCP axcount Tropfen 4.21mg/ml Oral lösning Oral betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 D-86156 Augsburg MCP-beta Tropfen 4.21mg/ml Oral lösning Oral 14
CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str. 3 79079 Ulm MCP-CT 10mg/2ml Ampullen 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str. 3 79079 Ulm MCP-CT 30mg Retardkapseln 30mg Depotkapsel, hård Oral CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str. 3 79079 Ulm MCP-CT 4mg/1ml Tropfen 5.2mg/ml Oral lösning Oral DOCPHARM Arzneimittelvertrieb GmbH & Co Greschbachstr. 7 D-76229 Karlsruhe Metoclopramid Injektionslösung 10ml PB 52.65mg/10ml Injektionsvätska, lösning Dolorgiet GmbH & Co.KG Otto-von-Guericke-Str. 1 D-53757 Sankt Augustin Gastronerton 465mg/100ml Oral lösning Oral 15
Dolorgiet GmbH & Co.KG Otto-von-Guericke-Str. 1 D-53757 Sankt Augustin Gastronerton 8.92mg Tablett Oral hameln pharmaceuticals GmbH Langes Feld 13 D-31789 Hameln Metoclo-hameln 5mg/ml, Injektionslösung 10.53mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Gastrosil 10mg Amp. 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Gastrosil 20 mg Supp. 20mg Suppositorium Rektal Gastrosil 50mg Amp. 52.7mg/10ml Injektionsvätska, lösning 16
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Gastrosil akut Tropfen 5.97mg/ml Oral lösning Oral Gastrosil retard 31.6mg Depotkapsel, hård Oral Gastrosil retard mite 15.8mg Depotkapsel, hård Oral Gastrosil Tabletten 10.54mg Tablett Oral Gastrsosil Tropfen 5.97mg/ml Oral lösning Oral MCP Heumann 10mg Tabletten 10.53mg Tablett Oral 17
HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D-64295 Darmstadt ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm MCP Hexal 10 10.53mg Tablett Oral MCP Hexal injekt 10.53mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär MCP Hexal Tropfen 4.21mg/ml Oral lösning Oral MCP dura 4 mg/ml Tropfen zum Einnehmen MCP-ratiopharm 10 mg Tabletten MCP-ratiopharm 10mg Zäpfchen MCP-Ratiopharm 30 mg Retardkapseln MCP-ratiopharm 4 mg/ml Tropfen 4.21mg/ml Oral lösning Oral 11.82mg Tablett Oral 10mg Suppositorium Rektal 30mg Depotkapsel Oral 5.2mg/ml Oral lösning Oral 18
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Stadapharm GmbH Stadastr. 2-18 D-61118 Bad Vilbel Stadapharm GmbH Stadastr. 2-18 D-61118 Bad Vilbel Temmler Pharma GmbH & Co.KG Temmlerstr. 2 D-35039 Marburg MCP-ratiopharm SF 10mg/2ml Injektionslösung MCP-ratiopharm SF 50 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 50mg/10ml Koncentrat för infusionsvätska, lösning MCP Sandoz 10mg Tabletten 10.53mg Tablett Oral MCP Sandoz 4mg/ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung 4.21mg/ml Oral lösning Oral MCP STADA 10 mg Tabletten 10.53mg Tablett Oral MCP STADA 4mg/1ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung 4.21mg/ml Oral lösning Oral Cerucal 10.54mg Tablett Oral 19
Grekland Grekland Grekland Grekland Grekland Temmler Pharma GmbH & Co.KG Temmlerstr. 2 D-35039 Marburg Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A 176 74 Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A 176 74 Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A 176 74 Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A 176 74 Kalithea Athens Greece Sanofi Aventis AEBE 348 Syngrou avenue Building A 176 74 Kalithea Athens Greece Cerucal retard 30mg Depotkapsel, hård Oral PRIMPERAN 10mg Suppositorium Rektal PRIMPERAN 20mg Suppositorium Rektal PRIMPERAN 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär PRIMPERAN 5mg/5ml Sirap Oral PRIMPERAN 10mg Tablett Oral 20
Ungern Ungern Island Island Island Irland AWD Pharma GmbH&Co. KG Wasastrasse 50 Radebeul 1445 AWD Pharma GmbH&Co. KG Wasastrasse 50 Radebeul 1445 Nycomed Pharma AS P.O Box 205 NO-1375, Asker Norway Nycomed Pharma AS P.O Box 205 NO-1375, Asker Norway Nycomed Pharma AS P.O Box 205 NO-1375, Asker Norway Mercury Pharmacuticals (Irland) Ltd 4045 Kingswood Road Citywest Business Park Co. Dublin Ireland CERUCAL 5 mg/ml oldatos injekció 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Parenteral CERUCAL tabletta 10mg Tablett Oral Afipran 10mg Tablett Oral Afipran 20mg Suppositorium Rektal Afipran 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramide 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 21
Irland Irland Italien Italien Italien Italien Italien Amdipharm Limited Regency House Miles Gray Road Basildon Essex, SS14 3AF United Kingdom Amdipharm Limited Regency House Miles Gray Road Basildon Essex, SS14 3AF United Kingdom Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B 20158 Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B 20158 Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B 20158 Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B 20158 Milano Italy Teofarma srl Via Fratelli Cervi, 8 27010 Valle Salimbene Pavia Italy Maxolon 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Maxolon 10mg Tablett Oral PLASIL 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär PLASIL 1mg/ml Sirap Oral PLASIL 4mg/ml Orala droppar, lösning Oral PLASIL 10mg Tablett Oral RANDUM 10mg Tablett Oral 22
Italien Italien Italien Italien Italien Italien Italien F.I.R.M.A. spa Via Scandicci, 37 50143 Firenze Italy Sirton Medicare spa Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia - COMO Italy Sirton Medicare spa Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia - COMO Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B 20158 Milano Italy Sanofi-Aventis spa Viale Luigi BODIO, 37/B 20158 Milano Italy Hospira Italia srl Via Orazio, 20/22 80122 NAPOLI Italy Farmakopea spa Via Cavriana, 14 20134 MILANO Italy CLOPAN 10mg Injektionsvätska, lösning Intramuskulär PRAMIDIN 10 mg/spray Nässpray, lösning Nasal PRAMIDIN 20 mg/spray Nässpray, lösning Nasal DIGESTIVO S.PELLEGRINO 5mg Brustablett Oral DIGESTIVO S.PELLEGRINO 5mg Brusgranulat Oral METOCLOPRAMIDE CLORIDRATO HOSPIRA 10mg Injektionsvätska, lösning Intramuskulär ISAPRANDIL 5mg Brusablett Oral 23
Italien Lettland Lettland Farmakopea spa Via Cavriana, 14 20134 MILANO Italy Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poland Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poland ISAPRANDIL 5mg Brusgranulat Oral Metoclopramid Polpharma 10 mg tablets Metoclopramid Polpharma 10 mg/2 ml solution for injection 10mg Tablett Oral 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Lettland Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands Cerucal 10 mg tablets 10mg Tablett Oral Litauen Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands Cerucal 10mg Tablett Oral Litauen Medochemie Ltd. p.o box 51409 CY-3505, Limassol Cyprus ELITAN 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 24
Litauen Litauen Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poland Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street 83-200 Starogard Gdański Poland Nycomed Belgium s.a. 615, chaussee de Gand B-1080 Bruxelles Belgium Nycomed Belgium s.a. 615, chaussee de Gand B-1080 Bruxelles Belgium Dolorgiet Gmbh&Co Otto-von-Guericke-Str. 1 D-53757 Sankt Augustin Dolorgiet Gmbh&Co Otto-von-Guericke-Str. 1 D-53757 Sankt Augustin Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Metoclopramid Polpharma 10mg Tablett Oral Metoclopramid Polpharma 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Dibertil 10mg Kapsel, mjuk Oral Dibertil 5mg Kapsel, mjuk Oral Gastronerton 4,65mg/ml Orala droppar Oral Gastronerton 8,92mg Tablett Oral MCP Ratiopharm 5,2mg Orala droppar Oral 25
Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Ratiopharm GMBH Arzneimittel Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Eurogenerics s.a. Heizel Esplanade B22 1020 Laeken Belgium Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen MCP Ratiopharm 10mg Suppositorium Rektal MCP Ratiopharm 10mg Tablett Oral mcp Ratiopharm SF 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär MCP Ratiopharm-30 30mg Kapsel med modifierad frisättning, mjuk Oral Metoclopramide EG-10 10mg Kapsel, mjuk Oral Primperan adultes 20mg Suppositorium Rektal MCP Hexal-10 10mg Tablett Oral 26
Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Luxemburg Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium Sanofi-Aventis Belgium Culliganlaan 1 C 1831 Diegem Belgium MCP Hexal Injekt 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär MCP Hexal Tropfen 4mg/ml Orala droppar Oral Primperan 10mg Tablett Oral Primperan 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Primperan 1mg/ml Oral lösning Oral Malta Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Metoclopramide 10 mg tablets 10mg Tablett Oral 27
Malta Malta Malta Malta Antigen International Limited Chandler House Castle Street, Roscrea County Tipperary Ireland Hameln Pharmaceuticals Ltd. Nexus, Gloucester Business Park Gloucester GL3 4AG United Kingdom Medochemie Limited 1-10 Constantinoupleos Str 3011 Limassol Cyprus Medochemie Ltd. 1-10, Constantinoupleos Street 3011 Limassol Cyprus Metoclopramide Injection BP 10mg/2ml Solution for Injection Metoclopramide 5 mg/ml Injection 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Elitan 10mg tablet 10mg Tablett Oral Elitan Injection, 10mg/2ml, Solution for Injection 10mg Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Malta Remedica Ltd. Limassol Industrial Estate Aharnon Street P.O. Box 51706 3508 Limassol Cyprus Cloperan 10 10mg Tablett Oral 28
Nederländerna Nederländerna Nederländerna Nederländerna Nederländerna Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE GOUDA The Netherlands Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA HAARLEM The Netherlands Primperan injectie 10/2 ml, oplossing voor injection 10 mg/2 ml Primperan drank, drank 1 mg/ml 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning 1mg/ml Oral lösning Oral Primperan 10, zetpillen 10 mg 10mg Suppositorium Rektal Primperan 20, zetpillen 20 mg 20mg Suppositorium Rektal Metoclopramide HCl 10 PCH, tabletten 10 mg 10mg Tablett Oral Nederländerna Centrafarm B.V. Nieuwe Donk 3 4879 AC Etten Leur The Netherlands Metoclopramide HCl CF 10 mg, tabletten 10mg Tablett Oral 29
Nederländerna Norge Accord Healthcare B.V. De Waterman 15 A 4891 TL Rijsbergen The Netherlands Nycomed Pharma AS Postboks 205 1372 Asker Norway Metoclopramidemonohydrochlor ide Accord 10 mg Tabletten 10mg Tablett Oral Afipran 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Norge Nycomed Pharma AS Postboks 205 1372 Asker Norway Afipran 20mg Suppositorium Rektal Norge Nycomed Pharma AS Postboks 205 1372 Asker Norway Afipran 100 mg/ml Koncentrat för infusionsvätska, lösning Norge Nycomed Pharma AS Postboks 205 1372 Asker Norway Afipran 1mg/ml Oral lösning Oral Norge Nycomed Pharma AS Postboks 205 1372 Asker Norway Afipran 10mg Tablett Oral 30
Polen Polen Portugal Portugal Portugal Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA ul. Pelplińska 19 83-200 Starogard Gdański Poland Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA ul. Pelplińska 19 83-200 Starogard Gdański Poland Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal Metoclopramidum 0,5% Polpharma 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramidum Polpharma 10mg Tablett Oral Primperan 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramida Labesfal 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramida Labesfal 10mg Tablett Oral 31
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. l Ribeiro de Pavia, 1-1º - Venda Nova 2700-547 Amadora Portugal Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia 1-1 - Venda Nova 2700-547 Amadora Portugal Primperan 1mg/ml Oral lösning Oral Primperan 10mg Tablett Oral Metoclopramida Medinfar 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramida Medinfar 10mg Tablett Oral 32
Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia 1-1 - Venda Nova 2700-547 Amadora Portugal Portugal Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia 1-1 - Venda Nova 2700-547 Amadora Portugal Rumänien S.C. LAROPHARM S.R.L. Şos. Alexandriei, nr 145 A B07-Bragadiru, jud Ilfov Romania Metoclopramida Medinfar 2,6mg/ml Orala droppar, lösning Oral Metoclopramida Medinfar 1mg/ml Oral lösning Oral METOCLOPRAMID LAROPHARM 10mg Tablett Oral Rumänien Rumänien S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti 032266 Romania S.C. MEDUMAN S.A. Str. Aleea Eroilor nr. 28, Vişeu de Sus, Judeţul Maramureş 435700 Romania METOCLOPRAMID 10mg Tablett Oral N - METOCLOPRAMID 10mg Tablett Oral 33
Rumänien S.C. ARENA GROUP S.A Str. Stefan Mihaileanu, nr.31 sector 2; Bucuresti 024022 Romania METOCLOPRAMID ARENA 10 mg 10mg Tablett Oral Rumänien S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj - Napoca 400632 Romania METOCLOPRAMID 10 mg 10mg Tablett Oral Rumänien Rumänien Rumänien S.C. BIOFARM S.A. Str. Logofăt Tăutu, nr. 99 sector 3, Bucureşti 031212 Romania S.C. BIOFARM S.A. Str. Logofăt Tăutu, nr. 99 sector 3, Bucureşti 031212 Romania S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj - Napoca 400632 Romania METOCLOPRAMID BIOFARM 1mg/5ml 1mg/5ml Sirap Oral METOCLOPRAMID 7mg/ml Orala droppar, lösning Oral METOCLOPRAMID 10 mg 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Rumänien Accord Healthcar Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Metoclopramid Accord 10 mg comprimate 10mg Tablett Oral 34
Slovakien Slovakien Slovakien Slovakien Slovenien Slovenien Spanien TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Teslova 26 82102 Bratislava Slovakia AWD. pharma GmbH & Co.KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1000 Ljubljana Slovenia Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1000 Ljubljana Slovenia Alkaloid-INT d.o.o. Ljubljana Slandrova ulica 4 1231 Ljubljana- Crnuce Slovenia Alkaloid-INT d.o.o. Ljubljana Slandrova ulica 4 1231 Ljubljana- Crnuce Slovenia Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain Cerucal 10mg Tablett Oral Cerucal 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär DEGAN 10 mg 10mg Tablett Oral DEGAN 10 mg/2 ml 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Reglan 1 mg/1 ml peroralna raztopina 1mg/ml Oral lösning Oral Reglan 10 mg tablete 10mg Tablett Oral PRIMPERAN 10 mg/2 ml SOLUCION INYECTABLE 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 35
Spanien Spanien Spanien Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain PRIMPERAN 1mg/1ml SOLUCION ORAL PRIMPERAN 10 mg COMPRIMIDOS PRIMPERAN 260mg/100 ml GOTAS 1mg/ml Oral lösning Oral 10mg Tablett Oral 2,6mg/ml Orala droppar, lösning Oral Spanien Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain PRIMPERAN 100 mg/5 ml SOLUCION INYECTABLE 100mg/5ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Spanien Kern Pharma, S.L. Venus, 72. Poligono Industrial Colon II. 08228 Tarrasa Spain METOCLOPRAMIDA KERN PHARMA 1 mg/ml SOLUCION ORAL 1mg/ml Oral lösning Oral Spanien Pensa Pharma, S.A.U Jorge Comín (médico pediatra) 3-46015 Valencia Spain METOCLOPRAMIDA PENSA 1 mg/ml SOLUCION ORAL 1mg/ml Oral lösning Oral 36
Spanien Sverige Sverige Sverige Storbritannien Accord Healthcare, S.L.U. Moll de Barcelona s/n World Trade Centre Edifici Est 6ª planta 08039 Barcelona Spain sanofi-aventis AB Box 14142 167 14 Bromma Sweden sanofi-aventis AB Box 14142 167 14 Bromma Sweden sanofi-aventis AB Box 14142 167 14 Bromma Sweden Actavis UK Limited Whiddon Valley Barnstaple North evon EX32 8NS United Kingdom METOCLOPRAMIDA ACCORD 10 mg COMPRIMIDOS 10mg Tablett Oral Primperan 10mg Tablett Oral Primperan 10mg/2ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär använding Primperan 20mg Suppositorium Rektal Metoclopramide Tablets BP 10mg 10mg Tablett Oral Storbritannien Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Maxolon SR 15mg Kapsel med modifierad frisättning, hård Oral 37
Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Amdipharm plc Regency House Miles Gray Road, Basildon Essex SS14 3AF United Kingdom Chelonia Healthcare Limited Boumpoulinas 11, 3rd Floor Nicosia, CY-1060 Cyprus Crescent Pharma Limited Units 3 & 4 Quidhampton Business Units Polhampton Lane, Overton Hampshire RG25 3ED United Kingdom Ennogen Limited 78 York Street London W1H 1DP United Kingdom Maxolon Tablets 10mg 10mg Tablett Oral Maxolon Injection 5mg/ml 0.5% w/v Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Maxolon High Dose 100mg/20ml 0.5% w/v Injektionsvätska, lösning Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablett Oral Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablett Oral Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablett Oral 38
Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Ennogen Limited 78 York Street London W1H 1DP United Kingdom Generics (United Kingdom) Limited Station Close, Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL United Kingdom Hameln Pharmaceuticals Limited Nexus, Gloucester Business Park Gloucester GL3 4AG United Kingdom Metwest Pharmaceuticals Limited 15 Runnelfield Harrow on the Hill Middlesex HA1 3NY United Kingdom Pharmvit Limited 177 Bilton Road, Perivale Middlesex UB6 7HQ United Kingdom Rosemont Pharmaceuticals Limited Rosemont House Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street Leeds, W Yorkshire LS11 9XE United Kingdom Metoclopramide 5mg/ml Injection 0.5% w/v Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramide Tablets 10mg 10mg Tablett Oral Metoclopramide Injection BP 5mg/ml 0.526% w/v Injektionsvätska, lösning Intramuskulär Metoclopramide 10mg Tablets 10mg Tablett Oral Metoclopramide Tablets BP 10mg Metoclopramide Hydrochloride 5mg/5ml Oral Solution 10mg Tablett Oral 5mg/5ml Oral lösning Oral 39
Storbritannien Storbritannien Storbritannien Storbritannien Rosemont Pharmaceuticals Limited Rosemont House Yorkdale Industrial Park Braithwaite Street Leeds, W Yorkshire LS11 9XE United Kingdom Teva United Kingdom Limted Brampton Road Hampden Park, Eastbourne East Sussex BN22 9AG United Kingdom Accord Healthcare Ltd Sage House 319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF United Kingdom Mercury Pharma International Limited 4045 Kingswood Raod City West Business Park County Dublin Ireland Maxolon Paediatric Liquid 5mg/5ml Oral lösning Oral Primperan; Metoclopramide Tablets BP 10mg Metoclopramide Hydrochloride 10 mg tablets Metoclopramide 5mg/ml solution for injection 10mg Tablett Oral 10mg Tablett Oral 5mg/ml Injektionsvätska, lösning Intramuskulär 40
Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till återkallande/ändring av villkoren för godkännandena för 41
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel som endast innehåller metoklopramid (se bilaga I) Bakgrundsinformation Metoklopramid är ett utbytt bensamid som används för dess motilitetsstimulerande och antiemetiska egenskaper. Det har parasympatomimetisk aktivitet och är även en dopaminreceptorantagonist (D2) med en direkt effekt på kemoreceptorns frisättningszon. Dessutom har den egenskaper som serotoninreceptorantagonist (5-HT3). Metoklopramid har varit godkänt i Europeiska unionen sedan 1960-talet och godkännanden för finns för närvarande i alla medlemsstater samt i Island och Norge. Det finns i många olika läkemedelsformer (t.ex. tablett, depottablett, oral lösning, suppositorium, lösning för injektion). Kombinationsläkemedel är också godkända, men detta förfarande var inriktat på att bedöma monokomponentläkemedlen. De godkända indikationerna skiljer sig åt mellan de berörda läkemedlen men kan i stort sett ordnas på följande sätt: Illamående och kräkning framkallat av kemoterapi eller strålbehandling (radioterapi) (CINV eller RINV) Postoperativt illamående och kräkning (PONV) Illamående och kräkning förknippat med migrän Illamående och kräkning av andra grunder Gastrointestinala motilitetsstörningar inräknat gastropares Gastroesofageal refluxsjukdom (GORD) och dyspepsi Adjuvans till kirurgiska och radiologiska förfaranden Varje enskilt läkemedel är godkänt för en eller fler av dessa indikationer, och i vissa fall är indikation specifik för vuxna och/eller barn. Det finns inget tydligt samband mellan beredningar och indikationer. Metoklopramid passerar blod-hjärnbarriären och förknippas med extrapyramidala störningar och andra allvarliga neurologiska oönskade händelser, som är särskilt oroande hos barn. Utöver den neurologiska risken finns det även en risk för kardiovaskulära oönskade händelser såsom sällsynta men potentiellt allvarliga reaktioner som bradykardi, atrioventrikulärt block, hjärtstillestånd, som främst rapporteras vid beredningar för intravenös. Ett pediatriskt förfarande för arbetsfördelning enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 1901/2006 1 för bedömning av information från pediatriska studier med metoklopramid avslutades 2010 med rekommendationen att medlemsstaterna bör införa följande ändringar i produktinformationen: Kontraindikation hos nyfödda; 1 Rapporteur s public paediatric assessment report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No. 1901/2006, as amended, on Primperan (and others) / Metoclopramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Hämtad från http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/human_medicines/cmd_h_/paediatric_regulation/assessment_reports/articl e_45_work-sharing/metoclopramid_art.45_pdar_update.pdf 42
Bara de intravenösa beredningarna förblir godkända för hos pediatriska patienter >1 år, och bara för indikationen behandling av postoperativt illamående och kräkning ; Införande av varningar och försiktighet, främst avseende extrapyramidala oönskade händelser. Efter att förfarandet slutförts enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 1901/2006 utförde den franska behöriga myndighetens kommitté för en nationell bedömning av nyttariskförhållandet för metoklopramid hos barn och beslutade i oktober 2011 att utöka kontraindikationen till alla barn under 18 år för alla beredningar. Detta byggde på otillräckliga belägg för effekt hos barn vid de berörda indikationerna och på säkerhetsfrågan om neurologiska symtom. Baserat på risken för kardiovaskulära och neurologiska oönskade händelser, liksom på de begränsade beläggen för effekt för alla indikationer som godkänts, inledde den franska behöriga myndigheten ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG och bad CHMP att granska nyttariskförhållandet för metoklopramid-innehållande produkter i alla populationer, särskilt hos barn och äldre. Den franska behöriga myndigheten fann det särskilt viktigt att behandlingsindikationerna och säkerhetsinformationen överensstämmer mellan medlemsstaterna. Effektdata Det finns mycket få data av hög kvalitet till stöd för metoklopramids effekt vid de flesta indikationer som är godkända inom EU. Många av de tillgängliga uppgifterna härrör från prövningar som utformats för att undersöka nyare medel såsom 5-HT 3 -receptorantagonisterna och medger därför inte alltid en slutgiltig slutsats om effekten av metoklopramid på grund av bristen på en jämförelse med placebo. De doser, administreringsvägar och behandlingstider för metoklopramid som använts i dessa studier är inte alltid konsekventa, och bara en specifik doseringsstudie identifierades (vid PONV). Illamående och kräkning framkallat av kemoterapi Bristen på placebokontrollerade prövningsdata gör att ingen bedömning av den absoluta effekten av metoklopramid kan göras vid dessa indikationer. Baserat på de bedömda uppgifterna måste den relativa effekten därför bedömas i jämförelse med 5-HT 3 receptorantagonisterna. Akut CINV (illamående och kräkning framkallat av kemoterapi) Baserat på data från både Jantunen-metaanalysen och de bedömda randomiserade kliniska studierna är intravenöst eller oralt administrerat metoklopramid konsekvent underlägset 5-HT 3 receptorantagonister för förebyggande av akut CINV för kraftigt eller måttligt emetogen kemoterapi. Baserat på inlämnade data verkar metoklopramid som administreras för kraftigt emetisk kemoterapi vara effektivt genom intravenösa administreringsväg vid doser mellan 6 och 10 mg/kg/dag. När det administreras för måttligt emetisk kemoterapi verkar doser mellan 30 och 60 mg vara effektivt. Särskilt att beakta är att Jantunen et al. i sin granskning beskriver de låga doser av metoklopramid som använts (20-80 mg) som inadekvata och finner att detta kanske inte är en lämplig komparator för 5-HT 3 receptorantagonister. Fördröjd CINV (illamående och kräkning framkallat av kemoterapi) De data som lämnats in avseende förebyggande av fördröjd CINV gäller främst patienter som får måttligt emetogen kemoterapi, med hjälp av oralt metoklopramid vid doser på 10-20 mg tre eller fyra gånger om dagen. Denna uppsättning data är mer konsekvent och visar att effekten av dessa orala doser av metoklopramid liknar den av 5-HT 3 receptorantagonister. Illamående och kräkning framkallat av strålbehandling (RINV) 43
Uppgifter om en av metoklopramid vid förebyggandet av RINV är begränsade. Det finns dock inga kända unika skillnader i mekanismen för RINV vid jämförelse med CINV, och därför kan det vara lämpligt att extrapolera data från CINV till RINV. Samtidigt som en högdoskur (2-10 mg/kg/dag) i vissa fall har godkänts för att förebygga akut RINV, har studier utförts med 10 mg tre gånger om dagen och effekten av denna dosering är inte ifrågasatt. Postoperativt illamående och kräkning (PONV) De inlämnade uppgifterna till stöd för effekten av metoklopramid vid postoperativt illamående och kräkning visar att det har liknande effekt som andra aktiva substanser som är godkända vid denna indikation. Nästan samtliga data gäller den intravenösa administreringen av metoklopramid, och i de flesta bedömda studierna användes en dos på 10 mg. Illamående och kräkning förknippat med migrän De inlämnade uppgifterna tyder på effekt av metoklopramid vid illamående och kräkning framkallat av akut migrän utifrån dess antiemetiska egenskaper. Till följd av dess motilitetsstimulerande egenskaper kan metoklopramid även spela en roll när det ges oralt i kombination med smärtstillande medel. Enligt data om doseringen verkar enskilda doser av metoklopramid över 10 mg inte leda till ökad effekt. Illamående och kräkning av andra grunder De inlämnade uppgifterna är begränsade och genererades i olika miljöer där illamående och kräkning kan förekomma. Samtidigt som det är svårt att dra en slutsats om den absoluta effekten av metoklopramid i dessa enskilda miljöer tyder de sammanlagda uppgifterna på en effekt på illamående och kräkning av olika etiologier. Gastrointestinala motilitetsstörningar Granskningen av Lee et al. ger en fullständig översikt över beläggen för effekt vid diabetisk gastropares. Samtidigt som metoklopramid befanns förbättra gastrisk tömning och lindra symtomen vid diabetisk och idiopatisk gastropares vid kortvarig behandling jämfört med placebo, sågs ingen konsekvent nytta på lång sikt. Gastropares är ofta en kronisk störning som kräver långvarig behandling, varför befintliga data inte kan anses vara till stöd för en vid denna indikation. Gastroesofageal refluxsjukdom och dyspepsi Baserat på de inlämnade uppgifterna finns det få belägg för metoklopramids effekt vid behandling av gastroesofageal refluxsjukdom eller dyspepsi och de befintliga uppgifterna är inte konsekventa vad gäller effekt. De befintliga studierna omfattade dessutom ett mycket litet antal patienter och var inriktade på en kort behandlingstid. Det noteras även att det finns andra väletablerade medel tillgängliga för denna indikation, däribland protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister, för vilka ett positivt nyttariskförhållande tydligt påvisats för akut och långvarig. Både gastroesofageal refluxsjukdom och dyspepsi kan vara kroniska sjukdomar, och därför kan inte befintliga data anses tillräckliga för att stödja en vid dessa indikationer. Adjuvans till kirurgiska och radiologiska förfaranden Det finns mycket få data till stöd för metoklopramids effekt vid denna indikation, och de befintliga uppgifterna är inte konsekventa. Enligt de bedömda studierna verkar metoklopramid minska den gastriska passagetiden, men detta påverkade inte tiden det tar att avsluta undersökningen. Utifrån sådana begränsade och inkonsekventa data är det inte möjligt att komma fram till en slutsats om metoklopramids effekt vid denna indikation. 44
Pediatrisk population Den största delen av de effektdata som lämnades in under det aktuella förfarandet hade redan bedömts under det föregående pediatriska förfarandet för arbetsfördelning enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 1901/2006, och de nya uppgifterna tillförde inga relevanta nya komponenter till den tidigare bedömningen. Det finns tillräckliga belägg för metoklopramids effekt vid behandling av postoperativt illamående och kräkning i den pediatriska populationen. För denna indikation är bara den intravenösa beredningen relevant, vilket överensstämmer med resultatet av förfarandet enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 1901/2006. Vad gäller det fördröjda CINV instämmer kommittén i den tidigare bedömningen att uppgifterna är begränsade och visar att metoklopramid är underlägset 5-HT 3 receptorantagonister. Emellertid beaktade den även rekommendationerna från det brittiska BNFc (British National Formulary for children), som har utvärderats mot nya belägg, riktlinjer för bästa metoder och råd från ett nätverk av kliniska experter. Hos patienter med låg risk att kräkas menar BNFc att förbehandling med metoklopramid som vidmakthålls i upp till 24 timmar efter kemoterapi ofta är effektiv. För denna indikation inleds vanligtvis profylaxen med en 5-HT 3 receptorantagonist före kemoterapin och följs av metoklopramid (vanligtvis oralt) som förskrivs för ytterligare 24-48 timmar. Detta behandlingsalternativ kan vara särskilt relevant till följd av sambandet mellan långvarig av 5-HT 3 receptorantagonister och biverkningar som huvudvärk och förstoppning, vilka kan vara allvarliga och dåligt tolererade. Med tanke på de begränsade behandlingsalternativen för den pediatriska populationen i detta sammanhang kan det kanske accepteras att fördröjd CINV bibehålls som ett andra linjens alternativ trots bristen på tydliga effektdata. För just denna indikation den pediatriska populationen kan både de parenterala och de orala läkemedelsformerna vara lämpliga. Njur- och leverinsufficiens Fastställd njursvikt definieras som ClCr < 15 ml/min, och därför bör denna gräns tas med i alla doseringsrekommendationer. I denna population, och baserat på de inlämnade studierna, har clearance av metoklopramid visat sig vara signifikant nedsatt. Därför skulle en dosreducering på 75 procent behövas. För patienter med måttlig till allvarlig insufficiens (ClCr 15-60 ml/min) är dock en 50-procentig reducering fortfarande lämpligt. De tillgängliga fynden från små enkeldosstudier tyder på att clearance av metoklopramid är betydligt nedsatt hos patienter med levercirros. Det verkar inte finnas farmakokinetiska uppgifter om multipel dosering, och inte heller jämförande data för olika nivåer av leverinsufficiens. I brist på sådana data kan ingen specifik rekommendation utfärdas för lägre nivåer av leverinsufficiens. För allvarlig leverinsufficiens är den aktuella rekommendationen på 50 procent dosreducering lämplig. Säkerhetsuppgifter Metoklopramid har länge förknippats med en risk för allvarliga neurologiska biverkningar såsom akuta extrapyramidala symtom och irreversibel tardiv dyskinesi. Av de bedömda uppgifterna verkar risken för akuta dystonier vara förhöjd när höga doser används, och är högre hos barn än hos vuxna. Särskilt äldre personer verkar riskera utveckla tardiv dyskinesi efter långvarig behandling, som i vissa fall kan vara irreversibel. Långsam administrering av intravenösa doser som en långsam bolus under minst 3 minuter sänker risken för alla dystoniska reaktioner. Bland barn finns också ett betydande antal rapporterade fall av överdosering. Det noteras att de flesta av fallen rörde sig om högkoncentrerade orala vätskeberedningar, som för närvarande är godkända under ett antal olika beredningar (orala droppar, oral lösning, sirap) med mycket olika koncentrationer och många olika administreringsanordningar. Detta väcker en fråga om noggrannheten och 45
reproducerbarheten i dosen, särskilt vid högkoncentrerade beredningar, och kan åtminstone delvis förklara skälet bakom rapporterna om oavsiktlig överdosering i den pediatriska populationen. Det är möjligt att det finns ett ouppsåtligt missbruk av de högkoncentrerade vätskeberedningarna, som leder till den oavsiktliga administreringen av högre doser än vad som avsetts. Men om riskminimeringsåtgärder införs för att medge noggrann dosering och motverka risken för överdosering, så fortsätter orala vätskeberedningar att vara ett viktigt och lämpligt alternativ för den pediatriska populationen. Även om allvarliga kardiovaskulära reaktioner har rapporterats med metoklopramid (främst i samband med intravenös administrering), så har inga nya signifikanta signaler identifierats. Kommittén har övervägt förslaget från en innehavare av att uttryckligen begränsa den intravenösa administreringen till platser med tillgång till återupplivningsutrustning, men noterade att de flesta platser där intravenösa läkemedel administreras redan har sådan utrustning. De publicerade epidemiologiska studier som utförts i olika länder kring säkerheten vid av metoklopramid under graviditeten visade konsekvent att det inte finns ett samband mellan exponering under graviditeten och risk för större kongenitala missbildningar. Metoklopramid kan därför användas under graviditeten, om det kan motiveras kliniskt. Ett fåtal fall av extrapyramidala reaktioner hos nyfödda som exponerats för metoklopramid före förlossningen har dock identifierats. Därför kan inte risken för nyfödda barn uteslutas och av metoklopramid bör undvikas vid slutet av graviditeten. Metoklopramid utsöndras i bröstmjölk, och även om de tillgängliga uppgifterna inte väcker några farhågor kan inte effekter i det ammade spädbarnet uteslutas. Metoklopramid bör därför inte användas under amning. Även om CYP2D6-metabolism inte är den främsta metabola reaktionsvägen för metoklopramid tyder de tillgängliga beläggen vad gäller CYP2D6-polymorfismer, sammantaget med uppgifterna om interaktioner med CYP2D6-hämmare, på att hämningen av denna reaktionsväg skulle kunna vara kliniskt signifikant till följd av polymorfismer eller farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel. Även om den kliniska betydelsen är oklar bör patienter övervakas avseende biverkningar. Riskminimeringsåtgärder CHMP har beaktat de inlämnade uppgifterna och anser att följande riskminimeringsaktiviteter är nödvändiga, utöver ändringar av produktinformationen såsom av minsta effektiva dos och begränsning av behandlingstiden, för en säker och effektiv av läkemedlet: Begränsning av maximal koncentration/dosering i vissa beredningar för att säkerställa att patienter inte råkar utsättas för doser som överstiger produktens rekommenderade enkeldos. Orala vätskeberedningar som är avsedda att användas hos barn måste tillhandahållas med en lämplig mätanordning (t.ex. en graderad oral spruta) för att dosen ska kunna mätas exakt och oavsiktlig överdosering undvikas. Huvudsakliga slutsatser Det finns begränsade uppgifter om metoklopramids effekt vid de olika behandlingsindikationer som är godkända i EU, men sammantaget tyder de på produktens effekt vid hantering av illamående och kräkning av olika orsaker. För de flesta indikationer finns kliniska data som utvärderar effekten av doseringen 10 mg tre gånger om dagen. Samtidigt som högre doser kan vara godkända i vissa fall, framgår det inte tydligt av de befintliga uppgifterna med undantag av akut CINV att de högre doserna leder till ökad effekt. Uppgifterna tyder dessutom på att biverkningsbördan ökar med ökande dos. För att minimera risken för allvarliga neurologiska biverkningar såsom akuta extrapyramidala 46
symtom och irreversibel tardiv dyskinesi bör därför dosen begränsas till minsta effektiva dos, som för vuxna anses vara 10 mg tre gånger dagligen. Vuxna För behandlingsindikationer såsom fördröjd CINV, förebyggande av RINV, förebyggande av PONV och symtomatisk behandling av kräkning inräknat illamående och kräkning framkallat av akut migrän, tyder uppgifterna på effekt vid låga doser (10 mg, tre gånger dagligen) vilket minimerar risken för allvarliga neurologiska biverkningar. För dessa indikationer ansåg därför kommittén att nyttariskförhållandet var positivt. För indikationen akut CINV tyder vissa uppgifter på effekt, men samtidigt krävs intravenös av höga doser av metoklopramid, vilket innebär högre risker inte bara för neurologiska biverkningar utan också kardiovaskulära (inräknat hjärtstillestånd). Av denna anledning fann kommittén att nyttariskförhållandet för metoklopramid är negativt vid denna indikation och rekommenderade att den avlägsnas. Med tanke på den nyligen rekommenderade doseringen kommer parenterala beredningar vid en koncentration över 5 mg/ml som för närvarande är godkända i EU (främst för hantering av akut CINV) inte att vara lämpliga för administrering av 10 mg-dosen, och anses därför ha ett negativt nyttariskförhållande och bör återkallas. För indikationerna gastrointestinala motilitetsstörningar inräknat gastropares och gastroesofageal refluxsjukdom och dyspepsi noterade kommittén att dessa huvudsakligen är kroniska tillstånd som ofta kräver långvarig. Inga data har lämnats in till stöd för metoklopramids effekt under den nödvändiga behandlingstiden, men det finns belägg för att de ovannämnda riskerna är förhöjda vid långvarig behandling. Kommittén drog därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för metoklopramid vid dessa indikationer är negativt. För indikationen adjuvans till kirurgiska och radiologiska förfaranden finns mycket få effektdata, och de befintliga uppgifterna är inte konsekventa. De bedömda studierna verkar tyda på att metoklopramid minskar gastrisk passagetid, men detta omsattes inte i ett kliniskt meningsfullt resultat (tiden det tar att avsluta undersökningen). I brist på en fastställd nytta och med hänsyn tagen till metoklopramids säkerhetsprofil fann kommittén att nytta-riskförhållandet för metoklopramid vid denna indikation är negativt. Barn Det finns mycket lite information till stöd för metoklopramids effekt i den pediatriska populationen, vid de flesta av indikationerna. Undantaget är behandlingen av fastställt postoperativt illamående och kräkning, där bevarande redan hade rekommenderats i ett tidigare förfarande för arbetsfördelning enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 1901/2006. Samtidigt som CHMP godkände slutsatserna i den tidigare bedömningen noterade kommittén även att det, särskilt för behandling av fördröjd CINV som kan vara en tämligen funktionsnedsättande sjukdom, finns få alternativa behandlingar för den pediatriska populationen. Metoklopramid har länge ingått i det brittiska BNFc (British National Formulary for children), som har utvärderats mot nya belägg, riktlinjer för bästa metoder och råd från ett nätverk av kliniska experter. Därför fann kommittén att, baserat på långvarig erfarenhet av en och det kliniska behovet av behandlingsalternativ i den pediatriska populationen, metoklopramids nytta-riskförhållande för förebyggande av fördröjd CINV i den pediatriska populationen kan anses vara positivt. För denna indikation och population anses det särskilt viktigt att det finns orala beredningar. Säkerhetsuppgifterna verkar dock tyda på att methemoglobinemi uppträder nästan uteslutande hos barn, och att barn även löper högre risk för allvarliga neurologiska biverkningar. Därför ska 47