Regionala riktlinjer för behandling av atypiskt HUS med Eculizumab i Region Skåne

Transkript

1 Läkemedelsrådet Dokumentet fastställt av Läkemedelsrådet Riktlinjerna giltiga t o m Regionala riktlinjer för behandling av atypiskt HUS med Eculizumab i Region Skåne Rutin för bedömning av Soliris (eculizumab) -behandling i Södra sjukvårdsregionen till individuella patienter med ahus: Eftersom NT-rådets rekommendation gäller systematisk användning ska individuella fall hanteras enligt följande i Södra sjukvårdsregionen: - Landsting och regioner i Södra sjukvårdsregionen följer NT-rådets rekommendation avseende systematisk användning. (Soliris) pdf - En expertgrupp bestående av Zivile Bekassy och Diana Karpman (båda VO barnmedicin Skånes universitetssjukhus) samt Anders Christensson och Kerstin Westman (VE njurmedicin Skånes universitetssjukhus) ska bedöma vilka patienter som oundgängligen ska behandlas med Soliris. Gruppen ska också ha en representant från Södra sjukvårdsregionen. - Vid bedömning av patienter från Halland, Kronoberg eller Blekinge (eller andra landsting) ska hemlandstinget kontaktas innan behandling med Soliris inleds. - Gruppens bedömningar ska utgå från Läkemedelsrådets regionala riktlinjer för behandling av atypiskt HUS med eculizumab i Region Skåne. - Expertgruppen ska också ta ställning till vilka patienter som, med aktuell kunskap, kan avsluta behandling. - För patienter som beviljas behandling ska expertgruppen följa upp resultatet och rapportera halvårsvis till Läkemedelsrådet - Region Skånes regelverk och kriterier för regional finansiering av vissa dyra läkemedel utanför förmånen tillämpas för skånska patienter. För skånska patienter som gruppen bedömer saknar behandlingsalternativ och som behandlas i enlighet med de regionala riktlinjerna kan regional finansiering beviljas, se bilaga 1. Expertgruppens bedömningar förmedlas till Maj Carlsson på Enheten för läkemedelsstyrning för beslut i Läkemedelsrådet. Informera också Maj Carlsson om skånska sjukhus rekvirerar Soliris för utomlänspatient (maj.carlsson@skane.se).

2 Sammanfattande kommentarer och rekommendation Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (ahus) är en livshotande, återkommande (recidiverande) och ärftlig sjukdom som medför hög risk för terminal njursvikt redan vid insjuknandet. Dysfunktion i den alternativa komplementvägen leder till komplementaktivering med trombotisk mikroangiopati. Studier har visat att behandling med eculizumab (Soliris) förhindrar recidiv och förbättrar njurfunktion och livskvalitet. Det andra behandlingsalternativet, med plasma eller plasmabyte är inte effektivt hos merparten av patienter. Eculizumabbehandling rekommenderas för patienter med ahus redan vid insjuknandet och vid transplantation för att förhindra försämring och återfall. För vissa lågrisk patienter kan utsättning vara aktuell under täta kontroller. Eculizumab är den enda behandling som möjliggör njurtransplantation hos ett flertal patienter med ahus. Njurtransplantation ger längre överlevnad och högre livskvalitet. Bakgrund och klinisk effekt Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en allvarlig och livshotande sjukdom som yttrar sig med hemolytisk anemi, trombocytopeni och akut njursvikt. Skadan på endotelceller kallas trombotisk mikroangiopati 1 och flera organ kan skadas utöver njurarna. ahus förknippas i de flesta fallen med dysfunktion av komplementsystemet sekundärt till mutationer eller autoantikroppar. Resultatet blir en ohämmad komplementaktivering som leder till inflammation och vävnadsskada. Mutationer och riskassocierade haplotyper förekommer i flera olika komplementfaktorer och hämmare inklusive faktor H, faktor I, membran cofaktor-protein (MCP/CD46), C3, faktor B, faktor H-relaterade proteiner, clusterin och trombomodulin 2. Vissa patienter har mutationer i flera faktorer. Mutationerna är oftast heterozygota, d.v.s. ärvs från den ena föräldern som dock inte nödvändigtvis har symtom på samma sjukdom. Diagnosen fastställs med analyser av komplementhalter (C3, faktor H, faktor I, MCP, faktor B), antikroppar mot faktor H och framför allt genom genanalyser för mutationer i ovan nämnda faktorer. Dock behöver inte patienter ha mutationer eller nedsatta halter av komplementfaktorer för att fastställa diagnosen. Sjukdomen kan sättas i gång av infektion, vaccination eller graviditet och leder till njursvikt som kan bestå efter den akuta episoden. Återfall i sjukdomen förekommer. En studie på barn med ahus visade att ca 75% av fallen dog eller utvecklade bestående komplikationer med njursvikt vid återfallsepisoder 3. Studier på vuxna visade att 30-40% av patienterna utvecklade terminal njursvikt eller dog vid första episoden 4,5 och 65 % dog eller utvecklade njursvikt inom tre år. Behandling består, i det akuta skedet, av intensivvård och dialys vid behov. Eftersom sjukdomen orsakas av komplementdysfunktion har man ansett att plasmatillförsel eller plasmabyte var motiverat, för att byta ut muterade faktorer eller ta bort antikroppar mot faktor H. Det krävs en avsevärd mängd plasma varför plasmabyte är nödvändigt för att undvika lungödem. Plasmabehandling och immunosuppressiva läkemedel (cyklofosfamid, mykofenolat mofetil, rituximab) kan vara adekvat behandling för patienter med auto-antikroppar mot faktor H 6,7. Trots plasmabehandling som ges under den akuta episoden, vid recidiv och även förebyggande, utvecklar de flesta patienterna, som inte har auto-antikroppar, terminal njursvikt 5,8. Plasmabehandling kan inte förhindra utveckling av njursvikt, neurologiska komplikationer och hypertoni. Patienter som utvecklar terminal njursvikt behöver oftast njurtransplantation. Som regel avråder man från transplantation med njure från levande besläktad donator eftersom det finns viss risk att donatorn insjuknar p.g.a. att sjukdomen har ärftlig karaktär och flera mutationer har hittats i en och samma släkt 9. Transplantation med levande besläktad givare kan komma i fråga om man har, med säkerhet, fastställt vilken mutation som leder till sjukdomen och konstaterat att den potentielle givaren inte bär på den 10. Efter transplantation finns stor risk för återfall av ahus trots regelbunden plasmabehandling 11,12.

3 Eculizumab är en antikropp mot komplementfaktor 5 som blockerar komplementaktivering i den terminala kaskaden. Den har visats vara mycket effektiv mot ahus i flera fallrapporter men även i kontrollerade studier med 26 veckors observation och 3 års uppföljning 13,14. Behandlingen förhindrar hematologiska episoder och njursvikt. Njurfunktionen kan förbättras under behandlingen. Dessutom kan den förhindra återfall efter njurtransplantation 10. Behandlingen medför risk för infektion med kapslade bakterier som meningokocker och patienter ska vaccineras mot meningokocker två veckor innan start av behandling. Om behandlingstart sker akut bör patienterna PcV-behandlas under de första två veckorna av eculizumabbehandling samtidigt som de vaccineras vid behandlingsstart. Kliniska observanda Patienter med ahus har hemolytisk anemi, trombocytopeni, njursvikt och vid biopsi ses tecken på trombotisk mikroangiopati. Vid insjuknandet bör man utesluta enterohemorragisk Escherichia coli (EHEC) infektion och trombotisk trombocytopen purpura (TTP). EHEC infektion utesluts genom anamnes på prodromal gastroenterit och fecesodling/pcr, TTP utesluts genom analys av ADAMTS13 aktivitet (koagulationslab Malmö). För diagnostik och utredning se Besbas N et al 15. Patienten diagnostiseras med ahus. Det är inget krav att ha sänkt komplementhalt eller mutation i komplementsystemet för att ställa diagnosen ahus. Behandlingsalternativ initialt är eculizumab eller plasmatransfusion och plasmabyte. Plasmabehandling har inte visats vara effektiv i de flesta fallen. Behandling med eculizumab initieras med intravenös infusion varje vecka i fyra veckor och därefter varannan vecka. Oftast upplever patienterna inga biverkningar. Under klinisk prövning på 37 patienter rapporterades hypertoni, diarré, huvudvärk och övre luftvägsinfektion som de vanligaste biverkningarna 13. Inga patienter fick meningokockinfektion men tre fick allvarligare symtom: hypotoni, peritonit, tromboflebit men kunde fortsätta behandlingen. Behandling ges till såväl barn som vuxna med ahus. En studie på barn (studie # C10-003, Greenbaum LA et al) presenterades 2013 vid American Society of Nephrology. 22 barn inkluderades, median ålder vid första behandling 6,5 år (spridning 0-17 år), 19 avslutade 26 veckors observation och av dessa förbättrades njurfunktionen hos samtliga. Ej heller i denna studie fick några patienter meningokockinfektion. Att avbryta eculizumabbehandling ökar risk för recidiv 16. Europeiska läkemedelsriktlinjer rekommenderar livslång behandling med risk för recidiv vid avbrott C pdf). Ställningstagande till eventuellt avbrytande av eculizumab görs på lågriskpatienter. Det är inte definierat vad lågrisk betyder men patienter med endast anti-faktor H antikroppar kan behandlas med plasma, immunsuppression eller rituximab. Patienter med endast MCP mutationer svarar inte på plasmabehandling och uppnår remission i 90 % av fallen även utan plasmabehandling 4. Det innebär att dessa patienter oftast inte kräver behandling för att uppnå remission. Man vet dock inte i förväg vilken mutation eller autoantikropp patienter har, därför ska behandling påbörjas och komplett genetisk och serologisk utredning genomföras parallellt. Svåra komplikationer har uppstått hos ahus patienter som avbrutit eculizumabbehandling i de kliniska studierna. Enligt EPAR dokumentet bör patienter som avbryter eculizumabbehandling följas under minst 12 veckor för symtom och tecken på trombotisk mikroangiopati såsom: 1) Fallande trombocyter till < 25% jämfört med halten under eculizumabbehandling. 2) Stegring av kreatininhalt > 25% jämfört med värdet under eculizumabbehandling. 3) Stegring av laktat dehydrogenas (LD) värdet > 25% jämfört med värdet under eculizumabbehandling. 4) Haptoglobinsänkning (obs gäller endast vuxna patienter) 5) Ändring i mentalstatus, kramper, angina, dyspné, trombos.

4 Om symptom eller tecken på trombotisk mikroangiopati återkommer bör man ta ställning till återinsättande av eculizumab, plasmabehandling eller plasmabyte, dialys, respiratorvård och antikoagulantia. I rapporterade beskrivningar av 20 patienter som avbröt eculizumabbehandling utvecklade fyra återfall och eculizumab återinsattes 12. För njurtransplanterade patienter som utvecklat ahus-recidiv efter transplantation rekommenderar man eculizumab snarast efter recidiv eller som förebyggande 10,17. För de novo ahus efter transplantation rekommenderas eculizumab för resistenta fall som inte svarar på plasmabehandling eller andra behandlingar. Indikationer och subventionsbeslut Eculizumab finns i FASS på indikation paroxysmal nocturn hemoglobinuri (PNH) och ahus. Preparatet ingår inte i högkostnadsskyddet. En sydsvensk expertgrupp tillfrågas i aktuella fall. Koppling till nationella och internationella riktlinjer Specifika nationella riktlinjer för eculizumabbehandling har inte utarbetats. NT-rådet rekommenderar landsting och regioner att på grund av det mycket höga priset avstå från systematisk behandling med eculizumab (Soliris) pdf Eftersom NT-rådets rekommendation avser systematisk användning behövs rutiner för hantering av enskilda fall. Internationella konsensusriktlinjer för behandling av barn med ahus har publicerats i Publikationer från Spanien och Frankrike beskriver riktlinjer för behandling i dessa länder 16,17. Dessa riktlinjer rekommenderar start av eculizumab så snart diagnosen har fastställts hos barn eller vuxna. Uppföljning sker genom att patienter behandlas initialt varje vecka, därefter varannan vecka med provtagning: Hemoglobin, LD, trombocyter, kreatinin för att utesluta sjukdomsaktivitet. Man följer komplementaktivering för att demonstrera att den är blockerad (blodprov till klinisk immunologi lab). Utvärdering sker genom bedömning av klinisk status, njurfunktion bedöms med kreatinin, egfr och iohexol clearance (vid behov), och recidivtecken (fallande hemoglobin, trombocyter, stigande LD och kreatinin). Vid tecken på recidiv bör dosen ev. justeras. Utsättning är, enligt ovan, riskabel och patienter bör följas noggrant under minst 12 veckor för symtom och tecken på trombotisk mikroangiopati såsom: 1) Fallande trombocyter till < 25% jämfört med halten under eculizumabbehandling. 2) Stegring av kreatininhalt > 25% jämfört med värdet under eculizumabbehandling. 3) Stegring av laktat dehydrogenas (LD) värdet > 25% jämfört med värdet under eculizumabbehandling. 4) Haptoglobinsänkning (obs gäller endast vuxna patienter) 5) Ändring i mentalstatus, kramper, angina, dyspné, trombos. Efter 12 veckor kan man börja glesa på kontrollerna. Förskrivare Den sydsvenska expertgruppen för bedömning av Eculizumab (Soliris-)behandling till patient med ahus ska ha tillstyrkt insättning. Beslut kring behandling skall förankras inom respektive landsting/region. (Se Rutin för bedömning av Soliris (eculizumab) -behandling i Södra sjukvårdsregionen till individuella patienter med ahus)

5 Aktuell patientpopulation Atypiskt HUS är en mycket sällsynt sjukdom. Inom barnsjukvården på Skånes Universitetssjukhus SUS följer vi för närvarande endast fyra barn med denna diagnos varav två kräver eculizumab-behandling. Inom njursjukvården i Skåne följs två vuxna ahus patienter. Kostnader Kostnaden för eculizumab är ca kr för 300 mg. Vuxna patienter behandlas varannan vecka med 1200 mg. För barn doseras behandling enligt vikt. Rekommendation Eculizumab används på patienter med ahus för initial behandling och vid njurtransplantation. Patienter insättes på behandling vid diagnos. I vissa fall kan man påbörja behandling med plasma med beredskap att övergå till eculizumab vid utebliven förbättring eller vid försämring. En fördröjd Insättning av eculizumab efter misslyckad plasmabehandling kan medföra risk för utveckling av terminal icke reversibel njursvikt. Eculizumab är den enda behandling som möjliggör transplantation hos ett flertal patienter med ahus och används för att kunna transplantera patienten och för att bibehålla transplantatet. För patienter som har anti-faktor H antikroppar som enda bakomliggande orsak till ahus ges behandling med plasma eller plasmabyte med ev. tillägg av cyklofosfamid, prednisolon och/eller rituximab. Beslut kring behandling skall förankras inom respektive landsting/region. Riktlinjerna ovan gäller både för barn och vuxna. Det är viktigt att väga in sjukdom av komplicerande natur,t.ex. diabetes mellitus, hjärtsvikt, kroniska och återkommande akuta infektioner, svår atheroscleros, vid rekommendation för transplantation eller annan tyngre terapi. Uppföljning Patienter som behandlas med eculizumab följs varje till varannan vecka. Även patienter som avbryter behandling följs relativt tätt pga överhängande risk för sjukdomsrecidiv som medför risk för njursvikt och dödsfall. För patienter som behandlas rapporteras prognos för fortsatt förbrukning halvårsvis till Läkemedelsrådets fokusgrupp (maj.carlsson@skane.se) och till den sydsvenska expertgruppen. Tidpunkt för införande Oktober 2015 Referenser 1. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;361: Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol 2012;8: Taylor CM, Chua C, Howie AJ, Risdon RA. Clinico-pathological findings in diarrhoea-negative haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2004;19: Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108: Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial ahus and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: Sana G, Dragon-Durey MA, Charbit M, et al. Long-term remission of atypical HUS with antifactor H antibodies after cyclophosphamide pulses. Pediatr Nephrol 2014;29: Sinha A, Gulati A, Saini S, et al. Prompt plasma exchanges and immunosuppressive treatment improves the outcomes of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome in

6 children. Kidney Int 2014;85: Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 2010;36: Sartz L, Olin AI, Kristoffersson AC, et al. A novel C3 mutation causing increased formation of the C3 convertase in familial atypical hemolytic uremic syndrome. J Immunol 2012;188: Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12: Bekassy ZD, Kristoffersson AC, Cronqvist M, et al. Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. Nephrol Dial Transplant 2013;28: Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368: Keating GM. Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. Drugs 2013;73: Besbas N, Karpman D, Landau D, et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006;70: Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8: Campistol JM, Arias M, Ariceta G, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2013;33:27-45.

7 Koncernkontoret Enheten för läkemedelsstyrning Maj Carlsson tfn Datum Version (2) Bilaga 1 Rutin för bedömning av Soliris (eculizumab) - behandling i Södra sjukvårdsregionen till individuella patienter med ahus Eftersom NT-rådets rekommendation gäller systematisk användning ska individuella fall hanteras enligt följande i Södra sjukvårdsregionen: - Landsting och regioner i Södra sjukvårdsregionen följer NT-rådets rekommendation avseende systematisk användning. del/eculizumab-(soliris) pdf - En expertgrupp bestående av Zivile Bekassy och Diana Karpman (båda VO barnmedicin Skånes universitetssjukhus) samt Anders Christensson och Kerstin Westman (VE njurmedicin Skånes universitetssjukhus) ska bedöma vilka patienter som oundgängligen ska behandlas med Soliris. Gruppen ska också ha en representant från Södra sjukvårdsregionen. - Vid bedömning av patienter från Halland, Kronoberg eller Blekinge (eller andra landsting) ska hemlandstinget kontaktas innan behandling med Soliris inleds. - Gruppens bedömningar ska utgå från Läkemedelsrådets regionala riktlinjer för behandling av atypiskt HUS med eculizumab i Region Skåne. - Expertgruppen ska också ta ställning till vilka patienter som, med aktuell kunskap, kan avsluta behandling. - För patienter som beviljas behandling ska expertgruppen följa upp resultatet och rapportera halvårsvis till Läkemedelsrådet. - Region Skånes regelverk och kriterier för regional finansiering av vissa dyra läkemedel utanför förmånen tillämpas för skånska patienter. För skånska patienter som gruppen bedömer saknar behandlingsalternativ och som behandlas i enlighet med de regionala riktlinjerna kan regional Postadress: Kristianstad. Organisationsnummer: Besöksadress: Dockplatsen 26, Malmö Telefon (växel): Internet: vardgivare.skane.se

8 2 (2) finansiering beviljas. Expertgruppens bedömningar förmedlas till Maj Carlsson på Enheten för läkemedelsstyrning för beslut i Läkemedelsrådet. Informera också Maj Carlsson (maj.carlsson@skane.se) om skånska sjukhus rekvirerar Soliris för utomlänspatient.