Svensk läkemedelsstandard

Transkript

1 Svensk läkemedelsstandard GMP vid tillverkning av extemporeläkemedel och lagerberedningar Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE Uppsala, SWEDEN Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0) Fax: +46 (0) Internet:

2 Ansvarig utgivare: Svenska farmakopékommittén Läkemedelsverket Box 26 S Uppsala, Sweden Tel. 018/ (23)

3 Förkortningar... 5 GMP vid tillverkning av extemporeläkemedel och lagerberedningar... 6 Inledning... 6 Tillverkning av lagerberedningar... 6 Tillverkning av extemporeläkemedel... 6 Definitioner... 7 GMP för extemporetillverkning av läkemedel Kvalitetssystem Kvalitetssystem Kvalitetssäkring Personal och organisation Allmänt Nyckelpersoner Personal tillägg för cytostatika Hygien baskrav Hygien tillägg för sterila läkemedel Lokaler och utrustning Lokaler - baskrav Lokaler tillägg för sterila läkemedel Lokaler tillägg för cytostatika Utrustning - baskrav Utrustning - tillägg för sterila läkemedel Utrustning - tillägg för cytostatika Tillverkning Allmänt Förkontroll (komposition och beställning) Hållbarhet för sterila läkemedel Råvaror - baskrav Råvaror - tillägg för sterila läkemedel Tillverkning - baskrav Iordningställande på apotek av antibiotika för oral användning Tillverkning - tillägg för sterila läkemedel Tillverkning tillägg för cytostatika Förpackningsmaterial - baskrav Förpackningsmaterial - tillägg för sterila läkemedel Märkning Slutkontroll Dokumentation Allmänt Styrande dokument Redovisande dokument Arkiveringstider Datoranvändning Kontroll Kontroll - baskrav Kontroll - tillägg för sterila läkemedel Reklamation och indragningar Reklamationer Avvikande händelser (incidenter) (23)

4 8.3 Indragningar Egeninspektioner Allmänt (23)

5 Förkortningar AFS GMP LVFS SOSFS Arbetarskyddsstyrelsens författningssamling Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Läkemedelsverkets författningssamling Socialstyrelsens författningssamling 5(23)

6 GMP vid tillverkning av extemporeläkemedel och lagerberedningar HISTORIK: Version 1: Gällande 1 jan dec (publicerad första gången i SLS 86) Version 2: Gällande 1 jan dec (publicerad första gången i LS 93) Version 3: Gällande 1 jan dec (publicerad i LS 98) Version 4: Gällande 1 jan dec (publicerad i LS 99) Version 5: Gällande 1 jan dec (publicerad i LS 2000) Version 6: Gällande 1 jan dec 2007 (publicerad första gången i SLS 2007) Version 7: Gällande 1 jan och tills vidare (publicerad första gången i SLS ) Inledning Tillverkning av läkemedel skall ske enligt gällande God tillverkningssed (se även Good Manufacturing Practice, volym 4, European Union). GMP skall utgöra en del av de totala kvalitetssäkringsaktiviteterna. Detta avsnitt behandlar extemporetillverkning där särskilda GMP-riktlinjer utarbetats med hänsyn till de förutsättningar som gäller för extemporetillverkning. Lagerberedningar tillverkas enligt gällande GMP. Tillverkning av lagerberedningar För tillverkning av lagerberedningar krävs tillverkningstillstånd från Läkemedelsverket och tillverkningen skall alltid följa gällande GMP. Rikslicens är ett tillstånd som Läkemedelsverket kan bevilja Apoteket AB för försäljning av lagerberedningar. Beredningen skall vara medicinskt ändamålsenlig och inte kunna ersättas av befintliga godkända läkemedel eller av läkemedel som är tillgängliga på licens. Rikslicenser skall sökas för lagerberedningar som tillverkas i mer än 1000 förpackningar per år eller i den mängd som Läkemedelsverket beslutar för varje enskilt läkemedel. Se även Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1995:7 jämte ändringar i LVFS 2002:2 och 2005:12) om tillstånd för försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter). Tillverkning av extemporeläkemedel Vissa modifieringar av GMP är nödvändiga på grund av de speciella förutsättningar som gäller för extemporetillverkning. Modifieringarna kan tillåtas därför att extemporeläkemedel inte tillverkas i större skala utan bereds för tillfället för viss patient, viss vårdenhet, visst djur eller djurbesättning. Extemporetillverkade läkemedel får säljas utan att de godkänts för försäljning, se 5 läkemedelslagen (1992:859). Extemporetillverkning av läkemedel omfattar många olika typer av produkter från enkelt färdigställande av ett läkemedel (t ex iordningställande av antibiotika för oral användning) till framställning av mera sammansatta och komplicerade galeniska beredningar. Nedanstående GMP skall tillämpas vid all extemporetillverkning. 6(23)

7 Särskilda tilläggskrav finns för sterila läkemedel och cytostatika. Om en läkemedelsform skall uppfylla krav på sterilitet respektive pyrogenfrihet framgår detta av respektive monografi. 1 Hantering av cytostatika innebär särskilda risker och därmed särskilda krav på person-, omgivningsoch produktskydd. För arbete med cytostatika gäller Arbetsmiljöverkets föreskrifter (AFS 2005:5). Sker tillverkning utanför apotek är tillverkningen tillståndpliktig. Se även avsnittet "Tillredning, kontroll och hantering på sjukvårdsavdelning", som omfattas av särskilda bestämmelser. Definitioner Extemporeläkemedel Icke standardiserat läkemedel som tillverkats av Apoteket AB för viss patient, viss vårdenhet, visst djur eller djurbesättning. GMP-ansvarig Person som ansvarar för att tillverkning sker enligt dessa GMP-regler. Iordningställande Dispensering av bruksfärdigt läkemedel, inklusive eventuell utspädning eller upplösning för viss patient. Isolator Sluten enhet som kan skydda både produkt och personal. Enheten är försedd med slussfunktioner för materialtransport. Olika konstruktioner av isolatorer finns och det är viktigt att lämplig isolator väljs beroende på produkt som skall tillverkas. Kontrollansvarig Person som godkänner och underkänner material, arbetsmetoder och produkter som genomgår laborativ slutkontroll. Kvalificering Dokumenterade åtgärder som visar att utrustning uppfyller ställda krav. Kvalitetssäkring Kvalitetssäkring (QA=Quality Assurance) omfattar de åtgärder som vidtas för att garantera att en produkt eller tjänst är av den kvalitet som krävs vid användningen. Lagerberedning Standardiserat receptbelagt eller receptfritt läkemedel som får försäljas utan marknadsföringstillstånd och krav på rikslicens och som tillverkats av Apoteket AB. 1 Exempel på läkemedelsformer som skall vara sterila är: implantat, infusionspreparat, injektionspreparat, intramammarier, peritonealdialysvätskor, spolvätskor, ögondroppar, ögonlameller, ögonsalvor, ögonsköljvätskor, örondroppar för kirurgiskt bruk eller vid skadad trumhinna, beredningar för applikation på stora sår eller allvarligt skadad hud (geler, krämer, pastor, puder, salvor), beredningar som skall införas i kroppshåligheter. 7(23)

8 LAF bänk Bänkar med laminärt flöde indelas i öppna LAF-enheter och säkerhetsbänkar. Dessa skall uppfylla Nordiska R 3 -föreningens normer eller motsvarande. Rikslicens En licens som omfattar hela rikets behov av standardiserat receptbelagt eller receptfritt läkemedel som får försäljas utan marknadsföringstillstånd och som tillverkats av Apoteket AB. Rådata Originaldata, t.ex. uträkningar, anteckningar och utskrifter från vägning etc. som har betydelse för redovisning av tillverkningen eller den laborativa kontrollen. Sats En bestämd mängd av en vara så tillverkad i ett eller flera steg, att den kan betraktas som homogen. Satsnummer En entydig kombination av siffror och/eller bokstäver, t ex datum, som identifierar en sats. Satsprotokoll Dokument som redovisar alla relevanta fakta från tillverkningsprocessen för en sats som är av betydelse för produktens slutkvalitet. Receptkopia och beställning kan också vara satsprotokoll. Specifikation Lista över tester, hänvisningar till analytiska metoder och kriterier för godkännande i form av numeriska gränser med intervall eller andra kriterier för beskrivna tester. Detta fastställer de kriterier som en läkemedelssubstans eller ett läkemedel skall uppfylla för att vara godtagbart för avsett bruk. "Överensstämmelse med specifikationerna" betyder att läkemedelssubstansen och/eller produkten, när den kontrolleras enligt angivna metoder motsvarar fastställda kriterier för godkännande. Av myndighet godkända specifikationer utgör bindande kvalitetsstandarder, överenskomna mellan vederbörande statliga myndighet och sökanden i samband med godkännande av läkemedel/rikslicens. Standardiserad tillverkningsmetod En detaljerad beskrivning av ett tekniskt förfaringssätt utgörande ett led i läkemedelstillverkningen t ex kapselfyllning och fyllning av ambulatoriska system. Sterilitet Avsaknad av levande mikroorganismer. Steriliseringsprocessen skall säkerställa att det finns högst en levande mikroorganism i 1 x 10 6 steriliserade enheter. Säkerhetsbänk Indelas i klass I, II och III. Skall uppfylla Nordiska R 3 -föreningens normer eller motsvarande. (se även LAF-bänk) 8(23)

9 Tillverkning Med tillverkning enligt läkemedelslagen avses framställning, förpackning eller ompackning av läkemedel. Med tillverkning enligt EU-GMP avses alla steg från inköp av råvaror och material till produktion, kvalitetskontroll, godkännande, lagring och distribution av läkemedel jämte tillhörande kontroller. Tillverkningsföreskrift Dokument som beskriver hur en specifik extemporetillverkning skall framställas, förpackas och etiketteras. Utgångsdatum Datum efter vilket ett läkemedel ej skall användas. Validering Dokumenterade åtgärder för att visa att varje steg i tillverkning och process, lokaler, utrustning och material leder till avsett resultat i enlighet med GMP-principer. GMP för extemporetillverkning av läkemedel 1 Kvalitetssystem 1.1 Kvalitetssystem Enhet som tillverkar extemporeläkemedel skall ha ett kvalitetssystem som omfattar hela tillverkningskedjan, så att extemporeläkemedel har en kvalitet som krävs för den avsedda användningen. 1.2 Kvalitetssäkring Kvalitetssäkring (QA) skall täcka alla delar av extemporetillverkningen, från bedömning av kompositionens sammansättning, kontroll av råvaror och förpackningsmaterial, lokaler, utrustning, tillverkningsmetod, dokumentation, märkning, kontroll, förvaring, fram till utlämning av färdigt läkemedel. Se även Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:10 jämte ändringar i LVFS 1998:6; 2001:10; 2001:13; 2002:6; 2003:1, 4 och 9; 2004:4; 2005:2 samt 2006:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel m.m. (receptföreskrifter) Ansvarsområde för personer i nyckelposition skall vara tydligt beskrivet Program för hantering av reklamationer och indragningar skall finnas Program för egeninspektion (internrevision) skall finnas Tillverkning omfattas också av extern inspektion från Läkemedelsverket. 9(23)

10 2 Personal och organisation 2.1 Allmänt Det skall finnas en organisationsplan. Utbildning, arbetsuppgifter och ansvarsområden för varje nyckelbefattning skall specificeras skriftligen Då möjligheten till laborativ kontroll av slutprodukten är begränsad vid extemporetillverkning är personalens kompetens avgörande för säkerheten. Personal som deltar i tillverkning skall ha erforderlig teoretisk utbildning och praktisk färdighet för sina arbetsuppgifter. Se även Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:10 jämte ändringar i LVFS 1998:6; 2001:10; 2001:13; 2002:6; 2003:1, 4 och 9; 2004:4; 2005:2 samt 2006:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel m.m. (receptföreskrifter). Nyanställda skall utbildas för sina arbetsuppgifter och genomförd utbildning skall dokumenteras På varje tillverkande enhet skall det finnas en GMP-ansvarig person som ansvarar för att GMP-reglerna tillämpas i arbetet, och att personal, inklusive städpersonal, fortlöpande utbildas i principerna för GMP Utbildning, kunskap och praktisk erfarenhet för varje anställd skall dokumenteras, t.ex. i individuella utbildningskort som kontinuerligt uppdateras. 2.2 Nyckelpersoner Till nyckelpersoner på en tillverkande enhet räknas dess ansvarige chef, GMP-ansvarig person och eventuell kontrollansvarig person. Kontrollansvarig person behöver endast utses i de fall extemporetillverkningen är omfattande. Se även punkt Chefen har ett övergripande ansvar för tillverkning och utser övriga nyckelpersoner Det åligger chefen att kontrollera att såväl nyckelpersoner som övrig personal som deltar i tillverkning har erforderlig formell och reell kompetens GMP-ansvarig person ansvarar för att tillverkning sker enligt gällande instruktioner och följer fastställda specifikationer liksom att tillverkningen sker i lämpliga lokaler och med lämplig utrustning Chefen, GMP-ansvarig person och eventuell kontrollansvarig person ansvarar för att uppställda tillverknings- och kvalitetskrav uppnås. Kontrollansvarig person ansvarar för godkännande och underkännande av produkter som genomgår laborativ kontroll. 2.3 Personal tillägg för cytostatika Personal som tillverkar cytostatikaläkemedel skall ha särskild utbildning för detta. I utbildningen ska säkerhetstänkande både för produktskydd och personskydd betonas Personal ska vara insatt i gällande författningar (se speciellt Arbetsmiljöverkets föreskrifter, AFS 2005:5) och de lokala föreskrifter som finns. 10(23)

11 2.4 Hygien baskrav Personalens kunskap om GMP, mikrobiologi och hygien är av avgörande betydelse för att undvika kontamination av produkterna under tillverkningen Skriftliga hygieninstruktioner, för t ex sanering av råvaror och material, handhygien, klädsel, rengöring av lokaler och utrustning, skall finnas Mikrobiell kontamination av produkter skall förhindras. Person som kan sprida sådan smitta får ej delta i tillverkning. Regler som säkerställer detta skall finnas All personal som vistas i tillverkningslokaler skall bära zonbunden klädsel såsom rock, skor och hårskydd. Ombyte skall ske i därtill avsedd zon Regelbundna kontroller skall göras för att säkerställa att hygieninstruktioner följs och ger avsett resultat. Kontrollerna skall dokumenteras och det skall finnas en åtgärdsplan om hygienkontroller visar värden utanför specifikation. 2.5 Hygien tillägg för sterila läkemedel Personal skall ha regelbunden utbildning och träning i rutiner för upprätthållande av god hygien och aseptisk arbetsteknik Särskild uppmärksamhet skall ägnas klädseln som skall anpassas så att kontamination av produkten förhindras. Vid arbete i sterilrum skall skyddsdress (overall eller jacka och byxa), skor, handskar, hårskydd och munskydd användas. Skyddsklädseln skall användas enbart i sterilrummet och skall bytas dagligen. 3 Lokaler och utrustning 3.1 Lokaler - baskrav Lokaler som används för läkemedelstillverkning skall vara belägna, utformade och underhållna för att passa avsedd verksamhet och renhetsklass. De skall vara planerade så att effektiva flöden, kommunikation och övervakning är möjlig så att risken för fel minimeras Avskilda utrymmen måste finnas för tillverkning som innebär risk för kontamination av omgivning eller andra produkter, eller som innebär risk för personalen vid hanteringen Lokaler för läkemedelstillverkning måste vara utformade och inredda så att effektiv rengöring underlättas. Ytor skall tåla desinfektionsmedel Tillverkningslokaler skall försörjas med filtrerad tilluft och ha tillräckligt antal luftomsättningar per timme för att säkerställa god hygienisk kvalitet under arbetet För att förhindra insug av oren luft i tillverkningslokaler skall övertryck råda i förhållande till omgivande lokaler. 11(23)

12 3.1.6 Innan tillverkningslokaler tas i drift efter ny- eller ombyggnad, skall de kvalificeras. Kvalificeringen skall säkerställa att uppställda specifikationer uppnåtts Lokaler i drift skall regelbundet underhållas och kontrolleras med avseende på temperatur, ventilation, luftmiljö och hygien. Underhåll och kontroll skall dokumenteras. (Se även partikulära- och mikrobiella gränsvärden i tabell, Bilaga 1). 3.2 Lokaler tillägg för sterila läkemedel Aseptiskt beredda läkemedel skall tillverkas i renhetsklass A, dvs LAF-bänk, placerad i lokal med lägst renhetsklass B. Som alternativ kan tillverkning ske i isolator placerad i lokal med lägst renhetsklass D Läkemedel som slutsteriliseras skall tillverkas i LAF-bänk placerad i lokal med lägst renhetsklass C Diskning och förpackning av utensilier skall ske i lokal med lägst renhetsklass D. 3.3 Lokaler tillägg för cytostatika Tillverkning av cytostatika skall ske i separat rum, endast avsett för detta ändamål För cytostatikarum skall tryckförhållanden beaktas så att tillräckligt produktskydd och personskydd erhålls Tillverkning skall ske i säkerhetsbänk klass II placerad i lokal med lägst renhetsklass B. Som alternativ kan tillverkning ske i isolator placerad i lokal med lägst renhetsklass D Iordningställande kan ske i säkerhetsbänk klass II placerad i lokal med lägst renhetsklass D. 3.4 Utrustning - baskrav Tillverkningslokal skall vara försedd med ändamålsenlig och tillräcklig inredning och utrustning Utrustning och apparatur skall vara utformad så att den är lämplig för avsedd användning, lätt att rengöra och förhindrar kontamination av produkt under tillverkning samt kvalificeras Till all utrustning och apparatur skall det finnas användarinstruktion på svenska Mätutrustning (t ex vågar, mät- och fyllningsutrustning, termometrar) skall kvalificeras innan den tas i bruk och efter reparationer som kan påverka utrustningens funktion Mätutrustning i drift skall regelbundet kalibreras och kontrolleras. Åtgärderna skall dokumenteras t.ex. i loggbok. 12(23)

13 3.4.6 Tillverkningsapparatur och utensilier skall rengöras efter varje användning enligt skriftliga instruktioner. Rengöring bör dokumenteras och status anges I kyl-, sval-, och frysförvaringsutrymme skall temperaturen avläsas och dokumenteras dagligen Vattenanläggningar skall vara konstruerade och underhållna för att säkerställa en tillverkning av vatten med erforderlig kvalitet. WFI, water for injection, skall tillverkas, förvaras och distribueras så att mikrobiologisk kontamination undviks. 3.5 Utrustning - tillägg för sterila läkemedel Utrustning som kommer i direktkontakt med läkemedlet skall vara steriliserad Fastställt underhållsprogram, inklusive mikrobiologiskt kontrollprogram, skall finnas för följande utrustning: autoklav, torrsterilisator, vattenanläggning för WFI, ångsystem samt LAF-bänk och säkerhetsbänk. 3.6 Utrustning - tillägg för cytostatika Vid tillverkning av cytostatika ska säkerhetsbänk klass II eller isolator användas, där såväl recirkulerande luft som frånluft skall passera avskiljande HEPA-filter Säkerhetsbänk bör vara ansluten till separat frånluftkanal enligt installationsrekommendation i Nordiska R 3 -föreningens normer eller motsvarande. 4 Tillverkning 4.1 Allmänt All hantering av material och produkter som mottagning, förvaring, provtagning, lagring, märkning, uppvägning, behandling, packning och distribution skall ske enligt skriftliga rutiner/instruktioner Extemporetillverkning består av momenten förkontroll, tillverkning och slutkontroll. Rutiner skall finnas för att minimera risk att exempelvis fel råvara, felaktig mängd eller felaktig etikett används. Även en rimlighetsbedömning av att rätt mängd dispenserats bör ingå i kontrollmomenten Ansvarsfördelningen vid tillverkning skall vara skriftligt dokumenterad. För att möjliggöra dubbelkontroll deltar normalt minst två personer i extemporetillverkningen. Om detta måste frångås, t ex vid jourarbete, skall det finnas en särskild instruktion för detta Utförda tillverknings- och kontrollsteg skall verifieras med signum. 13(23)

14 4.2 Förkontroll (komposition och beställning) Beställning av extemporeläkemedel skall bedömas ur farmaceutisk synpunkt och förberedas av därtill kompetent personal Kontroll skall göras av att beställningen innehåller erforderliga uppgifter Farmaceutisk ändamålsenlighet, inkompatibilitet och hållbarhet (se avsnittet Läkemedel utan krav på sterilitet i dokumentet Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel ) skall bedömas. Icke ändamålsenligt läkemedel skall ej tillverkas. 4.3 Hållbarhet för sterila läkemedel Beträffande lagrings- och användningstider för sterila läkemedel se dokumentet Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel. 4.4 Råvaror - baskrav Råvaror (inkl. vatten) skall vara av definierad kvalitet och avsedda för medicinskt bruk. De skall vara kontrollerade enligt farmakopékrav eller godkända specifikationer/kontrollföreskrifter och bedömda. Endast råvaror som godkänts och som inte passerat utgångsdatum får användas Råvaror skall kontrolleras vid mottagandet så att märkning är korrekt och att förpackningen är obruten Vatten som används till extemporetillverkning skall kontrolleras regelbundet och lägst uppfylla krav för renat vatten enligt Europeiska farmakopén Råvaror skall vara tydligt uppmärkta med produktnamn, artikelnummer, tillverkarens satsnummer, ev. intern kod, utgångsdatum samt mängd. Brytningsdatum skall antecknas och signeras Råvaror skall förvaras och hanteras så att kontamination undviks Råvaror skall vägas respektive mätas upp enligt skriftliga rutiner. Varje uppvägt material inklusive dess vikt bör verifieras med vägningsremsa från registrerande våg. 4.5 Råvaror - tillägg för sterila läkemedel Råvaror som används vid tillverkning av sterila läkemedel skall ha hög mikrobiologisk renhet och när så erfordras vara fria från pyrogener. 14(23)

15 4.5.2 Vid aseptisk tillverkning skall råvarorna om möjligt vara steriliserade. Råvaror, som inte tål sterilisering, skall underkastas sterilprövning eller bakterieräkning med krav högst 100 mikroorganismer/g. När det inte är möjligt att avsluta tillverkningen med en behandling i syfte att reducera en eventuell kontamination skall råvarorna vara sterila (se även punkt 4.8.4) Vatten som används för tillverkning av sterila läkemedel skall uppfylla kraven för Aqua ad injectabilia, Ph Eur 6th Ed. Nydestillerat vatten kan användas, om det uppsamlas och förvaras så att kontamination med och växt av mikroorganismer utesluts. Apparatur för framställning av sterilt respektive nydestillerat vatten samt system för förvaring därav skall valideras och regelbundet övervakas beträffande kemisk och mikrobiologisk renhet samt i tillämpliga fall pyrogenfrihet. Vatten till injektion som används vid aseptisk tillverkning som avslutas med filtrering genom bakterietätt filter skall innehålla mindre än 1 mikroorganism/100 ml eller vara steriliserat. 4.6 Tillverkning - baskrav Innan tillverkning påbörjas skall kontrolleras att arbetsplatsen är fri från material från föregående tillverkning En i hygieniskt avseende god tillverkningsteknik innebär att kontamination under tillverkning förhindras och att närvarande mikroorganismer avdödas eller förhindras att föröka sig. Endast om en god produktionshygien är konsekvent genomförd kan produktens kvalitet säkerställas Vid tillverkning och packning skall material, produkter och utrustning skyddas mot mikrobiell eller annan kontamination Vid arbete med torra material och produkter skall speciella försiktighetsåtgärder vidtas för att förebygga alstring och spridning av damm. Detta gäller särskilt vid hantering av högaktiva eller sensibiliserande material Rutiner som förebygger korskontamination och/eller förväxlingsrisker skall finnas. Material, produkter och dokumentation till en beredning skall så långt som möjligt sammanhållas under tillverkningen. När så ej är möjligt eller vid avbrott i tillverkningen skall material och utrustning märkas så att de lätt kan identifieras Kritiska tillverkningssteg skall underkastas periodiska valideringar för att garantera att de åstadkommer åsyftade resultat. Förnyad validering skall utföras om betydelsefulla ändringar görs i tillverkningsmetod eller utrustning Etiketter till det färdiga läkemedlet skall finnas då tillverkning påbörjas. Etiketter skall förvaras och hanteras så att det ej finns risk för feletikettering. Antal framtagna etiketter i förhållande till färdigt läkemedel skall kontrolleras och dokumenteras. 15(23)

16 4.7 Iordningställande på apotek av antibiotika för oral användning Vid iordningställande av bruksfärdiga antibiotikapreparat finns risk för sensibilisering genom spridning av substansdamm till andningsvägar och till huden. Risken för korskontamination till andra läkemedel måste också beaktas Iordningställande skall ske under iakttagande av såväl arbetarskydd som produktskydd. Det innebär att iordningställande måste ske i separat rum eller i avskild del av officinen på apotek. När iordningställande sker får ej annan tillverkning pågå samtidigt i rummet Iordningsställande av antibiotika är den enda typ av läkemedelstillverkning som får utföras i officinen på apotek utan krav på produktskydd. Utförs iordningställande i apoteksofficin skall ärmskydd eller platsbunden överdragsrock användas Iordningställande skall göras med renat vatten Iordningställandet skall dokumenteras, t.ex. på receptkopia eller rekvisition. 4.8 Tillverkning - tillägg för sterila läkemedel För tillverkning av sterila läkemedel gäller Methods of preparation of sterile products (5.1.1) i Ph Eur. För hantering inom sjukvården gäller Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om läkemedelshanteringen i hälso- och sjukvården (SOSFS 2000:1, jämte ändringar i SOSFS 2001:17; 2005:24 och 2006:24). Se även avsnitt Tillverkning, iordningsställande, kontroll och hantering på sjukvårdsinrättning i dokumentet Övriga bestämmelser för sterila läkemedel i SLS Sterila läkemedel skall tillverkas så att högsta möjliga säkerhet beträffande sterilitet uppnås, t ex sterilisering genom autoklavering. Den säkerhetsnivå som praktiskt uppnås är beroende av en rad faktorer som risk för kontamination under tillverkningen, råvarornas och utrustningens hygieniska skick samt steriliseringsmetodens effektivitet. Risken för kontamination är beroende av bl a arbetsrutiner och lokalstandard samt personalens kompetens. Steriliseringsprocesser skall valideras och regelbundet kontrolleras. Om läkemedlet inte tål värmesterilisering och därför måste tillverkas aseptiskt uppnås i allmänhet inte den säkerhet som nämnts ovan För läkemedel som kan steriliseras i den slutliga förpackningen skall tillverkning och sterilisering ske i överensstämmelse med de riktlinjer som anges för Products which can be sterilised in their final container i Methods of preparation of sterile products (5.1.1) i Ph Eur. 16(23)

17 Sterilisering genom autoklavering, t ex genom behandling med mättad vattenånga vid 121ºC i 15 min är det förfarande som rekommenderas. Andra steriliseringsförfaranden kan också användas t.ex. torrsterilisering För läkemedel som inte kan steriliseras i den slutliga förpackningen skall tillverkning ske i överensstämmelse med de riktlinjer som anges för Products which cannot be sterilised in their final container i Methods of preparation of sterile products (5.1.1) i Ph Eur. Tillverkningen skall där så är möjligt avslutas med filtrering genom membranfilter med porstorlek 0,22 μm eller annat filter med motsvarande bakterieavskiljande egenskaper. Kontroll av att filtren är intakta skall utföras vid varje tillverkningstillfälle. Särskild noggrannhet och aseptik skall därvid iakttas efter filtrering. Om möjligt skall filtrering kompletteras med värmebehandling Vid tillredning av lösningar för total parenteral nutrition eller av ambulatoriska system skall hållbarhetstiden grunda sig på den aktuella blandningens kemiska och fysikaliska stabilitet. 4.9 Tillverkning tillägg för cytostatika Vid tillverkning av injektions- och infusionsläkemedel innehållande cytostatika gäller GMP vid tillverkning av extemporeläkemedel och lagerberedningar (SLS) som för övriga sterila läkemedel Vid tillverkning av cytostatika används i möjligaste mån hjälpmedel och rutiner som ökar personskydd samt minskar risken för utvändig cytostatikakontaminering av infusionspåsar, aggregat och sprutor Förpackningsmaterial - baskrav Produktberörande förpackningsmaterial är likställt med råvaror och hanteras och kontrolleras i likhet med råvaror Förpackningsmaterialet skall vara avpassat till produkten med avseende på konstruktion, t.ex. förpackningens täthet, materialval och eventuell behandling Förpackningen skall även uppfylla de särskilda krav, som kan vara betingade av läkemedelsformen (se aktuell monografi i Ph Eur, samt avsnitten Utensilier och Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel (under rubriken Förvaring ) i SLS ) Förtryckt förpackningsmaterial skall ägnas särskild uppmärksamhet avseende förväxlingsrisker Förpackningsmaterial - tillägg för sterila läkemedel Förpackningskomponenter som kommer i direktkontakt med läkemedlet skall vara sterila och om så erfordras vara pyrogenfria, om ingen slutsterilisering görs i slutlig förpackning. 17(23)

18 För ambulatorisk läkemedelstillförsel av parenterala läkemedel gäller att läkemedelsbehållarens kvalitet skall vara definierad och steriliseringsmetoden känd Läkemedelsbehållare får endast fyllas en gång Märkning Förpackningarna skall vara märkta så att läkemedlen kan identifieras och användas korrekt. På etiketten skall det finnas uppgifter om läkemedlets namn, styrka, läkemedelsform och förpackningsstorlek. Se även Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:10 jämte ändringar i LVFS 1998:6; 2001:10; 2001:13; 2002:6; 2003:1, 4 och 9; 2004:4; 2005:2 samt 2006:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel m.m. (receptföreskrifter) För extemporeläkemedel skall läkemedlets namn enligt gällande farmakopé eller annan kompositionssamling anges. Saknas sådant namn på läkemedlet skall fullständig deklaration på läkemedlet lämnas. Se även Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2005:11) om märkning och bipacksedlar för läkemedel Uppgift om utgångsdatum och satsnummer samt, när så erfordras, förvarings- och bruksanvisningar skall åsättas läkemedlet. Se även Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:10 jämte ändringar i LVFS 1998:6; 2001:10; 2001:13; 2002:6; 2003:1, 4 och 9; 2004:4; 2005:2 samt 2006:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel m.m. (receptföreskrifter) Om läkemedlet måste förpackas i både en inre och yttre förpackning skall båda förpackningarna märkas Märkningen skall också uppfylla de särskilda krav som framgår för varje enskild läkemedelsform (se aktuell monografi i Ph Eur) Slutkontroll Efter avslutad tillverkning skall farmaceut utföra en samlad bedömning av alla tillverkningsstegen inklusive en genomgång av samtliga dokument samt en visuell kontroll av slutprodukten. (Se även punkt 7.1 beträffande kontroll) Slutkontrollen skall utföras av annan farmaceut än den som tillverkat läkemedlet. 5 Dokumentation 5.1 Allmänt Dokumentation utgör en viktig del i systemet för kvalitetssäkring. Dokumentation består dels av styrande dokument såsom instruktioner och metodbeskrivningar, dels av redovisande dokument såsom tillverkningsdokumentation t ex satsprotokoll, receptkopia och loggböcker. Den redovisande dokumentationen skall göra det möjligt att följa varje steg i tillverkningen, från råvaror och förpackning till den färdiga produkten. Styrande och redovisande dokument kan kombineras. 18(23)

19 5.1.2 Dokumentationen skall innehålla fullständig information om alla relevanta aspekter rörande respektive moment. Den skall innehålla uppgifter om version och vara fastställda (dvs signeras och dateras) av ansvarig chef eller av denne utsedd person. Dokumenten skall vara lätta att läsa och ha ett otvetydigt innehåll Det skall finnas regler för vem som får göra ändringar i ett styrande dokument. En ändring skall signeras och dateras. Ändringen görs så att den ursprungliga texten går att läsa. Skälet till ändringen bör anges Kopiering av arbetsdokument från ett original skall ske på sådant sätt att inga fel uppstår vid kopieringen Det bör för varje styrande dokument finnas en förteckning över antalet kopior och till vilka dessa kopior distribuerats. När ett dokument eller del av ett dokument blir ersatt skall alla existerande kopior dras in eller förstöras och ersättas All styrande dokumentation skall gås igenom regelbundet och vid behov revideras för att säkerställa att dokumenten är aktuella. Ändringar skall vara spårbara Icke aktuella instruktioner skall i original förvaras lika länge som annan dokumentation, dvs. minst tre år. 5.2 Styrande dokument Instruktioner skall säkerställa att arbete utförs på ett standardiserat sätt Skriftliga instruktioner för använda tillverkningsmetoder skall finnas. För frekvent förskrivna kompositioner skall tillverkningsföreskrifter finnas Dokument såsom instruktioner och metoder skall godkännas/fastställas, signeras och dateras av ansvariga personer. De skall även innehålla uppgifter om vilken version det är Styrande dokument får ej vara handskrivna. 5.3 Redovisande dokument Det skall finnas dokumentation som gör det möjligt att följa alla utförda arbetssteg såsom satsnummer på använda råvaror och förpackningar, utförda invägningar, blandningar, dispenseringar, märkningar och kvalitetskontroll av extemporeläkemedlen När uppgifter införs i dokument skall detta göras på ett tydligt, läsbart och outplånligt sätt. Tillräcklig plats skall finnas för dessa anteckningar. Införandet av uppgifter skall ske i anslutning till respektive aktivitet Kvalificeringar, kalibreringar, service, underhåll, rengöring, reparationer och kontroller för större eller viktig utrustning skall noteras i loggböcker eller motsvarande. Datum och ansvarig person skall anges. 19(23)

20 5.4 Arkiveringstider Generellt gäller att dokumentation inklusive rådata skall arkiveras i minst tre år. Vid ändringar av datorers hårdvara eller mjukvara skall det säkerställas att alla data fortfarande är tillgängliga under arkiveringstiden. 6 Datoranvändning 6.1 Uppgifter kan förutom i skriftliga handlingar också registreras i t.ex. dator eller på mikrofilm. Denna form av lagring av uppgifter måste vara tillförlitlig och skall vara lätt att omvandla till skriftliga dokument. 6.2 För samtliga datorsystem, som används i tillverkning och kontroll skall det finnas en aktuell systembeskrivning omfattande datorers hårdvara och mjukvara. 6.3 Datorers mjukvara (program) skall utvecklas i enlighet med ett kvalitetssäkringssystem. Datorsystem skall valideras innan de tas i bruk och efter ändringar och sedan fortlöpande kontrolleras för att säkerställa tillförlitligheten. 6.4 Endast auktoriserade personer får ändra i en dators mjukvara. Både hård- och mjukvara skall skyddas från åtkomst av icke behöriga personer. 6.5 Användare av datorer skall ha erforderlig utbildning och endast ha tillgång till de data som de är auktoriserade för. 6.6 Det skall finnas dokumenterade rutiner för s.k. back-up som skydd mot förlust av uppgifter såväl vid planerade som oplanerade funktionsstopp. Dessa skall även finnas rutiner för hantering av disketter, utdelning av säkerhetskoder, dokumentation av programversioner och andra tillämpbara säkerhetsrutiner 6.7 Det skall finnas rutiner för hur arbetet skall utföras när datorsystemet inte fungerar. Kontroll av att rutinerna fungerar skall göras minst en gång per år. 7 Kontroll 7.1 Kontroll - baskrav Extemporeläkemedel genomgår normalt inte en laborativ kontroll Laborativ kontroll kan vara relevant i vissa fall såsom vid tillverkning av avdelade doser med häftigt verkande ämnen och vid komplicerade tillverkningsprocesser Vid tillverkning av ett större antal konsumentförpackningar, avsedda för flera patienter, skall GMP- eller kontrollansvarig person göra en värdering av om produkten skall kontrolleras laborativt Ett program för stickprovskontroll av kemisk/fysikaliska och mikrobiologiska parametrar skall finnas vid enhet med omfattande extemporetillverkning. (Se även avsnittet Mikrobiologisk kvalitet för läkemedelsberedningar i dokumentet Framställning av läkemedelsberedningar i SLS). 20(23)

21 7.2 Kontroll - tillägg för sterila läkemedel Tillverkningsprocessen vid aseptisk tillverkning skall i sin helhet regelbundet kontrolleras genom simulering varvid fyllning sker med sterilt medium (fast substrat eller flytande medium) som sedan undersöks beträffande mikrobiell kontamination Produktionsmiljön skall underkastas regelbunden kontroll enligt ett på förhand fastställt program Det skall finnas ett fastställt kontrollprogram för vattenanläggning och övrig specifik utrustning som används vid tillverkning av sterila läkemedel. 8 Reklamation och indragningar 8.1 Reklamationer Skriftlig instruktion för hantering av reklamationer och felexpeditioner skall finnas Alla reklamationer och felexpeditioner skall undersökas så snart som möjligt och handläggningen dokumenteras. Den som framfört klagomål skall informeras så snart som möjligt om det sätt på vilket klagomålet handläggs. 8.2 Avvikande händelser (incidenter) Kvalitetssäkringssystemet skall även omfatta rutiner för att undersöka, rapportera samt bedöma interna rapporter rörande avvikande händelser. Sammanställning och analys av incidenter skall göras av t ex. GMP-ansvarig person och resultaten skall återföras till personalen och leda till att rutiner omprövas och ev. korrigeringar genomförs. 8.3 Indragningar När beslut om indragning fattats skall en fastställd rutin för indragning omedelbart initieras Ett beslut om indragning skall omfatta alla produkter som misstänks vara felaktiga. De skall förvaras åtskilda från andra produkter. Skälen för indragning, på vilket sätt den genomfördes samt resultaten av indragningen skall dokumenteras i en särskild rapport. 21(23)

22 9 Egeninspektioner 9.1 Allmänt Det skall finnas ett program för egeninspektion. Egeninspektioner skall utföras av ansvariga personer för att övervaka tillämpning och överensstämmelse med gällande riktlinjer för GMP. Egeninspektion skall omfatta genomgång av alla avsnitt i ovanstående GMP Genomgången bör ledas av GMP-ansvarig person. Denna regelbundna genomgång skall dokumenteras i en rapport och leda till att erforderliga korrigeringar genomförs. 22(23)

23 Bilaga 1 Gränserna för högsta tillåtna antal luftburna partiklar framgår av följande tabell: I vila b Under arbete Klass Största tillåtna antal partiklar/m 3 lika med eller större än: 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm A B a C a D a ej angivet c ej angivet c Anmärkningar: a För att kraven för klasserna B, C och D skall kunna uppfyllas måste antalet luftomsättningar anpassas till rummets storlek samt utrustning och personal som finns i rummet. För klasserna A, B och C skall luftsystemet vara försett med lämpliga filter, såsom HEPA-filter. b Rekommenderat största tillåtna antal partiklar i vila överensstämmer i stort sett med US Federal Standard 209 E och ISO-klassificeringen, enligt följande: Klass A och B motsvarar klass 100; M 3,5; ISO 5. Klass C motsvarar klass ; M 5,5; ISO 7. Klass D motsvarar klass ; M 6,5; ISO 8. c Krav och gränser för detta renhetsklassade utrymme är beroende av vilka slags arbetsmoment som utförs. Rekommenderade gränser för mikrobiologisk kontrollmätning i renhetsklassade utrymmen under arbete: Rekommenderade gränser för mikrobiell kontamination a Klass Luftprov cfu/m 3 Nedfallsplattor (diam. 90 mm) cfu/4 timmar b Kontaktplattor (diam. 55 mm) cfu/platta A <1 <1 <1 <1 B C D Anmärkningar: a genomsnittsvärden b enskilda nedfallsplattor kan vara exponerade mindre än 4 timmar Handskavtryck 5 fingrar, cfu/- handske 23(23)