Information från från

Transkript

1 Information från från Läkemedelsverket Årgång 24 supplement Årgång 27 september nummer juni 2016 sid 19 Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar behandlingsrekommendation Neuroleptika är en grupp läkemedel med stor betydelse för behandlingen av allvarliga psykiatriska sjukdomar och tillstånd, men förskrivning av neuroleptika till barn och ungdom är ett komplext ställningstagande. Barn och ungdomar har större risk än vuxna för snabb viktuppgång och andra biverkningar, och det finns kunskapsluckor beträffande långtidseffekter. Medicinsk uppföljning och kontinuerlig bedömning av individens nytta mot risk är av stor vikt. sid 4 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2015 Innan ett läkemedel godkänns och börjar användas kliniskt i större och mer varierande populationer är det svårt att upptäcka biverkningar som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser. Biverkningsrapportering är därför viktig för att förbättra kunskapen om och följa ett läkemedels säkerhetsprofil. Under 2015 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel till djur sänts in till Läkemedelsverket. sid 13 Föreskriften om receptförskrivning reviderad Större ändringar som införts är bland annat nya regler för användningen av obs på receptet och att dosreceptblanketten tas bort. Gällande det sistnämnda ska i första hand ett system avsett för förskrivning av dosdispenserade läkemedel användas, med möjlighet att se patientens förskrivningar och därmed göra en bättre bedömning av om ett läkemedel är lämpligt till patienten. sid 14 Patientens tillgång till särläkemedel behöver förbättras Trots att fler än hundra särläkemedel har godkänts får många patienter med sällsynta, allvarliga sjukdomar inte tillgång till dem. Under ett seminarium på Läkemedelsverket diskuterades vad olika intressenter kan göra för att förbättra situationen, och detta har nu sammanfattats i en rapport. sid 81 Läkemedelsmonografier sid 94 Entresto (sakubitril/valsartan) Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) TLV informerar approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics

2 LEDARSIDA Viktigt att värna den fria förskrivningsrätten Den fria förskrivningsrätten skapar möjligheter att behandla sjukdomar och patientgrupper som annars skulle stå utan behandlingsmöjligheter. Samtidigt måste man komma ihåg att all förskrivning under den fria förskrivningsrätten i slutändan sker på den förskrivande läkarens ansvar. Om en systematisk förskrivning utanför godkänd indikation sker är vår rekommendation att den sker i form av läkemedelsprövning. Först då kan myndigheten göra en övergripande nytta/risk-värdering. Den fria förskrivningsrätten, rätten att baserat på vetenskap och beprövad erfarenhet förskriva läkemedel utanför godkänd indikation, är en viktig komponent för att möjliggöra betydelsefull läkemedelsbehandling inom många områden där den annars inte skulle komma till stånd. Vid behandling av barn används till exempel ofta läkemedel godkända enbart för behandling av vuxna då dokumentation för behandling av barn saknas eller är otillräcklig för ett regulatoriskt godkännande, men där i många fall sjukvården har stor erfarenhet av att behandla med alternativ som inte är godkända. Ansvarsfördelning Inspektionen för vård och omsorg (IVO) har det primära ansvaret för tillsyn över hälso- och sjukvården och dess personal. Förskrivning av läkemedel utanför godkänd indikation innebär inte i sig någon åtgärd från Läkemedelsverket. Men vid förskrivning utanför godkänd indikation som är kopplad till ett patientsäkerhetsproblem är det Läkemedelsverkets ansvar att utvärdera detta. I de fall det finns god vetenskaplig dokumentation som kan stödja användandet av ett läkemedel vid en viss indikation har företaget alltid möjlighet att ansöka om godkännande. I de fall godkända läkemedel saknas i Sverige eller inte kan användas kan Läkemedelsverket ge tillstånd för försäljning, så kallad licens. Icke godkända läkemedel kan efter beviljandet av licens förskrivas för enskild patient eller enskild klinik. En mycket viktig uppgift för Läkemedelsverket är att göra en övergripande värdering av ett läkemedels effekt och säkerhet vid godkännandet, samt att i samarbete med experter från sjukvården ge sammanfattande information om tillgängliga läkemedelsbehandlingar baserat på aktuell vetenskap och beprövad erfarenhet. Som ett exempel på det senare kan nämnas den nya behandlingsrekommendationen om användning av neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska sjukdomar och tillstånd hos barn och ungdomar upp till 18 år, som publiceras i detta nummer. Sällsynta diagnoser Idag är det att många patienter med sällsynta sjukdomar som inte får tillgång till de särläkemedel som redan är godkända och frågan är vad vi som myndighet och andra aktörer kan göra för att förbättra tillgången till dessa läkemedel. Redan år 2000 inrättade EU en förordning för att patienter med sällsynta diagnoser skulle få tillgång till läkemedelsbehandling på lika villkor som andra patienter. I detta nummer kan du läsa ett referat från ett seminarium där detta ämne diskuterades. Dessutom kan du ta del av den veterinärmedicinska biverkningsrapporten från Jag önskar alla läsare en skön sommar! Fotograf: Nina Leijonhufvud. Catarina Andersson Forsman Generaldirektör Catarina.Andersson.Forsman@mpa.se Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användning Tryckt version: ISSN Elektronisk version: ISSN Tryck: Taberg Media AB, 2016 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

3 INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under Frågor till Läkemedelsupplysningen Ändrade öppettider för Läkemedelsupplysningen under sommaren Receptföreskriften reviderad Patienternas tillgång till särläkemedel behöver förbättras Nyhetsbrev från Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar Behandlingsrekommendation Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år Bipolär sjukdom Beteendestörningar/aggressivt utagerande Autismspektrumtillstånd med eller utan intellektuell funktionsnedsättning Tics och Tourettes syndrom Emotionellt instabil personlighetsstörning Drogutlöst psykos Anorexia nervosa Bakgrundsdokumentation Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar Neuroleptika vid beteendestörningar/aggressivt utagerande hos barn och ungdomar Neuroleptika vid autismspektrumtillstånd hos barn och ungdomar Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar Neuroleptika vid emotionellt instabil personlighetsstörning hos barn och ungdomar Neuroleptika vid drogutlösta psykoser hos barn och ungdomar Neuroleptika vid anorexia nervosa hos barn och ungdomar Läkemedelsmonografier Entresto (sakubitril/valsartan) Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 3

4 NYHETER OCH RAPPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2015 Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras på Läkemedelsverkets webbplats ( och i Svensk Veterinärtidning. Bakgrund Sedan flera år tillbaka sker förutom rapporteringen till Läkemedelsverket även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in i den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjligheter att upptäcka nya biverkningar och få en överblick över de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. EMA publicerar årligen sammanställningar av de biverkningar hos djur som rapporterats för de läkemedel som är godkända i alla EU-länder (centralt godkända läkemedel). Sammanställningen för 2015 (Veterinary pharmacovigilance 2015, Public Bulletin) återfinns på EMA:s webbplats ( Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2015 Under 2015 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel till djur sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt och häst. Det finns sjutton rapporter för nöt, sju för kanin och sex rapporter vardera för får och svin. För sällskapsdjur är det oftast ett djur i varje biverkningsrapport, medan en biverkningsrapport för produktionsdjur ofta innefattar flera djur. De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiinflammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har effekter på nervsystemet (grupp QN). Tre rapporter rör människa och gäller accidentella självinjektioner då personer har behandlat djur med veterinärmedicinska preparat. De flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt och häst I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts under I de olika läkemedlens produktresuméer anges under rubriken Biverkningar en del av de negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga samt som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen och hos människa. Häst Immunologiska medel Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsplatserna (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. I ett fall var reaktionen mycket allvarlig med en kraftig inflammation och som en mycket ovanlig komplikation en nekrotisk uppluckring av muskulaturen på injektionsstället. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. 4 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

5 NYHETER OCH RAPPORTER Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2015, grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Människa Summa QA Matsmältningsorganen 1 1 QB Blod och blodbildande organ 1 1 QC Hjärta och kretslopp QD Hud 3 3 QG Urin- och könsorgan QH Hormoner QI Immunologiska medel QJ Infektionssjukdomar QL Immunsystemet QM Rörelseapparaten QN Nervsystemet QP Antiparasitära medel QR Andningsorganen 4 4 QS Ögon och öron QV Varia 3 3 Summa Infektionssjukdomar Det finns fem rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Reaktionerna erhålls i samband med eller i nära anslutning till injektionerna. En häst föll under pågående injektion ihop och dog omedelbart. Den visade inga kramper eller andra symtom innan kollapsen. De övriga hästarna reagerade kraftigt men återhämtade sig. De aktuella biverkningsförloppen beskrivs på följande sätt: några minuter efter injektionen blev hästen stressad och orolig och gick omkull upprepade gånger; reaktionen avtog successivt under cirka minuter, efter att 16 ml av planerade 34 ml hade injicerats fick hästen en kraftig penicillinchock och gick omkull i boxen och den hade sedan en intensiv reaktion under cirka 5 minuter; den lugnade sedan ner sig och var återställd efter cirka en timme, efter att 20 ml av planerade 28 ml hade injicerats kastade sig hästen omkull i boxen; anfallet varade ungefär en halvtimme och då hade hästen sår över hela kroppen och vid avslutad injektion började hästen hyperventilera, krampa, kasta sig och rulla runt; symtomen klingade av efter cirka tio minuter. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektionen spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i human praktik och det förekom då biverkningar kallade Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kramper. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och då prokain ges till människa erhålls emotionella och somatiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktam-enhet och har, liksom ett par av dess metaboliter, en affinitet för proteiner och kan bilda komplex (konjugat) som kan ge en immunisering och framkalla en anafylaktisk chock. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner En häst som hade en luftvägsinfektion behandlades under en vecka med bensylpenicillin och trimetoprim-sulfa. Hästen fick därefter vattentunn diarré och cirkulationspåverkan med cyanotiska slemhinnor och kraftigt nedsatt allmäntillstånd. Symtomatisk behandling med bland annat vätska var utan resultat och hästen avlivades. Antibiotikabehandling kan ge rubbningar i tarmfloran med överväxt i kolon av toxinproducerande klostridier, vilket leder till akuta koliter och allmänpåverkan. Under de senaste åren har man på flera kliniker i Sverige upplevt ett ökat problem med hästar som drabbats av mycket akuta, ibland dödliga diarréer. Den vanligaste riskgruppen är vuxna hästar som behandlats med antibiotika för andra sjukdomstillstånd än diarré. Diarréerna kan framkallas av de flesta vanligen använda antibiotika, inkluderande betalaktamantibiotika och trimetoprim-sulfa, och är oftast förknippade med förekomst av Clostridium difficile. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 5

6 NYHETER OCH RAPPORTER Foto: Shutterstock Rörelseapparaten Det finns tretton rapporter för hästar som fått NSAID, såsom meloxicam, flunixin och fenylbutazon (grupp QM). Hos de flesta hästarna sågs biverkningar i form av inappetens, diarréer och kolik. Några hästar har även reagerat med allvarliga överkänslighetsreaktioner. NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Hos häst ses oftast gastrointestinala biverkningar men man kan också se njurskador och leverskador. Det finns två rapporter där hästar reagerat med akuta överkänslighetsreaktioner vid intravenösa injektioner av NSAID. En häst som fick flunixin ramlade under den pågående intravenösa injektionen omkull med huvud och hals under sig och den cyklade med benen. Efter minuter står hästen upp om än vingligt. En häst som fick meloxicam ramlade omkull i vad som liknade en anafylaktisk chock. Hästen reste sig upp efter ett par minuter och såg då trött ut, men var annars normal. För flunixin finns sedan tidigare i den svenska biverkningsrapporteringen många rapporter om akuta reaktioner av detta slag och det finns även några fall för meloxicam och ketoprofen. Det anges i den av FDA (den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten) godkända produktbeskrivningen för flunixin som sammanställdes då läkemedlet först introducerades på marknaden, att anafylaxilika reaktioner, som kan vara fatala, observerats hos häst. Det är oklart vad som orsakar reaktionerna. Nervsystemet En rapport rör en häst, som för eutanasi fick ett läkemedel som innehåller sekobarbital och cinkokain, där den rekommenderade dosen var otillräcklig för att ge en snabb avlivning. Hästen fick då pentobarbital och avled därefter snabbt. Bristande effekter kan i sällsynta fall förekomma vid farmakologisk avlivning av häst. Orsaken till detta är oklar. Avlivning av hästar är en krävande uppgift och tillgängliga metoder har både för- och nackdelar. Vid eutanasi av häst bör alltid alternativa avlivningsmetoder finnas till hands. Under 2015 finns femton biverkningsrapporter för hästar som behandlats med pergolid, som är en ergotalkaloid. Pergolid används hos häst för behandling av hypofysär pars intermedia-dysfunktion (pituitary pars intermedia dysfunction, PPID). Hästar med PPID har en förhöjd utsöndring av ACTH (adrenokortikotropt hormon) från pars intermedia i hypofysen. Detta leder till en ökad syntes och frisättning av kortisol från binjurebarken (Cushings syndrom). Pergolid verkar som en agonist till dopaminreceptorer i hypofysen, varvid frisättningen av ACTH hämmas. Exempel på biverkningar är apati, ataxi, diarré och kolik. Ett sto som var dräktigt under pergolid-behandlingen födde ett normalt föl, men hade ingen mjölkproduktion. Pergolid stimulerar även de dopaminreceptorer i hypofysen som hämmar frisättningen av prolaktin. Detta leder till ett undertryckande av mjölkproduktionen, vilket är den troliga mekanismen för att stoet inte hade någon mjölk. En annan ergotalkaloid som har denna effekt är kabergolin, som är registrerat med denna indikation hos hund och katt. Vid Parkinsons sjukdom hos människa ses tidigt i sjukdomsförloppet förändringar i dopaminerga neuron i basala ganglier i hjärnan (substantia nigra och striatum). Dopaminreceptorer finns i dessa neuron och dopaminagonister, såsom pergolid och kabergolin, finns med i den tillgängliga behandlingsarsenalen. Vid långtidsbehandling kan dock pergolid (och i mindre grad även kabergolin) orsaka fibroser i hjärtklaffarna samt pleurala, pulmonella och retroperitoneala fibroser. Pergolid är inte godkänd för human användning i Sverige. I USA avregistrerade FDA 2007 pergolid för human användning, främst på grund av de skador som kan framkallas på hjärtklaffarna. Hos häst har inga sådana biverkningar rapporterats och pergolid finns i USA liksom i Sverige registrerat för användning vid PPID hos häst. Nöt Immunologiska medel Det finns fem rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder på injektionsplatserna efter vaccinationer mot ringorm med Trichoben vet., som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophyton verrucosum. Djuren drabbades cirka en månad efter injektionerna av bölder på injektionsplatserna. Bölderna gav inte någon allmänpåverkan. Även 2014 rapporterades bölder hos kalvar efter vaccinationer med Trichoben vet. Orsaken till bölderna är oklar. Det anges i produktresumén för Trichoben vet. att det i sällsynta fall på injektionsstället kan förekomma bölder på upp till 20 cm i diameter. Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerades med Trichoben vet. efter cirka 1 2 timmar drabbades av akuta anafylaktiska reaktioner och dog. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för dessa biverkningar låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes, men det är oklart varför enstaka djur reagerar med en så allvarlig akut anafylaxi. Infektionssjukdomar Det finns två rapporter där kor med mastiter som fick bensylpenicillinprokain intramuskulärt ramlade till marken i omedelbar anslutning till injektionerna. Efter cirka 5 10 minuter lyckades korna resa sig och de återhämtade sig sedan snabbt. Bensylpenicillinprokain kan hos nöt liksom hos häst men mera sällan framkalla akuta anafylaktiska 6 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

7 NYHETER OCH RAPPORTER reaktioner. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain, som frisatts från bensylpenicillinprokainet, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet. Får Hos får finns tre rapporter för ett polyvalent klostridievaccin, som innehåller klostridieantigener mot bland annat Clostridium perfringens typ D (gasbrand) och Clostridium tetani (tetanus). Exempel på biverkningar var klåda, nedsatt allmäntillstånd och ataxi. Det finns en biverkningsrapport där får fick hudreaktioner (rodnad, svullnad, sår) efter utvärtes behandling med deltametrin (en pyretroid) mot ohyra. Svin Immunologiska medel En rapport rör en stor besättning (720 stycken) fyra veckor gamla grisar som vaccinerades mot infektion med Lawsonia intracellularis (vaccinet ges oralt), som förknippas med ett kroniskt förlopp och försämrad tillväxt hos smågrisar (proliferativ enteropati), samt med ett vaccin mot infektion med porcint circovirus typ 2 (vaccinet ges intramuskulärt), som förknippas med snabb avmagring hos växande grisar (post weaning multisystemic wasting syndrome, PMWS). Vid nio veckors ålder sågs hos cirka 20 % av grisarna nedsatt tillväxt och de var magra och långhåriga och hade framträdande ryggkotor. Obduktion utfördes på ett par grisar och de diagnostiserades med Lawsonia intracellularis. På grund av besättningens storlek uppskattar man att cirka % av grisarna inte blev vaccinerade, och en möjlig förklaring till den bristande skyddseffekten är att det är dessa grisar som har blivit sjuka. Immunosuppression orsakad av stress, undernäring eller infektion kan också ge bristande skyddseffekt. Skyddseffekten kan vidare försämras vid infektion som inträffar innan immunitet har hunnit utvecklas, vid interferens av de maternella antikroppar som överförs via råmjölken och om vaccinet är sådant att det inte ger ett tillräckligt immunsvar. I det här fallet är det svårt att avgöra vad som har orsakat den bristande skyddseffekten. En annan rapport om bristande skyddseffekt rör grisar som vaccinerades mot PMWS och mot Mycoplasma hyopneumoniae (ger smittsam grishosta). Hund Immunologiska medel Under 2015 anmäldes till Läkemedelsverket 277 rapporter om biverkningar hos hund. Av dessa utgjorde 81 rapporter vaccinationsbiverkningar. De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsplatserna, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala reaktioner på injektionsställena. Under 2015 anmäldes till Läkemedelsverket 277 rapporter om biverkningar hos hund Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser, såsom chihuahua. En hund (schäfer) som vaccinerades med Nobivac DHPPi vet. blev cirka fyra veckor efter vaccinationen hastigt gråblå i båda ögonen. En dag senare var ögonen i stort sett helt vitblå. Hunden blev även ljusskygg, knep med ögonen och tårarna rann, och det gick inte att urskilja pupillerna. Vid ögoninspektion dagen därpå sågs disighet i kornea bilateralt, hyperemiska konjunktivor och ett klart ögonsekret, men hunden var inte lika besvärad. Två dagar senare var ögonen i stort sett helt bra endast ett svagt ödem kunde ses i korneakanterna. Det är välkänt att hundar som insjuknar i infektiös hepatit (HCC), som orsakas av CAV-1 (canine adenovirus type 1), cirka 1 3 veckor efter det akuta kliniska förloppet kan få en inflammation i kornea och i främre uvea (iris och corpus ciliare). Som en följd erhålls ett korneaödem, som kliniskt benämns blue eye på grund av att ögat blir ogenomskinligt och blått. Skadan framkallas troligen av att cirkulerande immunkomplex mellan virus och virusantikroppar deponeras i ögat. Blue eye-symtomen kommer snabbt och i okomplicerade fall avläker ögonskadan utan att hunden får kvarstående besvär. De vacciner mot HCC som användes för ett antal år sedan innehöll levande försvagat CAV-1, och då sågs som en biverkan hundar med blue eye. I Nobivac DHPPi vet., liksom i andra nu förekommande hundvacciner där det ingår en HCC-antigenkomponent, finns levande försvagat CAV-2 (canine adenovirus type 2) som ger korsimmunitet mot CAV-1. Det är mycket ovanligt att försvagat CAV-2 ger upphov till blue eye. I det här aktuella fallet kan man dock inte utesluta att det finns ett samband. Antiparasitära medel Det finns 46 rapporter för hundar som behandlats med Bravecto tuggtabletter. Den aktiva substansen i Bravecto är fluralaner, som tillhör substansgruppen isoxazoliner, som är systemiskt verkande medel mot loppor och fästingar. Fluralaner INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 7

8 NYHETER OCH RAPPORTER verkar som en antagonist till GABA- och glutamatreglerade kloridjonkanaler i parasiternas neuron, medan mammala GABA-reglerade kloridjonkanaler inte påverkas. I de flesta rapporterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, som kunde vara vattnig eller slemmig och i något fall blodig, samt inappetens och kräkningar, som kunde vara intensiva. Det finns även ett par rapporter där hundar som fått Bravecto har reagerat med hudbiverkningar. Det finns 22 biverkningsrapporter för hundar som har fått pyretroider. Elva av rapporterna rör hundar som reagerat på Scalibor vet. halsband, som innehåller deltametrin som aktiv substans. Tio rapporter rör Seresto vet. halsband som innehåller flumetrin och även imidakloprid som aktiva substanser. En hund behandlades med Exspot vet. spot-on som innehåller permetrin som aktiv substans. De biverkningar som sågs var främst neurologiska symtom och hudlesioner. Deltametrin, flumetrin och permetrin är pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoder genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisation. Det är troligt att de hundar som har fått neurologiska biverkningar har haft en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhölls. Mekanismerna för dessa effekter kan vara liknande dem som föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna antas ha en allergisk genes. Imidakloprid (som förutom flumetrin finns i Seresto vet.) har en affinitet för specifika kolinerga nikotinreceptorer som finns hos parasiter men saknas hos däggdjur, hos vilka substansen har en mycket god säkerhetsmarginal. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av makrocykliska laktoner i CNS Det finns nio biverkningsrapporter för hundar som fått läkemedel som innehåller makrocykliska laktoner, som är verksamma både mot rundmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och därför kallas endektocider. Fem av rapporterna rör hundar som behandlats med Stronghold spot-on som innehåller selamektin som aktiv substans. Det finns två rapporter för Advocate spot-on som innehåller moxidektin och imidakloprid som aktiva substanser. En rapport rör Milbemax vet. tabletter som innehåller milbemycin och prazikvantel som aktiva substanser. En rapport rör hund som fick en injektion av Dectomax som innehåller doramektin som aktiv substans. De kliniska biverkningsförloppen inkluderade neurala symtom såsom ataxi, muskeldarrningar och beteendeförändringar, och även trötthet, bradykardi, kräkningar och diarré. Selamektin, moxidektin, milbemycin och doramektin är makrocykliska laktoner, som verkar som agonister till glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver hos parasiterna. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att det har tagits upp så mycket av substanserna över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en agonistisk effekt på de inhibitoriska GABA-reglerade kloridjonkanaler som finns i hjärnan hos däggdjur. Prazikvantel, som förutom milbemycin ingår i Milbemax vet., är huvudsakligen verksamt mot bandmask. Prazikvantel ändrar kalciumpermeabiliteten över parasiternas tegment och har generellt en låg toxicitet hos däggdjur. Rörelseapparaten De rapporter som finns inom grupp QM rör alla NSAIDpreparat. De NSAID som finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter), karprofen (elva rapporter), robenacoxib (fyra rapporter), firocoxib (tre rapporter) och pentosanpolysulfat (en rapport). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av hundarna dog eller avlivades. Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. De huvudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos NSAID är relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar. Immunsystemet Det finns flera rapporter för hundar som behandlats med ciklosporin mot atopisk dermatit. Biverkningar som rapporterats är främst gastrointestinala störningar, slöhet och hudreaktioner. Hormoner Det finns tre rapporter för Suprelorin-implantat (deslorelin) som är en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-agonist som används för att framkalla tillfällig ofruktsamhet hos hanhundar. I en rapport meddelas att en hund ännu 1,5 2 månader efter att den fått ett Suprelorin-implantat hade oförändrad testikelstorlek och könsdrift och normala nivåer av testosteron i blodet, det vill säga avsaknad av förväntad effekt. I två rapporter meddelas att hundar en kort period efter Suprelorin-implantationerna fått ökad könsdrift. Detta är en känd effekt av deslorelin som kan ses i en del fall. Ögon och öron Inom grupp QS finns sex rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Canaural vet. i fem fall, Surolan vet. 8 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

9 NYHETER OCH RAPPORTER i ett fall). Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsättningen är inte klarlagd, men det är möjligt att läkemedlen i de flesta fall framkallar reaktioner i yttereller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Katt Immunologiska medel Av de biverkningsrapporter som skickades in 2015 rör de flesta vaccinationsbiverkningar. De basvacciner som finns för katt är vaccin mot kattens parvovirus, även kallat panleukopenivirus, vaccin mot kattens herpesvirus, även kallat rinotrakeitisvirus, och vaccin mot kattens calicivirus. Kattens parvovirus orsakar kattpest. Viruset angriper och skadar slemhinnan i gastrointestinalkanalen (gastroenterit) och kan även ge en kraftig minskning av antalet vita blodkroppar (panleukopeni). Kattens herpesvirus ger en infektion i de övre luftvägarna. Kattens calicivirus orsakar konjunktivit, näsflöde och stomatit och kan även ge polyartrit. Kattsnuva är en övre luftvägsinfektion som ofta involverar flera infektionsagens såsom herpesvirus och calicivirus och bakterier såsom Bordetella bronchiseptica och kattens klamydia (Chlamydophila felis). De flesta rapporterna rör katter som reagerat med överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner). Oftast var de dominerande symtomen nedsatt allmäntillstånd, kräkningar och diarré. Andra symtom var hudreaktioner såsom angioödem, erytem, urtikaria och klåda. Reaktionerna debuterade som regel från några minuter till ett par timmar efter injektionerna, men i några fall efter längre tidsintervall (upp till cirka en vecka). De avklingade oftast inom några timmar, men i en del fall var förloppen mera utdragna. Det finns flera rapporter där katter reagerat akut med mycket allvarliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktisk chock), med symtom såsom kräkningar, diarré, dyspné, bleka slemhinnor, urtikaria och erytem. Det finns fem rapporter där kattungar fått tecken på artrit efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en caliciviruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många meddelanden om att kattungar kan drabbas av artriter i samband med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar (limping syndrome). Symtomen försvinner som regel inom ett par dagar utan kvarstående effekter. Undersökningar tyder på att virusproteiner bundna till antikroppar deponeras i synovialmembranen i lederna och ger upphov till en inflammatorisk process, med artrit som följd. Antiparasitära medel Det finns nio biverkningsrapporter för katter som fått läkemedel som innehåller selamektin eller milbemycin som är makrocykliska laktoner. Två av rapporterna rör katter som behandlats med Stronghold spot-on som innehåller selamektin som aktiv substans och sju av rapporter rör katter som behandlats med Milbemax vet. tabletter, som innehåller milbe mycin och prazikvantel som aktiva substanser. Exempel på symtom som sågs var beteendeförändringar, kräkningar och balansproblem. Det finns fyra rapporter för Seresto vet. halsband, som innehåller pyretroiden flumetrin samt imidakloprid som aktiva substanser. Symtom som sågs var nedsatt allmäntillstånd samt alopeci och ulcerationer under halsbanden. Det är välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar Rörelseapparaten För NSAID finns sju rapporter för meloxicam (Metacam) och en rapport för pentosanpolysulfat (Cartrophen vet.). Exempel på symtom som rapporterats är nedsatt allmäntillstånd och kräkningar. Hormoner Det finns åtta rapporter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet.) mot hypertyreoidism. Exempel på symtom som katterna visade är inappetens och kräkningar samt klåda, svullnad och rodnad i huvudet. Det anges i produktresumén att Felimazol vet. i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår). Infektionssjukdomar En rapport rör en katt som dagligen under tio dagar fick cirka tre gånger den rekommenderade dygnsdosen av Baytril vet. (enrofloxacin). Djurägaren kontaktade sedan en veterinär och berättade att katten var blind (den gick in i väggar och hade inga blinkreflexer). Det finns rapporter från Europa och USA att enrofloxacin kan vara retinotoxiskt hos en del katter och därför hos känsliga individer kan ge nedsatt syn och blindhet. I den tidigare svenska biverkningsrapporteringen finns ett par fall där katter blivit blinda eller fått nedsatt syn efter behandling med enrofloxacin. Orsaken till retinotoxiciteten är inte känd. I produktresumén för Baytril vet. anges att retinotoxiska effekter kan förekomma hos katt om den rekommenderade dosen överskrids. Kanin Sex biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med vaccinet Nobivac Myxo-RHD mot akut virushepatit (rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidproteingenen för virushepatit. I tre fall rapporterades nekroser i huden på injektionsplatserna. En kanin fick bulor på öronen som övergick till sårskorpor och därefter till ärr. En hankanin fick svullnader på injektionsstället, vid öronen och runt genitalia. Hos en hankanin sågs på pungen rodnad och svullnad i huden, som sedan blev svart, förtjockad och nekrotisk. Det anges i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD att det i sällsynta fall kan förekomma lokala reaktioner på injektionsstället och att man i mycket sällsynta fall kan få lindriga tecken på myxomatos. I symtombilden hos kaniner med myxomatos ingår svullnad runt ögonen och svullna könsdelar. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 9

10 NYHETER OCH RAPPORTER Accidentella självinjektioner av veterinärmedicinska preparat Det finns tre rapporter där personer av misstag injicerat sig själva med veterinärmedicinska preparat. I ett fall injicerade en person Proteq Flu-Te (ett hästvaccin) i ett finger. I fingret uppstod en svullnad och rodnad som gick över inom ett dygn. I ett fall injicerade en person Ingelvac CircoFLEX och Ingelvac MycoFLEX (grisvacciner) i en hand. Detta resulterade i en domningskänsla i handen. I ett fall injicerade en person sig själv med en liten mängd (cirka 0,1 ml) Torbugesic (butorfanol). Det är oklart i vilken kroppsdel injektionen skedde och vilken reaktion som erhölls. Avslutning Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar. Det är emellertid endast möjligt att vid godkännandet av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den kliniska verksamheten. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya läkemedel under de första åren efter introduktionen. Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan ha annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakteristika (baserat på tidigare kunskap om läkemedlet), association i tid mellan behandling och negativa reaktioner samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling). Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om säkerhetsövervakning av läkemedel som används till djur, 13. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter. Frågor till Läkemedelsupplysningen Det finns behov av information om läkemedel i många led, hos förskrivaren, på apoteket och i hemmet när man ska använda sitt läkemedel och läser bipacksedeln. I detta sista led fyller Läkemedelsupplysningen (LMU) en viktig funktion för användarna i att förklara och främja en god läkemedelsanvändning. LMU får omkring samtal per vecka och verksamhetens kartläggning visar att det ställs många frågor om läkemedel mot smärta, depression och ångest samt om antibiotika och hjärtmediciner. Kartläggningen av samtal till LMU visar också att allmänhetens frågor är av varierande art och att de ofta rör potentiella läkemedelssäkerhetsrisker som interaktioner och biverkningar, eller rör dosering och effekt av olika behandlingar. Bakgrund I Läkemedelsverkets uppdrag ingår att verka för en rationell läkemedelsanvändning där en viktig del av arbetet är att fånga upp informationsbehov om läkemedel och följa patientsäkerheten avseende läkemedelsanvändning. För att kunna verka för en bra läkemedelsanvändning är det angeläget att studera användarnas frågor om läkemedel. Sedan 2010 finns en upplysningstjänst på Läkemedelsverket Läkemedelsupplysningen (LMU) dit allmänheten kan vända sig med frågor om läkemedel. Frågorna besvaras av legitimerade apotekare och receptarier. LMU besvarade drygt samtal under 2015, vilket motsvarar ungefär samtal per vecka. Sedan 2013 kartläggs en andel av inkomna frågor till LMU för att förstå allmänhetens oro, kunskapsbrister och behov av information om läkemedel. Analys av materialet kan bidra till viss omvärldsbevakning och till att fånga upp signaler om problem i läkemedelsanvändningen hos allmänheten. Tillvägagångssätt Kartläggningen genomförs sedan 2015 kontinuerligt med hjälp av ett webbaserat frågeformulär, där ungefär vart tionde samtal dokumenteras. Genom en kontinuerlig datainsamling får säsongsvariationer eller specifika händelser mindre påverkan på utfallet i materialet. Frågeformuläret är utformat för att bland annat fånga upp information om vilka läkemedelgrupper frågan handlar om, specifik frågeställning, om frågan gäller barn samt om läkemedlet förskrivits på recept eller var avsett för egenvård. Formuläret ifylls i samband med samtalet av den farmaceut som besvarade frågan. Datainsamlingen är helt anonym. Läkemedelsgrupperna klassificeras i enlighet med Anatomic Therapeutic Chemical classification system (ATC-kod). Frågeställningarna kategoriseras utifrån 15 olika kategorier för att möjliggöra analys av ett stort frågematerial (se Figur 1). Kategorierna omfattar allt från frågor om hållbarhet och hur man förvarar läkemedel till biverkningar och interaktioner. En fråga kan beröra flera olika läkemedel och flera olika kategorier, varför summan av alla frågor inom de olika kategorierna respektive ATC-kodsgrupperna överstiger antalet samtal. Själva frågan dokumenteras i ett fritextfält, för att fånga kompletterande information om till exempel ett specifikt läkemedel. 10 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

11 NYHETER OCH RAPPORTER Frågor under 2015 LMU tog under 2015 emot drygt samtal, vilket resulterade i formulär med frågor. Flest frågor ställdes av privatpersoner och rörde humanläkemedel erhållna på recept. Omkring 20 % av frågorna gällde egenvårdsbehandling. Läkemedel till barn utgjorde omkring 8 % av alla samtal vilket beskrivs i nästa avsnitt. Omkring 3 % handlade om växtbaserade läkemedel, naturläkemedel eller kosttillskott och omkring 1,5 % handlade om medicintekniska eller kosmetiska produkter. Närmare hälften av samtalen handlade om läkemedelsinteraktioner och/eller läkemedelsbiverkningar (Figur 1). Många samtal berörde också läkemedels effekt och dosering inklusive omsättning i kroppen. Fördelningen på de olika frågekategorierna har sett ungefär likadan ut under de senaste åren. Närmare hälften av frågorna rörande receptfria läkemedel utgjordes av interaktionsfrågor, vilket är en större andel än för receptbelagda läkemedel. Näst vanligast var frågor om behandling och effekt. Flest frågor (36 %) ställdes om läkemedel med ATC-kod N. Bland läkemedel under ATC-kod N dominerade som tidigare år smärtstillande, antidepressiva och neuroleptika/ lugnande medel. Frågor om läkemedel mot infektioner (till exempel antibiotika), läkemedel för rörelseapparaten (till exempel antiinflammatoriska mediciner) och vid hjärt-kärlsjukdom (till exempel blodtrycksmediciner) var också vanliga, se Figur 2. Bland egenvårdsfrågorna rörde de flesta frågor läkemedel mot smärta, feber, allergi och magbesvär (ATC-kod N, M, R och A). Bland samtal om febernedsättande/smärtstillande läkemedel för egenvård förekom paracetamol och NSAIDpreparat ungefär lika ofta. Figur 1. Fördelning av inkomna frågor på samtliga frågekategorier Alkohol Amning Administration/ Farmaci Biverkningar Behandling/ Effekt Dosering Graviditet Hållbarhet/ Förvaring Interaktioner Lagar och regler Läkemedelsförmån/TLV Olaglig läkemedelshantering Tillgänglighet/ Restsituation Utbytbarhet Övrigt Figur 2. Antal undersökningsfrågor under 2015 uppdelade enligt ATC-kod A B C D G H J L M N P R S V A: Matsmältningsorgan och ämnesomsättning B: Blod- och blodbildande organ C: Hjärta och kretslopp D: Hudpreparat G: Urin- och könsorgan samt könshormoner H: Systemiska hormonpreparat, exkl. könshormon/insuliner J: Antiinfektiva medel för systemiskt bruk L: Tumörer och rubbningar i immunsystemet M: Rörelseapparaten N: Nervsystemet P: Antiparasitära, insektsdödande, repellerande medel R: Andningsorgan S: Ögon och öron V: Övrigt INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

12 NYHETER OCH RAPPORTER Läkemedelsupplysningen (LMU) är en telefontjänst inom Läkemedelsverket som riktar sig främst till allmänheten. På LMU arbetar erfarna farmaceuter med att besvara inkommande frågor om läkemedel på ett objektivt och producentoberoende sätt. LMU bedömer inte symtom och ger inte individuella behandlingsråd utan förmedlar användarinformation och upplysningar. Varje enskild farmaceut besvarar frågor utifrån farmaceutisk kompetens med hjälp av källor med kvalitetssäkrad information. Läkemedelsupplysningen är tillgänglig helgfria vardagar och nås på telefon Barn Drygt 800 samtal handlade om läkemedel och barn, vilket är i överensstämmelse med tidigare år. Barnets ålder var känd i 80 % av samtalen. Knappt 50 % av frågorna gällde barn upp till 3 år och 28 % av frågorna som ställdes handlade om läkemedel till barn i åldern 0 1 år. Flest frågor rörande barn gällde läkemedel för förkylning, allergi och infektioner samt läkemedel mot smärta, feber och adhd. Vanligast var frågor om behandling, effekt och dos hos barn (60 %), vilket skiljer sig mot hela materialet. Bland barnfrågor är frågor om egenvårdsbehandling med läkemedel fortsatt dubbelt så vanligt jämfört med alla frågor, det vill säga de utgör knappt 40 %. Läkemedel för smärta och feber var angivna som aktuella läkemedel i knappt hälften av egenvårdsfrågorna. Frågor kopplade till utbyte på apotek och till bipacksedeln Det generiska utbytet på apotek genererar en del frågor, liksom informationen i bipacksedeln. Frågor rörande utbytbarhet utgjorde knappt 3 % av samtalen och ungefär lika många samtal i undersökningen hade en tydlig koppling till informationen i bipacksedeln. Även om bipacksedeln är en viktig källa till information för användaren, kan den ibland oroa och orsaka osäkerhet. Vaccin Under 2015 handlade omkring 2 % av frågorna om vacciner. Ett flertal gällde vaccinationsprogrammet och oro för biverkningar. Under året har HPV-vaccin, som numera ingår i vaccinationsprogrammet, diskuterats i media. I många fall ringde frågeställarna före vaccinationen för att få information för att kunna ta beslut om de ska vaccinera sig eller sina barn. Vanligast var frågor om influensavaccin och resevacciner såsom hepatitvacciner och perorala resevacciner. I samband med terminsstart kom frågor om HPV-vaccin. Trots mediarapportering om befarande allvarliga biverkningar under 2015 indikerar kartläggningen att det är först när föräldrarna ska ta ställning till om barnet ska vaccineras som LMU kontaktas. Läkemedelsupplysningen ger inte behandlingsråd men kan bistå med information och förklaring av den produkttext som finns för vaccinet. Frågorna till Läkemedelsupplysningen är av mycket varierande art. Nedan listas några exempel på frågor. Frågor gällande barn Dottern 6 år, har fått Aerius. Har fått tabletter 5 mg, men ser i bipacksedeln att det är för barn över 12 år. Gav 11 månaders barn 60 mg Ipren för en timme sen. Febern har inte gått ner, kan vi ge mer? Barnet väger 8 kg. Får man kombinera Alvedon och Ipren? Min son är 12 år. Får han använda Voltaren gel trots att det står att den gäller från 14 år? Kan man blanda Kåvepenin med lite saft för att dölja smaken? Frågor kopplade till bipacksedeln Jag har pollenbesvär, fick rådet av barnmorskan att köpa Clarityn för att den ska kunna användas under graviditet. Men nu står det i bipacksedeln att användning vid graviditet ska undvikas? Losartan/Hydrochlorothiazide Bluefish och Losartan/Hydrochlorothiazide Teva, är det verkligen samma sak? Det står olika om biverkningarna i bipacksedeln. Hur ska jag använda Sumatriptan? Jag förstår inte vad som menas med doseringsanvisningarna i bipacksedeln. Kan man kombinera Salures med Trombyl? I bipacksedeln för Trombyl står det att effekten av behandlingen kan påverkas om Trombyl tas samtidigt med läkemedel mot högt blodtryck, till exempel diuretika. Frågor om vacciner Jag har tagit dos 1 och 2 av FSME-Immun men glömt ta dos 3. Måste jag börja om från början? Jag äter Prednisolon. Kan jag vaccinera mig mot influensa? Jag har glömt Dukoral ute i rumstemperatur. Kan jag använda det ändå? Har läst i tidningen att Gardasil kan ge biverkningar som POTS och kroniskt smärttillstånd. Vad säger Läkemedelsverket? 12 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

13 NYHETER OCH RAPPORTER Ändrade öppettider för Läkemedelsupplysningen under sommaren Läkemedelsupplysningen besvarar allmänna frågor om läkemedel per telefon på nummer Under sommarperioden 4/7 5/ har vi öppet vardagar kl Receptföreskriften reviderad Den 1 juni 2016 trädde nya föreskrifter gällande receptförskrivning och expedition i kraft. Detta är en reviderad version av de föreskrifter som styr förordnande av läkemedel och expedition av läkemedel. De nya föreskrifterna är i ett omtryck som har fått namnet Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2016:34) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit. Föreskrifternas disposition har ändrats på så sätt att bestämmelser som har ett innehållsmässigt samband hålls ihop utifrån vem bestämmelsen i första hand riktar sig till. De föreslagna kapitlen 2 6 riktar sig i första hand till förskrivare och kapitlen 7 10 till öppenvårdsapoteken. Föreskrifterna inleds med en innehållsförteckning. Det är ett fåtal större ändringar i sak i de nya föreskrifterna. De större ändringarna som införts i den aktuella versionen av föreskrifterna är bland annat: Dosreceptblanketten upphävs Nya regler gällande användningen av obs på receptet Dosreceptblanketten upphävs Dosreceptblanketten tas bort från föreskrifterna och kommer inte längre att kunna användas för förskrivning. I samband med att dosreceptblanketten upphävs kommer ehälsomyndigheten (EHM) att ta fram en ny lista för patienter med dosdispenserade läkemedel, över de förskrivningar patienten har elektroniskt och som är särskilt anpassad för dessa patienter. Listan kommer att tas fram tillsammans med parterna som är inblandade i dos. Ändringen innebär att det inte längre blir möjligt att förskriva läkemedel på den receptblankett som heter dosrecept eftersom denna tas bort. Samtidigt införs ytterligare en ändring som innebär att förskrivning av läkemedel till patienter med dosdispenserade läkemedel i första hand ska göras i ett system som är avsett för sådana förskrivningar. Idag finns Pascal som är ett system som är avsett för förskrivning av läkemedel till patienter med dosdispenserade läkemedel, och det ska alltså vara förstahandsalternativ istället för att skriva pappersrecept eller ett vanligt elektroniskt recept. I Pascal är det möjligt att se vad patienten har för förskrivningar och därmed göra en bättre bedömning av om ett läkemedel är lämpligt till patienten. I systemet är det också möjligt att avsluta en ordination och göra ändringar i redan befintliga förskrivningar. Om förskrivaren inte har Pascal eller om Pascal av något skäl inte finns tillgängligt är det möjligt att förskriva ett vanligt e-recept eller använda sig av en gul receptblankett. Viktigt är att förskrivaren anger om läkemedel ska dosdispenseras och att doseringstexten anger klockslag/tidpunkt för när läkemedlet i så fall ska tas. Om en patient med dosdispenserade läkemedel har ett pappersrecept ska apotek som tidigare omvandla receptet till elektronisk form. Dessa förändringar är sammantaget införda för att säkra upp hanteringen av förskrivningar och expeditioner till patienter som får sina läkemedel dosdispenserade genom att både förskrivare och farmaceuter får tillgång till all information om patientens förskrivningar. Dosreceptblanketten får inte användas för förskrivning från och med den 1 januari Obs på recept Det har varit reaktioner från flera håll på en tidigare ändring av paragrafen som styr användningen av obs på recept. Efter att Läkemedelsverket haft samråd med olika expertgrupper samt beaktat de remissvar som inkommit, har paragrafen med hur ordet obs ska användas ändrats. I 5 kap. 12 i föreskrifterna återfinns ändringen som är mer eller mindre en återgång till den ursprungliga innebörden. Paragrafen innebär att förskrivare på receptet ska ange ett obs om doseringen av ett läkemedel överstiger rekommenderad dos. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

14 NYHETER OCH RAPPORTER Patienternas tillgång till särläkemedel behöver förbättras Mer än hundra särläkemedel har godkänts men många patienter med sällsynta, allvarliga sjukdomar får inte tillgång till dem. Vad kan olika intressenter patientorganisationer, läkarkåren, läkemedelsmyndigheter, läkemedelsindustri och hälsoekonomer/förmånsmyndigheter göra för att förbättra situationen? Det var ämnet för dagen vid ett seminarium om särläkemedel som hölls på Läkemedelsverket den 16 december Inledning EU:s förordning om särläkemedel (1) inrättades år 2000 för att patienter med sällsynta sjukdomar skulle få tillgång till läkemedelsbehandling på liknande villkor som andra patienter. Fram till dess hade läkemedelsindustrin valt att inte utveckla läkemedel för många sällsynta sjukdomar eftersom kostnaderna för utveckling och placering på marknaden inte kunde täckas av den förväntade försäljningen. En särläkemedelskommitté (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) inrättades vid den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), med uppgift att avgöra om ett läkemedel för ett visst sjukdomstillstånd uppfyllde följande kriterier för klassificering som särläkemedel: sällsynthet (prevalens högst 5/ i EU), alternativt ingen förväntad avkastning på investeringar livshotande eller kroniskt funktionsnedsättande sjukdomstillstånd ingen tillfredsställande metod godkänd i EU för diagnostik, förebyggande eller behandling, alternativt om godkänd metod finns, läkemedlet kommer att vara av stor nytta för dem som lider av sjukdomstillståndet Ett positivt yttrande från COMP, det vill säga att kriterierna för särläkemedel är uppfyllda, samt ett beslut från EUkommissionen ger tillgång till olika stimulansåtgärder, till exempel vetenskaplig rådgivning på EMA till ingen eller reducerad kostnad (1). I samband med att företaget sedan ansöker om godkännande för försäljning vilket avgörs av Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP, och därefter beslutas av EU-kommissionen granskar COMP om klassificeringskriterierna fortfarande håller. Om dessa har uppfyllts får företaget behålla sin klassificering som särläkemedel och erhåller därmed tio års ensamrätt på marknaden för läkemedlet ifråga för den godkända indikationen (1). Om kriterierna inte uppfyllts får företaget ett konventionellt godkännande men utan det specifika skydd som särläkemedelsstatus innebär (2). Genom särläkemedelsförordningen har 114 produkter fått marknadsgodkännande för totalt 128 sällsynta sjukdomstillstånd (3). För mer information se EMA:s webbplats medicines/landing/orphan_search.jsp&mid= WC0b01ac058001d12b. När ett läkemedel godkänns för hela den europeiska marknaden är det i princip tillgängligt för alla EU-medborgare. I praktiken är det dock inte så, för då börjar prisförhandlingarna där medlemsstaternas hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter och övriga beslutsfattare förhandlar på nationell, regional eller kliniknivå. Det slutgiltiga beslutet om huruvida patienten ska få tillgång till behandling avgörs alltså inte på EU-nivå. Patientorganisationer har spelat en fundamental roll för lagstiftningen om särläkemedel Vad kan göras för att förbättra tillgången till nya särläkemedel för patienterna? Vid ett seminarium som anordnades på Läkemedelsverket den 16 december 2015 diskuterades denna fråga. Vid seminariet medverkade Kerstin Westermark, avgående Sverigedelegat i COMP, docent, senior expert Läkemedelsverket, Lesley Greene, patientrepresentant och vice ordförande i COMP, Ricard Nergårdh, docent, överläkare på Astrid Lindgrens barnsjukhus, Nils Feltelius, docent, senior expert, Läkemedelsverket, Karolina Antonov, chefsstrateg på Läkemedelsindustriföreningen (LIF) samt Mikael Hoffman, överläkare, chef på Stiftelsen Nätverk för läkemedelsepidemiologi (NEPI). Här presenteras Kerstin Westermarks sammanfattning och reflektioner över seminariet. Patientorganisationer har spelat en fundamental roll för lagstiftningen om särläkemedel. Det hela startade i USA, då trebarnsmamman Abbey Meyers förlorade hoppet om behandling för sina tre pojkar med Tourettes syndrom, när hon fick klart för sig att det saknades intresse för att utveckla läkemedel för en så sällsynt sjukdom eftersom det inte ansågs tillräckligt lönsamt. Abbey Meyers startade den nordamerikanska patientföreningen National Organization for Rare Disorders, NORD. Tack vare hennes och NORD:s lobbying tillkom Orphan Drug Act i USA 1983 och 17 år senare, efter påtryckningar från europeiska patientorganisationer, motsvarande förordning, Särläkemedelsförordningen, i EU (1). Idag finns en kritisk patientmassa, det vill säga så många och kompetenta patienter organiserade, bland annat i European Organisation for Rare Diseases, EURORDIS ( att det legitimerar patientens röst som officiell representant i EU-sammanhang. Patientorganisationer deltar numera i regulatoriska procedurer, utveckling av kliniska prövningar och diskussioner om hälsoekonomisk utvärdering av nya särläkemedel, det vill säga under hela livscykeln för ett läkemedel. Utvecklingen har gått från att COMP var den första EU-kommitté som inkluderade patientorganisationer som fullvärdiga medlemmar vid starten år 2000 till att patientorganisationer numera är representerade i så gott som varje kommitté och arbetsgrupp inom EMA. Bland annat deltar de som patientexperter i vetenskaplig rådgivning, inklusive rådgivning där nationella hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter deltar. 14 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

15 NYHETER OCH RAPPORTER EURORDIS har på senare tid även engagerat sig i debatten om profit och solidaritet och för en dialog med hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter och läkemedelsföretag i syfte att öka förtroendet mellan parterna för att åstadkomma en mer strukturerad tillgång till behandling för patienterna, bättre valuta för pengarna och ett mera hållbart system för alla. Läkaren som ska fatta beslut om behandling, baserat på patientens medicinska behov samt vetenskap och beprövad erfarenhet men inte på prisförhandlingar, riskerar att hamna i konflikt med hälsoekonomer och förmånsmyndigheter när läkemedelsföretagens prisnivåer inte accepteras som kostnadseffektiva. I dagsläget är det ett ökande antal effektiva läkemedel som inte ingår i förmånssystemen och inte heller får användas eftersom prisförhandlingar pågår. Finansieringen sker via olika ad hoc-lösningar vilket sammantaget försvårar insyn, jämlikhet och uppföljning av behandlingsresultat. Det finns stor enighet om behovet av högspecialiserade kliniker, så kallade centres of excellence Det finns en stor enighet om behovet av högspecialiserade kliniker, expertcentra, referenscentra, kompetenscentra eller centres of excellence för olika diagnoser dit patienter med sällsynta sjukdomstillstånd kan, och har rätt att, remitteras för att få tillgång till effektiv och rationell diagnostik och behandling. Behandling med särläkemedel bör inledas vid en sådan specialiserad klinik och sjukdoms-/diagnosbaserade register bör finnas på plats för att övervaka och kontinuerligt utvärdera den nyinsatta behandlingen. Kriterier för behandlingsmålen, det vill säga när behandling ska inledas och eventuellt avslutas, samt uppföljningskriterier, måste finnas på plats innan en ny behandling inleds. Under förutsättning att vården av patienter med sällsynta sjukdomar organiseras på detta sätt vore nationell finansiering en lösning för att ge snabb och jämlik tillgång till behandling med särläkemedel. I Sverige finns idag systemet med Rikssjukvård men enbart för kirurgiska behandlingar. Därutöver finns sedan länge ett antal centra som utreder och behandlar patienter med sällsynta sjukdomar, men utan någon form av ackreditering/certifiering (se Socialstyrelsens kunskapsdatabas för sällsynta diagnoser (4). Sjukdomsbaserade register är av fundamental betydelse, speciellt när det gäller sällsynta sjukdomar och inte minst för uppföljning och utvärdering av effekt och säkerhet av nya särläkemedel, som på grund av små och heterogena patientgrupper ofta måste godkännas på ett mycket mer begränsat underlag än läkemedel för vanligt förekommande sjukdomar. Ett nytt särläkemedels verkliga värde kan alltså fastställas först efter flera år i klinisk användning utifrån dokumentation i register där, förutom sjukdomsförloppet, även effekten av insatt medicinering kan följas. Här kan läkemedelsmyndigheter som Läkemedelsverket spela en roll, inte minst baserat på myndighetens skyldighet att följa upp läkemedels säkerhet. Sjukdomsregister kan också användas som plattform för att bygga struktur och kompetens samt för att underlätta multinationellt samarbete. Registerkapaciteten i datainsamling och analys kan förbättras, såväl i tidigt utvecklingsskede som efter godkännande. Register kan också användas för att rekrytera patienter till kliniska prövningar. Läkemedelsverket har en betydande erfarenhet från samverkan med kvalitetsregister inom reumatologi och MS, inte minst om vilka nyckelfaktorer som är av betydelse för att upprätta och driva sjukdomsregister på ett framgångsrikt sätt och hur dessa kan spela en roll för att generera data från klinisk praxis, så kalllade real world evidence även på EU-nivå. Data från register kan bidra till att förbättra patienters tillgång till läkemedel, bland annat genom att stödja kliniskt beslutsfattande, ge information om effekt och säkerhet (antal patienter, exposition, indikation, biverkningar) samt ge information för att analysera kostnadseffektivitet. Vidare kan ett sådant register ge effektivitetsdata, det vill säga data från behandling med ett godkänt läkemedel i klinisk praxis. Dessutom kan man få information om följsamhet till riktlinjer och om jämlikhet i vården. De verktyg som står till buds är myndigheternas möjligheter till horizon scanning, det vill säga information om vilka nya läkemedel som är under utveckling och vilka krav som kan komma att ställas för deras användning. Vetenskaplig rådgivning, både på nationell nivå (Läkemedelsverket) och EU-nivå (EMA) är en sedan länge etablerad verksamhet i samband med utformningen av läkemedelsföretagens utvecklingsprogram/kliniska prövningar inför ansökan om godkännande för försäljning. Läkemedelsmyndigheter kan också bidra genom att utveckla koncept för kliniska studier genom guidelines för sällsynta sjukdomar och dessutom utbilda om klinisk prövningsdesign, läkemedelssäkerhet och viktiga regulatoriska krav. Vidare kan de betona att det är viktigt att utvärdering av sjukdomssvårighet inkluderar patientens och samhällets perspektiv. Läkemedelsmyndigheter kan också stödja standardisering av register, exempelvis genom att genomföra inspektioner. För svensk del kunde man även kartlägga starka svenska utvecklingsområden, specifika sjukdomsområden, avancerade terapier, biologiska läkemedel, precisionsmedicin etc. Registerdata kan bidra till att förbättra patienters tillgång till läkemedel Sammanfattningsvis kan alltså läkemedelsmyndigheter, Läkemedelsverket i Sverige, bidra på olika sätt, genom att stödja utvecklingen av centers of excellence, stödja register över sällsynta sjukdomar, tillhandahålla relevanta regler och föreskrifter samt ge vetenskaplig rådgivning. I Sverige bör anslag för genomförande av kliniska studier och även uppbyggnad av centers of excellence kunna sökas från Kommittén för klinisk behandlingsforskning på Vetenskapsrådet, med beaktande av de specifika krav som forskning om sällsynta sjukdomar innebär. Argument för stöd till denna utveckling kan hämtas från den nyligen utkomna rapporten från regeringens särskilda utredare Måns Rosén om högspecialiserad vård (5). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

16 NYHETER OCH RAPPORTER Prissättningen av läkemedel beslutas inte på EU-nivå utan detta är helt och hållet en fråga för varje enskild medlemsstat, i enlighet med prissättningen för andra läkemedel. Eftersom prisförhandlingarna som regel måste vara avklarade innan patienten kan få tillgång till behandling, kan det ibland ta lång tid innan ett läkemedel som godkänts centralt inom EU når ut till patienterna. Prissättningen för särläkemedel kompliceras ytterligare av att nya behandlingar ofta ses som problem eftersom de är resurskrävande, i stället för att primärt ses som en möjlighet att förbättra hälsan för den individuella patienten. I Prioriteringscentrums rapport 2015:1 presenteras förslag på hur prissättningsfrågorna skulle kunna hanteras i Sverige (6). Nationella beslut om behandling ses som nödvändiga och nationellt ordnat införande för särläkemedel rekommenderas. Samma utredningsprocess som för ickesärläkemedel har föreslagits, det vill säga att utredningen görs av TLV, men med speciella överväganden. Dessutom behövs specifika kriterier för behandlingsmål och definierad procedur för uppföljning i klinisk vardag, i samsyn med såväl läkarkår som läkemedelsmyndighet (se ovan). Omvärldens möjligheter till insyn i vilka skälen är till att ett läkemedelsföretag begär ett visst pris, det vill säga prismodellen, poängterades, liksom att företagen för godkännande borde redovisa sina utvecklingskostnader och sin prissättningsmodell. Framtidens betalningsmodeller diskuterades, till exempel att betala för uppnådd effekt per patient eller per patientgrupp, i stället för som nu, per läkemedelsförpackning. Uppskattningar av finansieringen av grundläggande och klinisk forskning av samhället respektive av företaget å ena sidan och kostnaden för utveckling, produktion och distribution å andra sidan, bör presenteras och vägas in i prissättningen. Vidare förutses en övergång från prisförhandlingar till modeller som beräknar den finansiella påverkan, med och utan samhällsperspektiv. Läkemedelsföretagen måste arbeta närmare myndigheter och dem som betalar för att hitta nya och hållbara prissättnings-/finansieringsmodeller, även för särläkemedel för extremt sällsynta sjukdomar. En viktig synpunkt var också att Sverige behöver utveckla och implementera en nationell plan för patienters tillgång till behandling, i linje med EU:s beslut. Ett förslag till nationell strategi har utarbetats av Socialstyrelsen och överlämnats till Socialdepartementet, men ännu inte implementerats, till skillnad från en majoritet av övriga EU-länder som redan antagit motsvarande planer/strategier. EU-samarbete För att förbättra patienternas reella tillgång till behandling skulle det vara rationellt att använda EU-samarbetet om särläkemedel som förebild och inte i onödan uppfinna hjulet på nytt. EU-samarbetet skulle till exempel kunna utnyttjas i uppbyggnaden av nationella expertcentra. Inom ramen för EU:s expertkommitté för sällsynta sjukdomar, Commission Expert Group on Rare Diseases, ECRD (7), där samtliga medlemsstater är representerade (Sverige via Socialstyrelsen), har kriterier för certifiering av sådana centra utarbetats både för nationella och europeiska referensnätverk (8). Från att det funnits (minst) en läkemedelsmyndighet per land, samverkar medlemsstaternas läkemedelsmyndigheter sedan 1995 på EU-nivå inom ramen för den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, i godkännandeproceduren av nya läkemedel, och sedan 2000 i bedömningen av om det uppfyller kraven på att klassas som särläkemedel. Förutom vetenskaplig rådgivning på EMA med läkemedelsföretagen om utvecklingsprogrammet för ett läkemedel, kan även hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter frivilligt delta i gemensam rådgivning med SAWP på EMA och läkemedelsföretagen, för att klargöra vad som kommer att krävas för att ett läkemedel inte bara ska godkännas utan också omfattas av förmånen och därmed bli tillgängligt för patienten. För förbättrad tillgång till behandling vore det rationellt att använda EU-samarbetet om särläkemedel som förebild Det förekommer även ett frivilligt samarbete på EU-nivå mellan medlemsstaternas hälsoekonomiska myndigheter/ förmånsmyndigheter som stöds av EU-kommissionen, till exempel EUnetHTA, ett nätverk för hälsoekonomisk utvärdering ( Under 2015 togs dessutom ett helt nytt initiativ till en förhandlingsplattform mellan EUmedlemsstaterna Belgien och Nederländerna för gemensamma prisförhandlingar med läkemedelsföretagen (9). Patientens upplevelse av värdet av en ny särläkemedelsbehandling skiljer sig sannolikt inte mellan EU:s medlemsstater. Att de ekonomiska villkoren i respektive medlemsstat slutgiltigt avgör om patienten ska få tillgång till behandlingen, utesluter inte ett EU-gemensamt samarbete om metodik och vetenskapligt underlag även för utvärderingen av kostnadseffektivitet. Förutsättningarna för att ett sådant samarbete ska fungera är dock att kriterierna för särläkemedel, som de anges i Särläkemedelsförordningen 141/2000, respekteras. Läkemedelsverket har i en tidigare rapport till Socialdepartementet, , om rationell användning av särläkemedel till regeringen framhållit behovet av en nationell strategi för sällsynta sjukdomar nationella system för uppföljning (jämför med kvalitetsregister) som stödjer tidig och rationell introduktion av särläkemedel anpassning av de finansiella systemen för att tillåta tidig introduktion av och tillgång till behandling med särläkemedel komplettering av förordningar och föreskrifter för legal support till access och rationell användning av nationella uppföljningssystem. Dessa förslag är aktuella även idag men med ännu tydligare betoning på de möjligheter som samverkan på EU-nivå kan erbjuda. Det professionella samarbetet mellan patientorganisationer, arbetsgrupper och kommittéer på EMA är ett lyckat exempel på ett välfungerande EU-samarbete. Det uppmuntrar också till mer involvering av patientorganisationer på nationell nivå, såväl i läkemedelsmyndighetens som i förmånsmyndighetens verksamhet. 16 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

17 NYHETER OCH RAPPORTER Sammanfattningsvis kan sägas att alla deltagare i seminariet var överens om att för att patienter med sällsynta sjukdomar ska få verklig tillgång till nya effektiva läkemedel så krävs det samarbete mellan samtliga intressenter patientorganisationer, läkarkåren, läkemedelsmyndigheter, läkemedelsföretag och hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter. Samtliga deltagare var också eniga om att det behövs nationella insatser för att lyckas, till exempel gällande finansiering. Sist men inte minst så kan EU-samarbetet sannolikt utnyttjas effektivare på alla nivåer för att åstadkomma en förbättrad tillgång till välbehövliga nya läkemedel för sällsynta sjukdomar. En av deltagarna i seminariet var riksdagsledamoten Barbro Westerholm. Efter seminariet ställde hon en interpellation till statsrådet Gabriel Wikström om Behandling med särläkemedel för människor med sällsynta sjukdomar (10), som besvarades av statsrådet Gabriel Wikström i Riksdagen 26 januari, 2016 (11). Referenser 1. Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on Orphan Medicinal Products. europa.eu/lexuriserv.do?uri=oj:l:2000:018:0001: 0005:en:pdf. 2. Communication from the Commission on Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council on orphan medicinal products. OJ:C:2003:178:0002:0008:en:pdf. 3. Register of designated Orphan Medicinal Products. eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm. 4. Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta diagnoser Carlsson P, Hoffman M, Levin L-Å, Sandman L, Wiss J. Prioritering och finansiering av läkemedel för behandling av patienter med sällsynta sjukdomar (reviderad version), Prioriteringscentrums rapport 2015: /2015-1CarlssonHoffmannmfl_webb.pdf 7. group_2013_en.pdf 8. ( CE.pdf) networks/index_en.htm F82A (sid ). Nyhetsbrev från Läkemedelsverket Det finns idag flera nyhetsbrev från Läkemedelsverket. Bland andra Nytt från LV som publiceras varje vecka. Här finns aktuell säkerhetsinformation från Läkemedelsverket samt information om nya godkända läkemedel. Detta nyhetsbrev är skapat med fokus på dig som arbetar kliniskt. Välkommen att prenumerera! INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

18 FRÅGOR TILL LÄKEMEDELSVERKET? Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post eller telefon Växeln är öppen helgfria vardagar Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon , helgfria vardagar Kan det vara farligt att vara ute i solen när man behandlas med läkemedel? Ljus och vissa läkemedel i kombination kan leda till olika hudproblem såsom eksem, rodnad eller mer ospecifika utslag. Det bästa skyddet är att bära täckande kläder, keps, hålla sig i skuggan och använda solskyddsmedel med hög skyddsfaktor för både UVA- och UVB-strålning. Solskyddsmedel har en liten effekt på läkemedelsinducerad solöverkänslighet och räcker inte som enda skyddsåtgärd. Eftersom de våglängder som ger reaktion med läkemedel ofta är inom UVA-området kan man även reagera på solarier och på strålningen genom fönsterglas. De flesta läkemedel som ger ökad solkänslighet (fotosensitivitet) ger en så kallad fototoxisk reaktion. Man kan också få en fotoallergisk reaktion, men det är mer sällsynt. Vid fototoxisk reaktion ser man i princip samma reaktion som vid vanlig solning. Reaktionen är dosberoende både för läkemedel och ljus och begränsas till solbelysta ytor. Reaktionen kan ofta likna den man får om man bränt sig i solen, med hudrodnad och ödem, brännkänsla och utslag, i värsta fall kan det bildas blåsor. Man får vanligen reaktionen i direkt samband med solexponeringen, men i vissa fall kan det dröja upp till 72 timmar innan reaktionen uppträder. Vid fotoallergiska reaktioner bildar läkemedlet genom ljusets inverkan ett ämne som sedan immunsystemet reagerar på. Det blir en fördröjd överkänslighetsreaktion och man kan få utslag även på hudområden som inte exponerats för sol. En fotoallergisk reaktion yttrar sig oftast som eksem som kommer efter några timmar till två dygn efter exponeringen. Fotoallergiska reaktioner kan utlösas av små mängder solljus och drabbar liksom andra allergiska reaktioner bara vissa personer. Information om det finns en varning för solexponering eller solarieanvändning för det aktuella läkemedlet kan man hitta i dess produktinformation (bipacksedel och produktresumé). Vad är det för skillnad på fysikaliskt och kemiskt solskyddsfilter? Ett fysikaliskt UV-filter består av små partiklar, till exempel titandioxid, som lägger sig på huden och reflekterar bort UV-strålarna. Ett kemiskt UV-filter tas upp av huden där det absorberar energin från UV-strålningen och omvandlar den till oskadlig strålning, det vill säga det sker en kemisk reaktion. Olika UV-filter skyddar olika bra mot UVA- och UVBstrålning och de flesta solskydd är en kombination av dessa två typer av UV-filter. Mer information om solskyddsmedel finns på Läkemedelsverkets webbplats, Varför tillsätts bikarbonat i vaccinet Dukoral? Vad händer om man inte tillsätter den? Vaccinet Dukoral är känsligt för den sura miljön i magen. Bikarbonaten fungerar som en buffert och skyddar antigenen i vaccinet mot magsyran, vilket är viktigt för att vaccinet ska fungera. Om man inte tillsätter bikarbonaten riskerar man att få sämre effekt eller till och med ingen effekt alls. Det står på förpackningen att läkemedlet ska förvaras i kylskåp. Kan det förvaras tillfälligt i rumstemperatur och hur länge? För mindre känsliga läkemedel, som till exempel hostmedicin gäller förvaringsanvisningarna i första hand vid förvaring under lång tid och inte tillfällig förvaring. Exempel på tillfällig förvaring i rumstemperatur är transport från apotek, vid en kortare resa (en dag) där man måste ha medicinen med sig, eller om man har haft medicinen framme i rumstemperatur några timmar. De beskrivna situationerna innebär en jämförelsevis kort tid och är därför i regel acceptabla, under förutsättning att läkemedlet inte uppvisar några synliga förändringar. För känsliga läkemedel, såsom vacciner, fertilitetsbehandlingar, antibiotika eller biologiska läkemedel, bör extra försiktighet beaktas och tiden utanför kylskåp minimeras. 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

19 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar behandlingsrekommendation Huvudbudskap Läkemedelsbehandling är en av flera komponenter i ett multimodalt behandlingsprogram där för tillståndet ändamålsenliga insatser inom föräldraträning och/eller andra psykopedagogiska insatser, omvårdnad, psykologiskt/socialt stöd och psykoterapi ingår. Neuroleptika är läkemedel med bred påverkan på psykiska och kroppsliga funktioner och med hög risk för allvarliga biverkningar. De används efter särskilt övervägande och med beaktande av risker på kort och lång sikt. Bedömning av nytta mot risk för individen görs kontinuerligt. Vid akut mani och vid psykos av schizofren typ är andra generationens neuroleptika, så kallade SGA, en grundläggande del av behandlingen som bör inledas tidigt efter diagnos. Vid övriga tillstånd kan tillägg av SGA övervägas om annan behandling inte ger tillräcklig effekt på målsymtomen och nyttan bedöms tydligt överstiga riskerna. Preventiva livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet ska ges tidigt. Vikt ska följas efter två veckor, då viktuppgång är ett tidigt tecken på metabol störning vid behandling med SGA. Behandlingen utvärderas kontinuerligt med avseende på effekt och säkerhet. En skriftlig plan för medicinsk uppföljning ska journalföras oavsett i vilken vårdorganisation barnet behandlas. Inledning Läkemedelsverket genomförde den november 2015 ett expertmöte om användning av neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska sjukdomar och tillstånd hos barn och ungdomar upp till 18 år, för att ta fram en behandlingsrekommendation. Mötet planerades och genomfördes i samverkan med Socialstyrelsen och Svenska föreningen för Barn- och Ungdomspsykiatri (SFBUP). Syftet var att samla kunskapen på området och bidra till en ändamålsenlig läkemedelsanvändning där patient, sjukvård och myndigheter samverkar. Läkemedelsverkets roll var att ordna mötet och att tillsammans med experterna sammanställa denna behandlingsrekommendation. Socialstyrelsen bidrog med bakgrundsdata och SBU (Statens beredning för medicinsk och social utvärdering) har bidragit vid litteratursökning. Experterna bidrog med aktuell vetenskap och klinisk erfarenhet. Expertgruppens rekommendationer riktar sig till samtliga förskrivare av neuroleptika till barn och ungdomar. Behandlingsrekommendationen finns även på Läkemedelsverkets webbplats, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Neuroleptika är en grupp läkemedel med stor betydelse för behandlingen av allvarliga psykiatriska sjukdomar och till- Definitioner och förkortningar SGA Andra generationens neuroleptika Second Generation Antipsychotics Atypiska neuroleptika FGA ST Neuroleptika Första generationens neuroleptika First Generation Antipsychotics Typiska neuroleptika Stämningsstabiliserare FGA eller SGA som börjar med ATC-kod N05A stånd. Metabola, hormonella och neurologiska biverkningar är vanliga. Barn och unga har större risk än vuxna för exempelvis snabb viktökning. Vissa biverkningar kan misstolkas som symtom. Det finns kunskapsluckor beträffande långtidseffekter vid behandling av barn och unga i olika utvecklingsfaser. Specialister inom barn- och ungdomspsykiatri har till Läkemedelsverket framfört oro (1) för en ökande förskrivning samt observerade brister i uppföljning av effekt och säkerhet. Expertgruppen anser att förskrivning av neuroleptika till barn och ungdom är ett komplext ställningstagande där specialist i barn- och ungdomspsykiatri eller barn- och ungdomsneurologi med habilitering bör medverka i bedömningen. Det råder idag brist på dessa specialister samtidigt som alla barn och ungdomar har lika rätt till ändamålsenlig användning av läkemedel. I första hand ska godkända läkemedel användas. När lämpliga läkemedel med godkänd indikation saknas diskuteras i vissa fall även användning utanför godkänd indikation. Hälso- och sjukvården har länge påtalat kunskapsluckor och potentiella säkerhetsproblem vad gäller barns läkemedelsanvändning. Det är viktigt att sträva mot ytterligare kunskap om barns läkemedelsanvändning, bland annat genom studier och prövningar. Många läkemedel som är prövade för vuxna är inte tillräckligt prövade för barn och ungdomar, vilket kan medföra användning utanför godkänd indikation. Sådan användning baseras på information som inte har granskats av Läkemedelsverket och ställer höga krav på att förskrivaren tar ansvar för nytta/risk-bedömningen. Hälso- och sjukvårdspersonal (läkare, sjuksköterskor, farmaceuter, tandläkare), patienter, tillverkare och Läkemedelsverket har gemensamt ansvar för uppföljning vid användning av läkemedel, inklusive effekt och säkerhet. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, lv.se/rapportera. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

20 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Epidemiologi Användningen av neuroleptika bland barn och ungdomar har ökat under perioden Ökningen ses hos både pojkar och flickor. Under 2014 hade pojkar och 881 flickor i åldrarna år minst ett uttag av neuroleptika. Motsvarande för åldersgruppen 5 9 år var 323 pojkar och 88 flickor. Majoriteten hade kontinuerlig behandling med minst tre uttag. Risperidon var mest förskrivet följt av aripiprazol. Flertalet med kontinuerlig behandling använde flera psykiatriska läkemedel samtidigt. Hos barn och ungdomar med kontinuerlig användning av neuroleptika skilde sig psykiatriska diagnoser mellan pojkar och flickor. Vid en stor del av all kontinuerlig behandling användes neuroleptika utanför godkänd indikation hos barn och ungdomar. Socialstyrelsen har rapporterat en högre förskrivning av neuroleptika till barn placerade utanför hemmet jämfört med andra barn (2). Se även bakgrundsdokumentet Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar. Överblick av innehållet Aktuell vetenskap och klinisk erfarenhet inom varje område sammanfattas i bakgrundsdokument med referenser. Expertgruppens behandlingsrekommendationer baseras på konsensus utifrån vetenskaplig dokumentation och beprövad erfarenhet. Rekommendationsgrad anges utifrån NHS Research and Developments evidensgradering (Bilaga 1). Efter ett avsnitt med övergripande principer följer expertgruppens rekommendationer vid olika sjukdomar och tillstånd. För schematisk överblick se Figur 1. I syfte att undvika onödig användning av neuroleptika diskuteras när andra åtgärder bör vidtas. Aktuella läkemedel anges under respektive sjukdom/tillstånd. I första hand avhandlas läkemedel för vilka Läkemedelsverket tagit ställning till nytta/ risk och godkänt användning hos barn/ungdom. Därefter behandlas läkemedel för vilka expertgruppen i vissa fall ser skäl till användning utanför godkänd indikation. Expertgruppens rekommendationer inom godkänd produktinformation omfattar bipolär sjukdom och mani, beteendestörningar med aggressivt utagerande samt intellektuell funktionsnedsättning. För schizofreni med övriga psykossjukdomar hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling vid schizofreni, avsnitt om barn och ungdomar (sidan 24, från 2013), (lv.se/ schizofreni). Expertgruppens rekommendationer avseende autism, tics, emotionellt instabil personlighetsstörning, drogutlöst psykos och anorexia nervosa baseras i huvudsak på klinisk erfarenhet samt evidens som inte har granskats av Läkemedelsverket. För sömnstörningar och adhd hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer Sömnstörningar hos barn (lv.se/somnstorningarhosbarn, 2014), Läkemedel vid adhd (lv.se/adhd, 2016). Depression och ångestsyndrom har behandlats inom ett expertmöte 2016 och framtagning av behandlingsrekommendationer pågår. Verktyg för diagnostik och uppföljning De frågeskalor och skattningsinstrument för diagnostik och uppföljning som diskuteras är vetenskapligt validerade och finns översatta till svenska. Alla behandlingsinsatser inklusive läkemedel bör följas upp i register eller annan strukturerad form. Uppföljningsdata är viktiga både för att kunna bedöma behandlingseffekt hos den enskilde patienten och för att kunna värdera läkemedels nytta och risker över tid. Verksamheter som behandlar barn och ungdomar med psykiatriska sjukdomstillstånd kan följa basala kvalitetsindikatorer genom nationella kvalitetsregister, såsom Q-bup (3). Foto: Shutterstock 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016