N J U R F A R M A K O L O G I (CN Medicinarkursen HT 05) ÖVERSIKT: [1.] DESMOPRESSIN (DDAVP), ADH-analog; ("antidiuretikum")

Transkript

1 ÖVERSIKT: N J U R F A R M A K O L O G I (CN Medicinarkursen HT 05) - 1.) ADH-analog ("antidiuretikum") - 2.) RAAS-interfererande farmaka 2a.) - ACE-hämmare 2b.) - ANG-receptorblockerare - 3.) "EGENTLIGA DIURETIKA" (verkande via renala cellulära transportmekanismer): 3a.) - loopdiuretika 3b.) - tiaziddiuretika 3c.) "Kaliumsparande diuretika": (i). - spironolakton (ii.) - amilorid - 4.) "OSMOTISKA DIURETIKA" (ej cellulära mekanismer) - 5.) KARBANHYDRASHÄMMARE (enzymhämmare) [1.] DESMOPRESSIN (DDAVP), ADH-analog; ("antidiuretikum") Nonapeptid (l-deamino-8-d-arginine VasoPressin) = = modiferat ADH ---> förlängd verkningsduration och minimerad pressoreffekt ADH verkar via två olika 7-TM-GPCR-subtyper: V 1 (vasopressor): - Generell GM-kontraktion ---> ökad PR, (Dessutom ACTH-frisättning, celltillväxt mm) V 2 (antidiures): - H 2 O-sparande, Binder till V 2 -receptorer i baso-laterala membranet i epiteliala celler i distala tubuli och samlingsrör ökar inkorporeringen av aktiva vattenkanaler aquaporiner - i luminala membranet ---> ökad reabsorption (- Dessutom faktor VIII-frisättning m fl effekter på koagulationen) Preparat: - Minirin (tabl, nässpray, näsdroppar, inj) Diabetes insipidus, primär nattlig enures, (diagnostikum) - Octostim (inj el nässpray) Indikation: Blödningstillstånd [2.] RAAS-interfererande farmaka RAAS: - Övergripande effekt: motverka hypovolemi, hypotoni Sker genom ökad TPR och Na/H 2 O-retention. NB!: Kompensatorisk kronisk överaktivitet leder bl a till hjärtsvikt, hypertoni, nefropatier...

2 Juxtaglomerulära apparaten: Reninfrisättning från juxtagomerulära apparaten stimuleras bl a av: - Stress: Sympatikuspåslag - Stress: Cirkulerande katekolaminer - Hypotoni - Hypovolemi (H 2 O-deficit) - Hypovolemi (Na + -deficit) - och svaret ger upphov till ett flertal kompensatoriska effekter enl skissen

3 Farmakologisk modulering av RAAS Terapeutiskt mål generellt att dämpa (kronisk, kompensatorisk) överaktivitet: Påverkan av renin-frisättning: - hämmas av beta 1 -blockerare (- OBS! stimuleras av långvarigt diuretikabruk!) Påverkan av angiotensin II-syntes - hämmas av ACE-hämmare Blockering av angiotensin II-effekter - ATII / AT 1 -receptorantagonister [2a.] ACE-hämmare 1968: peptid från brasilianskt huggormsgift hämmade ACE från hundlunga in vitro Bothrops Jararaca "Orm-substansen" utvecklades till kaptopril (icke-peptid) Binder till ACE och hämmar konversion ANG I ---> ANG II (Hämmar också konversion av andra peptider, t ex nedbrytningen av bradykinin) EFffekter: - Motverkar salt- och H 2 0-retention - PR minskar, (inotropi oförändrad) - Minskar både pre- och afterload - Ökar renalt blodföde - Kardioprotektiva effekter, njurprotektiva effekter! - Obetydliga effekter på friska normalpersoner! - Hypertension - Hjärtsvikt - Diabetesnefropati Viktiga biverkningar: - Hypotension, yrsel (initialt) - Hyperkalemi (antialdosteroneffekt) - Torrhosta (bradykinineffekt) Preparat: kaptopril Capoten enalapril (Renitec ), lisinopril (Zestril ), ramipril (Pramace ), trandolapril (Gopten ), cilazapril (Inhibace ), osinopril (Monopril ) [2b.] ANG-receptorantagonister ( alternativ till ACE-hämmare) Blockerar ANG II-receptorer typ 1 (="AT 1 -receptorer") I klinisk praxis är effekterna likartade ACE-hämmarnas. Uppföljningsstudier visar dock "något svagare totalbild"

4 - Hypertension - Hjärtsvikt - Diabetesnefropati Biverkningar: - Som ACE-hämmare men ej torrhosta Preparat: losartan (Cozaar ) även: valsartan (Diovan ), irbesartan (Aprovel ), kandesartan (Atacand ), telmisartan (Kinzalmono ), eprosartan (Teveten ) [3.] EGENTLIGA DIURETIKA Diuretika = "preparat som inducerar ökad urinmängd" I allmänhet via ökad natriumutsöndring Sker genom minskat återupptag av främst Na + från primärurin Huvudprinciper: - Påverkan av njurepitelets elektrolyttransportmekanismer: vissa symporter/cotransporter eller jonkanaler, involverande Na + [3a.] Loop-diuretika ("slyng-diuretika" :-) Sulfonamidderivat, fenoxyättikssyraderivat Verkar i distala Henles slynga ("thick ascending part" - TAL) Blockerar symport Na + -K + -2Cl - i luminala epitelet - denna transporterar normalt nämnda joner tillbaka till plasma från primärfiltratet. När detta hämmas ökar diuresen Na + (viktigaste jonen) utsöndras härigenom istället för att återresorberas och drar sekundärt med sig H 2 O ut. Extra kraftfulla diuretika då de verkar "rel proximalt" (ökar primärurinens osmotiska tryck längre distalt --> motverkar ytterligare reabsorption) (Även andra transportsystem påverkas: t ex ökar utsöndringen av Ca 2+ - OBS! Tvärtom för tiazider avseende denna jon - se nedan!) Extrarenal effekt: Vid i.v. adm erhålles snabb vasodilatation - - PG-medierat? - Hypertoni - Hjärtsvikt (symptomatisk behandling) - Perifera ödem - vid nefros, levercirrhos, venös insufficiens Preparat: - furosemid (Furix, Lasix, Impugan ) - bumetanid (Burinex ) - torasemid (Torem ) - etakrynsyra (enbart inj.! - Edecrina )

5 Viktiga biverkningar: - Hypokalemi - Hyponatremi - Hypotension - Gikt pga minskad uratutsöndring (loopdiuretika och urat tävlar kompetitivt om samma tubulära utsöndringsmekanismer. NB!: Både loopdiuretika och tiazider når primärurinen i lumen - där de utövar sin verkan på njurepiteliala transportmekanismer - inte via glomerulär filtration utan via tubulär sekretion i proximala tubuli!) - Hypokloremisk alkalos (kloridförlusten kompenseras bl a genom retention av bikarbonatjoner via en Cl - HCO 3 - exchanger/antiport) - Ototoxicitet (dövhet, tinnitus - etakrynsyra!) - RAAS-aktivering! (via induktion av hypotension och natriumförlust - kroniskt) [3b.] Tiazider Aromatiska ringstrukturer Verkar i distala tubuli Hämmar ett Na + -Cl - cotransportsystem i luminala epitelet. Återresorptionen av dessa joner hämmas och diuresen ökar. Minskar Ca 2+ -utsöndring: tiazider (till skillnad mot loopdiuretika!) reducerar kalciumexkretion i urinen genom en (ngt oklar) mekanism (bl a involverande parathormon) som leder till ökad reabsorption i proximala tubuli av Ca Hypertoni - Ödem vid (lättare) hjärtinsufficiens och av annan genes - Hyperkalcuri - med urolithiasis Preparat: - bendroflumetiaid (Salures ) - hydroklortiazid (Esidrex ) Viktigare biverkningar: - Hypokalemi (- p g a att K + dras med - "konvektion" - av det höga filtrationsflödet distalt) - Hypotension - Gikt pga minskad uratutsöndring (tiaziddiuretika och urat tävlar kompetitivt om samma tubulära utsöndringsmekanismer. NB!: Både loopdiuretika och tiazider når primärurinen i lumen - där de utövar sin verkan på njurepiteliala transportmekanismer - inte via glomerulär filtration utan via tubulär sekretion i proximala tubuli!) - Hypokloremisk alkalos (kloridförlusten kompenseras bl a genom retention av bikarbonatjoner via en Cl - HCO 3 - exchanger/antiport) - Extrarenal effekt: Hyperglukemi - RAAS-aktivering! (via induktion av hypotension och natriumförlust - kroniskt)

6 [3c.] Kaliumsparande diuretika "Kaliumsparare" - generellt: Motverkar Na + -upptag i samlingsrören, vilken är viktigaste lokal för K + -utsöndring. Denna K + -sekretion styrs här av negativ elektrostatisk lumen-potential normalt orsakad av Na + -upptag ("plusladdningar försvinner"). Hämmas detta upptag minskar denna potential och mindre K + utsöndras. (i.) Spironolakton "Inaktiv steroidhormonanalog" Verkningsmekanism: interfererar med mineralkortikoiden aldosteron - - ett steroidhormon från binjurebarken - vilket ökar expressionen av en typ av apikala/luminala natriumkanaler "Electrogenic Epithelial Sodium Channels" (ENaCs) (- samt även av Na + -K + -ATP:as = jonpump basolateralt belägen!) - - så att mer Na + återresorberas. Spironolakton blockerar aldosteronreceptorn (intracellulärt belägen!) kompetitivt i epitelceller i samlingsrör och distala tubuli ---> färre ENaCs. - Nettoeffekter: Minskat återupptag av Na + och minskad utsöndring av K + - Hypertoni (vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika) - Hjärtsvikt (vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika) - Hypokalemi - Hyperaldosteronism Biverkningar: - Hyperkalemi - Hyponatremi - Endokrina: gynekomasti, mensrubbningar, testisatrofi, hirsutism Preparat: Aldactone, Spironolakton, Spirix (ii.) Amilorid Aromatisk amid Verkningsmekanism: - Blockerar de luminala Na + -kanalerna (ENaCs) i samlingsrören - Hypertoni (vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika) - Hjärtsvikt (ödemdrivande) (vanl som tillägg el alt till loop- el tiaziddiuretika) - Levercirrhos med ascites Biverkningar: - Hyperkalemi - Hyponatremi Preparat: Amilorid, Midamor

7 [4.] Osmotiska diuretika OBS: Används eg ej vid hjärtsvikt el hypertoni! En sockeralkohol, mannitol, ("Manna Sugar"), "tuggummi-puder"(!) Verkningsmekanism: - Molekylerna saknar farmakodynamiska effekter per se och metaboliseras ej heller över huvud taget. Filtreras i glomerulus utan att därefter reabsorberas Ges i så stora konc (i.v.) att de ökar osmotiska trycket i primärurinen och "binder" filtrerat H 2 O som alltså undgår reabsorption. Sekundärt minskas härigenom även Na + -reabsorptionen. Effekten främst ödemmobiliserande - Ökat intrakraniellt tryck och/el hjärnvolym - Förhöjt intraokulärt tryck Biverkningar: - Vid alltför hög infusionshastighet: störningar i vätske- och saltbalans, "osmo-diarré" - Allergiska reaktioner Preparat: - Mannitol Baxter Viaflo - Mannitol Fresenius Kabi [5.] Karbanhydrashämmare Sulfaderivat som tidigt upptäcktes ha viss diuretisk effekt (Numera njurmedicinskt enbart av historiskt intresse) - Användes ej längre vid hjärtsvikt, hypertoni el njursjukdomar(!) Klassiska" typsubstansen acetazolamid numera avregistrerad! "Verkningsmekanism": (- i njuren - i det fall de ev skulle administreras systemiskt): - Blockerar enzymet karbanhydras intracellulärt i proximala tubuli så att H + -bildning hämmas. En antiport H + /Na + motverkas så att mindre Na + kan reabsorberas Indikation: - Reduktion av ögontryck Biverkningar: - Huvudvärk, smakförändringar, dimsyn Kontraindikation: Grav njursjukdom(!) Preparat: - dorzolamid (Trusopt ögondroppar) - brinzolamid (Azopt ögondroppar, suspension)

8 D I U R E T I K A P R I N C I P E R S C H E M A T I S K T : M E K A N I S M E R O C H L O K A L I S A T I O N I N E F R O N E T NON-TRANSPORTER-MEDIERAT: 1.) I luminala filtratet inga cellulära transportmekanismer involverade (MANNITOL) TRANSPORTERPROTEIN-MEDIERAT: 2.) I proximala tubuli: Hämning av Na + /H + exchanger/antiport (6-TM-transportprotein i apikala/luminala epitelmembranet) (KARBANHYDRASHÄMMARE) 3.) I distala (uppåtstigande) Henles slynga: Hämning av Na + /K + /2Cl - cotransporter/symport (12-TM-transportprotein i apikala/luminala epitelmembranet) (LOOPDIURETIKA) 4.) I distala tubuli: Hämning av Na + /Cl - cotransporter/symport (12-TM-transportprotein i apikala/luminala epitelmembranet) (TIAZIDER) JONKANAL-MEDIERAT: 5.) I samlingsrören: Blockad av Na + kanal (ENaC) (24-TM-kanalprotein i apikala/luminala epitelmembranet) (AMILORID) GENOM-EXPRESSION-INHIBITION: 5.) I samlingsrören: Hämning av expression av Na + -kanaler (ENaCs) (24-TM-kanalprotein i apikala/luminala epitelmembranet) (ALDOSTERON) ENZYM-INHIBITION-MEDIERAT: 2.) I proximala tubuli: Inhibition av karbanhydras i epitelcellen (KARBANHYDRASHÄMMARE)