OPDIVO. Hanteringsguide för immunrelaterade biverkningar. (nivolumab) Koncentrat till infusionsvätska, lösning. Indikationer Melanom 1

Transkript

1 OPDIVO (nivolumab) Koncentrat till infusionsvätska, lösning Hanteringsguide för immunrelaterade biverkningar Indikationer Melanom 1 Opdivo som monoterapi eller i kombination med Yervoy (ipilimumab) är indicerat för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserade) melanom. Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1. Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) 1 Opdivo är indicerat för behandling av vuxna med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter tidigare kemoterapi. Njurcellscancer (RCC) 1 Opdivo som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling. Viktig säkerhetsinformation Denna guide är avsedd att ge information om hur man hanterar de viktiga identifierade biverkningarna då man förskriver Opdivo som monoterapi eller i kombination med Yervoy för melanom eller Opdivo som monoterapi vid icke-småcellig lungcancer och njurcellscancer inklusive immunrelaterad pneumonit, kolit, hepatit, nefrit och nedsatt njurfunktion, endokrinopati, utslag, infusionsreaktioner och andra biverkningar. Alla patienter som får behandling med Opdivo som monoterapi eller i kombination med Yervoy ska erhålla ett patientkort, som ger information om symtomen vid immunrelaterade biverkningar och informerar om vikten av att omedelbart kontakta sin behandlande läkare vid eventuella symtom. Behandlande läkare bör också råda sina patienter att alltid bära med sig patientkortet och visa det för den sjukvårdspersonal som kan komma att behandla dem. Du kan erhålla patientkortet på För mer information, se produktresumén för Opdivo på När Opdivo används i kombination med Yervoy, se även produktresumén för Yervoy på fass.se innan behandlingen påbörjas. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via: Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala, Biverkningar bör också rapporteras till Bristol-Myers Squibb på telefonnummer eller via e-post: safety_sweden@bms.com

2 Läs följande avsnitt för att lära mer om hur man hanterar immunrelaterade biverkningar: Vad är Opdivo?... sidan 4 Identifiera och hantera biverkningar i samband med behandling... sidan 5 Immunrelaterad pneumonit... sidan 6 Immunrelaterad kolit... sidan 8 Immunrelaterad hepatit... sidan 10 Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion... sidan 12 Immunrelaterad endokrinopati... sidan 14 Immunrelaterade utslag... sidan 18 Övriga immunrelaterade biverkningar... sidan 20 Infusionsreaktioner... sidan 20 Behandlingsjusteringar vid immunrelaterade biverkningar... sidan 21 Anteckningar...sidan

3 Vad är Opdivo? 1 Nivolumab är en human immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonal antikropp (HuMAb) som binder till PD-1 (programmerad död 1) receptorn och blockerar dess interaktionen med PD-L1 och PD-L2. PD-1-receptorn är en negativ reglerare av T-cellsaktivitet och har visats vara involverad i kontrollen av T-cellsimmunsvar. Bindning av PD-1 till liganderna PD-L1 och PD-L2, som kan uttryckas på antigenpresenterande celler, tumörceller eller andra celler i tumörens närområde, resulterar i att T-cells proliferation och cytokinsekretion hämmas. Nivolumab förstärker T-cellssvar genom att blockera bindningen av PD-1 till PD-L1- och PD-L2-ligander. Den av nivolumab (anti-pd-1) och ipilimumab (anti-ctla-4) kombinerade hämningen leder till ökad anti-tumörrespons vid metastaserande melanom. Vanliga biverkningar 1 I den sammanslagna datan från alla tumörtyper med nivolumab 3 mg/kg som monoterapi (CA209066, CA209037, CA (enbart monoterapigruppen), CA209017, CA209057, CA och CA209025) var de vanligast ( 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (34 %), utslag (19 %), klåda (14 %), diarré (13 %), illamående (13 %) och minskad aptit (10 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). I den sammanslagna datan från nivolumab i kombination med ipilimumab (CA vid melanom [kombinationsgruppen], CA och CA cohort 8), var de vanligaste biverkningarna ( 10 %) utslag (51 %), trötthet (43 %), diarré (42 %), klåda (35 %), illamående (25 %), feber (19 %), minskad aptit (15 %), hypotyreos (15 %), kräkningar (14 %), kolit (14 %), buksmärta (13 %), ledvärk (11 %) och huvudvärk (11 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). CA En randomiserad, öppen fas III-studie på patienter som progredierat under eller efter behandling med ipilimumab och om positiv BRAF V600-mutation, även progredierat under eller efter behandling med en BRAF-hämmare. Totalt randomiserades 405 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n=272) intravenöst under 60 minuter varannan vecka, eller kemoterapi (n=133) vilket bestod av prövarens val av antingen dakarbazin (1000 mg/m 2 var tredje vecka) eller karboplatin (AUC 6 var tredje vecka) och paklitaxel (175 mg/m 2 var tredje vecka). CA En randomiserad, dubbelblind fas III-studie på tidigare obehandlade patienter (18 år eller äldre) med melanom stadium III eller IV av BRAFvildtyp och med ett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1. Totalt randomiserades 418 patienter till att få antingen Opdivo 3 mg/kg (n=210) intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller dakarbazin 1000 mg/m 2 (n=208) var tredje vecka. CA En randomiserad, öppen fas III-studie på patienter med metastaserande icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och med ett Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0 eller 1. Totalt randomiserades 272 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n=135) givet som en intravenös infusion under 60 minuter varannan vecka eller docetaxel (n=137) 75 mg/kg/m 2 var tredje vecka. CA En öppen enarmad studie på 117 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp med två eller flera behandlingsregimer. CA En randomiserad, öppen fas III-studie (CA209057) på patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och som hade en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status på 0 eller 1. Totalt randomiserades 582 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka (n=292) eller 75 mg/m 2 docetaxel var 3:e vecka (n=290). CA En randomiserad, dubbelblind fas III-studie på vuxna patienter (18 år eller äldre) med konfirmerat, icke-resektabelt melanom stadium III eller IV, oavsett PD-L1-uttryck. Patienterna skulle ha ECOG performance status 0 eller 1. Patienter som inte tidigare erhållit systemisk cancerbehandling mot icke-resektabelt eller metastaserande melanom kunde delta. Totalt randomiserades 945 patienter till att behandlas med nivolumab i kombination med ipilimumab (n=314), nivolumab som monoterapi (n=316), eller ipilimumab som monoterapi (n=315). CA En randomiserad, öppen fas III-studie på patienter (18 år eller äldre) med avancerad njurcellscancer som hade progredierat under eller efter en eller två tidigare behandlingar med angiogeneshämmare och inte genomgått fler än totalt 3 tidigare systemiska behandlingar. Totalt randomiserades 821 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n=410) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 10 mg everolimus (n=411) per dag, administrerat oralt. CA En randomiserad, dubbelblindad, fas 2-studie för utvärdering av säkerhet och effekt av nivolumab i kombination med ipilimumab jämförd med enbart ipilimumab hos 142 patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastatiskt) melanom. Identifiera och hantera biverkningar i samband med behandling Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy förknippas med immunrelaterade biverkningar 1 Tidig identifiering och behandling av biverkningar är viktigt för att säkerställa rätt användning av Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy Patienter bör övervakas kontinuerligt (minst upp till 5 månader efter sista dosen) då en biverkning med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy kan inträffa när som helst under behandlingen, eller till och med månader efter avslutad behandling Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning, och biverkningen förbättras, ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas och ske under minst en månad 1 Snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer Icke-kortikosteroid immunsuppressiv behandling bör läggas till vid försämring eller utan förbättring av symtomen trots kortikosteroidanvändning Profylaktisk behandling med antibiotika bör övervägas för att förebygga opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling Återuppta inte behandling med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy under tiden patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling 1 Vid behandlingsuppehåll när OPDIVO administreras i kombination med Yervoy, görs uppehåll med båda läkemedlen. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling, med kombinationen eller OPDIVO monoterapi, återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient. Behandling med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy ska sättas ut permanent vid: 1 Alla allvarliga (grad 3) immunrelaterade biverkningar som återkommer Alla livshotande (grad 4) immunrelaterade biverkningar Immunrelaterade biverkningar av grad 2 eller 3 som kvarstår trots behandlingsuppehåll Svårighet att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison (8 mg metylprednisolon) eller motsvarande per dag 4 5

4 Immunrelaterad pneumonit 1 Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har observerats vid användning av Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy Övervaka patienter för tecken och symtom på pneumonit (se nedan) Hantering av immunrelaterad pneumonit Övervaka patienter för tecken och symtom på pneumonit och uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier. Grad av pneumonit Grad 2 pneumonit (symtomatisk) Grad 3 eller 4 pneumonit Pneumonit 1 Tecken och symtom Andningssvårigheter eller hosta Röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO (ground glass opacities), fläckiga infiltrat) Dyspné Hypoxi Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy (behandlings-) justering och övervakning Steroider Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen upphört, radiologiska fynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Påbörja kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 3,2 % (56/1728). Fall av grad 1 eller 2 rapporterades hos 0,7 % (12/1728) respektive 1,7 % (29/1728) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,8 % (14/1728) respektive < 0,1 % (1/1728) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. 3,6 månader (intervall: 0,4 19,6) 5,3 veckor (intervall: 0,6 53,1 + ) 47 patienter (84 %) Hos patienter behandlade med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen för pneumonit inklusive interstituell lungsjukdom 7,4 % (33/448). Fall av grad 2, grad 3, och grad 4 rapporterades hos 4,5 % (20/448), 1,1 % (5/448) respektive 0,2 % (1/448) patienter. Ett av fallen av pneumonit av grad 3 förvärrades under 11 dagar och fick dödlig utgång. Uppföljning Pneumonit (enligt NCI CTCAE v4) Vid förbättring, återuppta behandlingen efter nedtrappning av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots att kortikosteroider påbörjats, öka dosen till 2 till 4 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut behandlingen permanent Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Symtomatisk; medicinsk intervention krävs; begränsar instrumentell ADL (allmän daglig livsföring) Grad 3: Allvarliga symtom; begränsar personlig ADL; syrgas krävs Grad 4: Livshotande andnöd; akut intervention krävs (t.ex. trakeostomi eller intubation) 2,3 månader (intervall: 0,7 6,7) 6,1 veckor (intervall: 0,3 46,9 + ) 29 patienter (87,9 %) + Anger en censurerad observation 6 7

5 Immunrelaterad kolit 1 Allvarlig diarré eller kolit har observerats vid behandling med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy Övervaka patienter för diarré och ytterligare symtom på kolit (se nedan) Diarré och kolit 1 Tecken och symtom Vattnig, lös eller mjuk avföring Buksmärta Slem eller blod i avföring Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av diarré eller kolit 13,6 % (235/1728). Fall av grad 1 eller 2 rapporterades hos 9,0 % (156/1728) respektive 3,0 % (52/1728) av patienterna. Fall av grad 3 rapporterades hos 1,6 % (27/1728) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades. Hantering av immunrelaterad kolit 1 Övervaka patienter för diarré och ytterligare symtom på kolit och uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier. Grad av diarré eller kolit Opdivo monoterapi, justeringar och övervakning Opdivo i kombination med Yervoy (behandlings-) justering och övervakning Steroider Grad 2 diarré eller kolit Grad 3 diarré eller kolit Gör ett uppehåll med Opdivo tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Gör ett uppehåll med behandlingen tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Om symtomen kvarstår, behandla med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Sätt ut behandligen permanent NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Grad 4 diarré eller kolit Sätt ut behandlingen permanent Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/ dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling 1,8 månader (intervall: 0,0 20,9) 1,1 månader (intervall: 0,0 10,4) 2,1 veckor (intervall: 0,1 88,3 + ) 3,0 veckor (intervall: 0,1 78,7 + ) 207 patienter (89 %) Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av diarré eller kolit 45,5 % (204/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 13,2 % (59/448), 15,4 % (69/448) respektive 0,4 % (2/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. 184 patienter (90,6 %) Uppföljning 1 Grad 2 Grad 3 Vid förbättring, återuppta Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, öka dosen till 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy permanent Vid förbättring, kan Opdivo monoterapi återupptas efter nedtrappning av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, sätt ut Opdivo monoterapi permanent + Anger en censurerad observation Kolit (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Buksmärta; slem eller blod i avföringen Grad 3: Allvarlig buksmärta; förändring i tarmtömningsvanor; medicinsk åtgärd krävs; peritoneala tecken Grad 4: Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs 8 9

6 Immunrelaterad hepatit 1 Allvarlig hepatit har observerats vid behandling med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy Övervaka patienter för tecken och symtom på hepatit (se nedan) Levertoxicitet 1 Tecken och symtom Förhöjda transaminaser Stegring av totalbilirubin Gulsot Smärta på höger sida av magtrakten Trötthet Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 7,0 % (121/1728). Fall av grad 1 eller 2 rapporterades hos 3,9 % (68/1728) respektive 1,3 % (22/1728) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,4 % (25/1728) respektive 0,3 % (6/1728) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. 1,9 månader (intervall: 0,0 18,7) 1,4 månader (intervall: 0,0 11,0) 5,1 veckor (intervall: 0,1 82,6 + ) 5,0 veckor (intervall: 0,1 53,1) 95 patienter (79 %) Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 27,9 % (125/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 6,3 % (28/448), 15,0 % (67/448), respektive 1,8 % (8/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. 116 patienter (92,8 %) Hantering av immunrelaterad hepatit Grad av förhöjning/ ökning av leverfunktionsvärden Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy (behandlings-) justering och övervakning Steroider Uppföljning 1 Grad 2-stegring av transaminaser eller totalbilirubin Gör uppehåll med behandlingen tills laboratorievärden återgår till ursprungsnivån och behandlingen med kortikosteroider, om så krävs, är avslutad Om symtomen kvarstår, behandla med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Lever och gallvägar (enligt NCI CTCAE v4) Vid förbättring, återuppta behandlingen efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, öka dosen till 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut behandlingen permanent Grad 3- eller 4-stegring av transaminaser eller totalbilirubin Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Grad 1: Asymtomatisk eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Moderat; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention krävs, begränsar åldersanpassad instrumentell ADL Grad 3: Allvarlig eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande; sjukhusvård eller förlängning av sjukhusvård krävs; invalidiserande; begränsar personlig ADL Grad 4: Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs ALAT (alaninaminotransferas) / ASAT (aspartataminotransferas) (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: > ULN 3,0 x ULN Grad 2: > 3,0 5,0 x ULN Grad 3: > 5,0 20,0 x ULN Grad 4: > 20,0 x ULN Grad 5: Bilirubin (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: > ULN 1,5 x ULN Grad 2: > 1,5 3,0 x ULN Grad 3: > 3,0 10,0 x ULN Grad 4: > 10,0 x ULN Grad 5: ULN "upper limit of normal" = övre gräns för normalvärde + Anger en censurerad observation 10 11

7 Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion 1 Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har observerats vid behandling med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy Övervaka patienter för tecken och symtom på nefrit och nedsatt njurfunktion (se nedan) Nefrotoxicitet 1 Tecken och symtom Asymtomatisk ökning av serumkreatinin Andra onormala njurfunktionstester Minskad urinvolym Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier Hantering av immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion Övervaka patienter för tecken och symtom på nefrit och uteslut sjukdomsrelaterade etiologier. 1 Grad av serumkreatininstegring Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy (behandlings-) justering och övervakning Steroider Grad 2- eller 3-stegring av serumkreatinin Gör uppehåll med behandlingen tills kreatininvärdet återgår till ursprungsnivån och behandlingen med kortikosteroider, om så krävs, är avslutad Påbörja kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 Grad 4-stegring av serumkreatinin Påbörja kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 3,2 % (55/1728). Fall av grad 1 eller 2 rapporterades hos 1,9 % (32/1728) respektive 0,8 % (14/1728) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,5 % (8/1728) respektive < 0,1 % (1/1728) av patienterna. Inga fall av nefrit eller nedsatt njurfunktion av grad 5 rapporterades. 2,3 månader (intervall: 0,0 18,2) 11,1 veckor (intervall: 0,1 77,1 + ) 33 patienter (62 %) Uppföljning 1 Vid förbättring, återuppta behandlingen efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroider Vid försämring eller utebliven förbättring trots initiering av kortikosteroider, öka dosen till 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling och sätt ut behandlingen permanent Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 4,2 % (19/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 1,1 % (5/448), 0,9 % (4/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Inga fall av grad 5 rapporterades. Njurar och urinvägar (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Asymtomatisk eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Grad 2: Moderat, lokal eller icke-invasiv intervention krävs, begränsar instrumentell ADL Grad 3: Allvarlig eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande; sjukhusvård eller förlängning av sjukhusvård krävs; invalidiserande; begränsar personlig ADL Grad 4: Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs 2,6 månader (intervall: 0,5 14,7) 1,9 veckor (intervall: 0,4 42,6 + ) 17 patienter (89,5 %) + Anger en censurerad observation 12 13

8 Immunrelaterad endokrinopati 1 Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksinsufficiens, hypofysit, diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos, har observerats vid behandling med Opdivo som monoterapi eller i kombination med Yervoy Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglycemi och för förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och under behandlingen, baserat på klinisk bedömning) (se nedan) Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av sköldkörtelrubbningar 23,7 % (106/448). Sköldkörtelrubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 13,4 % (60/448) respektive 1,6 % (7/448) av patienterna. Hypofysit av grad 2 och grad 3 inträffade hos 6,0 % (27/448) respektive 1,8 % (8/448) av patienterna. Binjurebarksvikt av grad 2 och grad 3 inträffade hos 1,1 % (5/448), och binjurebarksvikt av grad 4 inträffade hos 0,2 % (1/448) av patienterna. Diabetes mellitus av grad 1 och grad 2 och diabetisk ketoacidos av grad 4 rapporterades hos 0,2 % (1/448) av patienterna. Inga endokrinopatier av grad 5 rapporterades. Endokrinopatier 1 Tecken och symtom Trötthet Huvudvärk Ändrad mental status Buksmärtor Ovanliga tarmvanor Hypotension Synrubbningar Viktförändring Överdriven törst Ökad urinmängd Ökad aptit med samtidig viktminskning Känsla av dåsighet, svaghet, nedstämdhet, irritation eller allmän sjukdomskänsla Andra icke-specifika symtom 1,5 månader (intervall: 0,0 10,1) (intervall: 0,4 74,4 + ) 59 patienter (45%) Om inte annan etiologi fastställts, ska tecken och symtom på endokrionopatier anses vara immunrelaterade Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av sköldkörtelrubbning 8,6 % (149/1728). Fall av grad 1 eller 2 rapporterades hos 3,6 % (62/1728) respektive 4,9 % (85/1728) av patienterna. Sköldkörtelrubbning av grad 3 rapporterades hos 0,1 % (2/1728) av patienterna. Hypofysit (1 grad 1, 1 grad 2 och 3 grad 3), binjurebarksvikt (1 grad 1, 5 grad 2 och 4 grad 3), diabetes mellitus (1 grad 2) och diabetisk ketoacidos (2 grad 3) rapporterades. Inga endokrinopatier av grad 4 eller 5 rapporterades i dessa studier. 2,8 månader (intervall: 0,4 14,0) 66,6 veckor (intervall: 0,4 96,1 + ) 74 patienter (45%) + Anger en censurerad observation 14 15

9 Hantering av immunrelaterade endokrinopatier 1 Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy, (behandlings-) justering Hormonersättning Steroider Övervakning Symtomatisk hypotyreos Gör uppehåll med behandlingen Symtomatisk hypertyreos Gör uppehåll med behandlingen. Påbörja behandling med tyreostatika vid livshotande situationer Påbörja hormonersättning vid behov Fortsätt att övervaka sköldkörtelfunktionen för att säkerställa att lämplig hormonersättning används Överväg kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag, metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling vid misstanke om akut sköldkörtelinflammation Symtomatisk binjurebarksvikt Gör uppehåll med behandlingen vid binjurebarksvikt av grad 2. Behandlingen måste sättas ut permanent vid binjurebarksvikt av grad 3 eller 4 Påbörja fysiologisk kortikosteroidersättning vid behov Fortsätt att övervaka binjurefunktionen och hormonnivåer för att säkerställa att lämplig kortikosteroidersättning används Symtomatisk hypofysit Gör uppehåll med behandlingen vid hypofysit av grad 2 eller 3. Behandlingen måste sättas ut permanent vid hypofysit av grad 4 Påbörja hormonersättning vid behov Överväg kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag, metylprednisolon intravenöst eller motsvarande oral behandling vid misstanke om akut inflammation i hypofysen Fortsätt att övervaka hypofysens funktion och hormonnivåer för att säkerställa att lämplig hormonersättning används Symtomatisk diabetes Gör uppehåll med behandlingen vid symtomatisk diabetes. Behandlingen måste sättas ut permanent vid livshotande diabetes Påbörja insulinersättning vid behov Fortsätt att övervaka blodsockernivåerna för att säkerställa att lämplig insulinersättning används Enligt NCI CTCAE v4 Hypertyreos Hypotyreos Hypofysit (allmänna endokrina störningar) Binjurebarksvikt Diabetes mellitus (hyperglykemi) Acidos Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Grad 5 Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Asymtomatisk eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingen intervention nödvändig Fasteblodsocker > ULN 160 mg/ dl; Fasteblodsocker > ULN 8,9 mmol/l ph < normalt, men > = 7,3 Symtomatisk; antityreoida läkemedel krävs, begränsar instrumentell ADL Symtomatisk; hormonersättning krävs, begränsar instrumentell ADL Moderat; minimal, lokal eller ickeinvasiv intervention krävs, begränsar åldersanpassad instrumentell ADL Moderata symtom; medicinsk intervention krävs Fasteblodsocker > mg/dl; Fasteblodsocker > 8,9 13,9 mmol/l Allvarliga symtom; begränsar personlig ADL; sjukhusvård krävs Allvarliga symtom; begränsar personlig ADL; sjukhusvård krävs Allvarlig eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande; sjukhusvård eller förlängning av sjukhusvård krävs; invalidiserande; begränsar personlig ADL Allvarliga symtom; sjukhusvård krävs > mg/dl; > 13,9 27,8 mmol/l; sjukhusvård Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs > 500 mg/dl; > 27,8 mmol/l; Livshotande konsekvenser ph < 7,3 Livshotande konsekvenser Död Död Död Död Död Död Uppföljning1 Vid förbättring, kan behandlingen återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling Vid förbättring, kan behandlingen återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling 16 17

10 Immunrelaterade utslag 1 Allvarliga utslag har observerats vid behandling med Opdivo i kombination med Yervoy eller, mindre vanligt, med Opdivo som monoterapi Försiktighet bör iakttas när man överväger användning av Opdivo till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudbiverkning vid annan tidigare immunstimulerande cancerbehandling Utslag 1 Tecken och symtom Inflammation i huden som kan leda till utslag och klåda, Blåsor, sår, hudfjällning Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av utslag 28,0 % (484/1728). Fall av grad 1 rapporterades hos 21,9 % (378/1728) av patienterna. Fall av grad 2 och 3 rapporterades hos 5,2 % (89/1728) respektive 1,0 % (17/1728) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades. 1,4 månader (intervall: 0,0 17,2) 18,1 veckor (intervall: 0,1 113,7 + ) 295 patienter (62 %) Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab var incidensen av utslag 63,4 % (284/448). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 19,2 % (86/448) respektive 7,4 % (33/448) av patienterna. Inga fall av grad 4 eller 5 rapporterades. Hantering av immunrelaterade utslag 1 Grad av utslag Grad 3 utslag Grad 4 utslag Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy (behandling) och övervakning Steroider Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen upphört och behandlingen med kortikosteroiderär avslutad Allvarliga utslag bör behandlas med en hög dos kortikosteroider, på 1 till 2 mg/kg/dag metylprednisolon eller motsvarande NCI-CTCAE v4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0. Toxisk epidermal nekrolys Steven-Johnson syndrom Sällsynta fall av toxisk epidermal nekrolys (TEN), några av dem med dödlig utgång, har observerats. Tecken och symptom på Steven-Johnson Syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy Allergiska reaktioner (enligt NCI CTCAE v4) Avbryt behandlingen och hänvisa patienten till en specialistavdelning för bedömning och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy rekommenderas att behandlingen sätts ut Grad 1: Övergående rodnad eller utslag, läkemedelsinducerad feber < 38 C (< 100,4 grader F); ingen intervention nödvändig Grad 2: Intervention eller infusionsavbrott krävs; snabbt svar på symtomatisk behandling (t.ex. antihistaminer, NSAID-preparat, narkotika); profylaktisk medicinering indicerat under 24 timmar Grad 3: Förlängd reaktion (t.ex. svarar ej direkt på symtomlindrande läkemedel och/eller kortare infusionsavbrott); återfall av symptom efter initial förbättring; sjukhusvård som anges för kliniska följdsjukdomar (t.ex. nedsatt njurfunktion, lunginfiltrat) Grad 4: Livshotande konsekvenser; akut intervention krävs 0,5 månader (intervall: 0,0 9,7) 10,4 veckor (intervall: 0,1 74,0 + ) 192 patienter (68 %) Akneliknade utslag (enligt NCI CTCAE v4) Grad 1: Papler och/eller pustler som täcker < 10 % BSA, som kan vara associerade med symtom på klåda eller ömhet Grad 2: Papler och/eller pustler som täcker % BSA, som kan vara associerade med symtom på klåda eller ömhet; förknippade med psykosocial påverkan; begränsar instrumentell ADL Grad 3: Papler och/eller pustler som täcker > 30 % BSA, som kan vara associerade med symtom på klåda eller ömhet; begränsar instrumentell ADL; associerad med lokal superinfektion där orala antibiotika är indicerat Grad 4: Papler och/eller pustler som täcker en viss % BSA, som kan vara associerade med symtom på klåda eller ömhet och är associerad med omfattande lokal superinfektion där IV antibiotika är indicerat; livshotande konsekvenser Toxisk epidermal nekrolys Grad 4: Hudfjällning som täcker 30 % BSA med tillhörande symtom (t.ex. hudrodnad, blodutgjutningar i huden eller avlossning av epidermis) + Anger en censurerad observation 18 19

11 Övriga immunrelaterade biverkningar 1 Följande immunrelaterade biverkningar rapporterades hos färre än 1 % av patienterna behandlade med Opdivo monoterapi i kliniska studier oavsett dos eller tumörtyp: pankreatit uveit demyelinisering autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares) Guillain-Barrés syndrom hypopituitarism myasteniskt syndrom I kliniska studier med Opdivo i kombination med Yervoy rapporterades ytterligare följande kliniskt signifikanta immunrelaterade biverkningarna hos färre än 1 % av patienterna: gastrit sarkoidos duodenit Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller exkludera andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgrad av biverkan, gör uppehåll med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy och ge kortikosteroider. Vid förbättring kan behandlingen återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Behandlingen ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som inträffar igen och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar. Infusionsreaktioner Hos patienter som behandlades med Opdivo som monoterapi var incidensen av överkänslighet/ infusionsreaktioner 4,1 % (71/1728) inklusive 3 fall av grad 3 och 2 fall av grad 4. Om en svår, livshotande, infusionsreaktion uppstår, måste infusionen med Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Hos patienter med milda till moderata infusionsreaktioner kan Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy fortsätta att ges under noggrann övervakning och med premedicinering enligt lokala behandlingsriktlinjer för profylax vid infusionsreaktioner. Behandlingsjusteringar vid immunrelaterade biverkningar 1 Dosökning eller dosminskning rekommenderas inte. Baserat på individuell säkerhet och tolerans kan dosuppehåll eller utsättning krävas. Immunrelaterad biverkning Immunrelaterad pneumonit Immunrelaterad kolit Immunrelaterad hepatit Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion Immunrelaterade endokrinopatier Immunrelaterade utslag Övriga biverkningar Rekommenderade behandlingsjusteringar för Opdivo eller Opdivo i kombination med Yervoy 1 Allvarlighetsgrad Grad 2 pneumonit Grad 3 eller 4 pneumonit Grad 2 diarré eller kolit Grad 3 diarré eller kolit Opdivo monoterapi Opdivo + Yervoy Grad 4 diarré eller kolit Grad 2-stegring av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin Grad 3 eller 4 stegring av ASAT, ALAT eller totalbilirubin Grad 2- eller 3-stegring av kreatinin Grad 4-stegring av kreatinin Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit, Grad 2 binjurebarksvikt Grad 3 diabetes Grad 4 hypotyreos Grad 4 hypertyreos Grad 4 hypofysit Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt Grad 4 diabetes Grad 3 utslag Grad 4 utslag (inklusive TEN och SJS) Grad 3 (första gången) Grad 4 eller återkommande Grad 3; bestående Grad 2 eller 3 trots behandlingsjustering; ej möjligt att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison eller motsvarande per dag Behandlingsjusteringar Gör uppehåll med doseringen tills symtomen upphört, radiologiska fynd förbättras och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Gör uppehåll med doseringen tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Gör uppehåll med doseringen tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad Gör uppehåll med doseringen tills kreatininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Gör uppehåll med doseringen tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandlingen bör fortsätta samtidigt med hormonersättningsbehandling, så länge inga symtom observeras Gör uppehåll med doseringen tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad Gör dosuppehåll Notera: Toxicitets graderna är i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)

12 Anteckningar 22 23

13 Sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella biverkningsrapporteringssystemet: Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala, Om du behöver ytterligare information om användning av Opdivo, vänligen kontakta avdelningen för Medicinsk information på Bristol-Myers Squibb på telefonnummer eller via e-post: Referenser: 1. Opdivo produktresumé. Maj SE16NP03898