1 LÄKEMEDLETS NAMN EPREX IU/ml injektionsvätska, lösning i förfylld spruta.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN EPREX IU/ml injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Epoetin alfa* IU/ml (336,0 mikrogram per ml) En förfylld spruta med 0,5 ml innehåller IU (168,0 mikrogram epoetin alfa). En förfylld spruta med 0,75 ml innehåller IU (252,0 mikrogram epoetin alfa). En förfylld spruta med 1,0 ml innehåller IU (336,0 mikrogram epoetin alfa). *tillverkas med hjälp av rekombinant DNA-teknologi i ovarialceller från kinesisk hamster. För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. Lösningen är klar och färglös. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av anemi och för att reducera transfusionsbehovet hos vuxna patienter som får kemoterapi mot solida tumörer, maligna lymfom eller multipelt myelom och där risk för ökat transfusionsbehov bedöms föreligga med hänsyn till patientens allmäntillstånd (t ex kardiovaskulärt status, anemi redan vid starten av kemoterapin). Eprex kan användas för att öka utbytet av autologt blod från patienter i ett predonationsprogram. Användning av Eprex på denna indikation måste balanseras mot den rapporterade risken för tromboemboliska händelser. Behandlingen bör endast ges till patienter med moderat anemi (Hb g/l och utan järnbrist) om blodsparande procedurer inte är tillgängliga eller är otillräckliga när ett stort elektivt kirurgiskt ingrepp kräver en större mängd blod (4 eller flera enheter blod för kvinnor eller 5 eller flera enheter blod för män). Eprex kan användas för att minska risken för exponering av allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi med risk för komplikationer i samband med transfusion. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (Hb g/l), som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och där den förväntade blodförlusten är måttlig ( ml). God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi.

2 4.2 Dosering och administreringssätt Administreringssätt Liksom med andra injektionsläkemedel skall man kontrollera att inga partiklar finns i lösningen och att ingen färgförändring har skett. a) intravenös injektion: ges under minst en till fem minuter, beroende på totaldos. Hos patienter som utvecklar influensaliknande symtom i anslutning till behandlingen, är en långsammare injektion att föredra. Administrera inte som intravenös infusion och blanda inte med andra läkemedel. b) subkutan injektion: en maximal volym av 1 ml/injektionsställe bör generellt inte överskridas. Vid större volymer skall mer än ett injektionsställe väljas. Injektionerna ges i lår, överarm eller främre bukvägg. Vid förhållanden där läkaren bedömer att en patient eller vårdare på ett säkert och effektivt sätt kan tillföra Eprex subkutant, skall instruktioner ges i fråga om korrekt dosering och administrering. För information om detta hänvisas till bipacksedeln, avsnitt 3: Hur du använder Eprex (Anvisningar om hur du själv injicerar Eprex). Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi: Eprex, ska administreras subkutant till patienter med anemi (dvs. hemoglobinkoncentration 100 g/l (6,2 mmol/l)). Anemisymtom och följdsymtom kan variera med ålder, kön och total sjukdomsbörda. Det är nödvändigt att en läkare utvärderar den enskilda patientens kliniska utveckling och tillstånd. På grund av variabilitet hos den enskilda patienten, kan tillfälliga individuella hemoglobinvärden hos en patient över och under önskad hemoglobinnivå observeras. Hemoglobinvariabilitet bör hanteras genom dosjusteringar, med hänsyn till målintervallet för hemoglobin på 100 g/l (6,2 mmol/l) till 120 g/l (7,5 mmol/l). En kvarstående hemoglobinnivå över 120 g/l (7,5 mmol/l) bör undvikas. Vägledning för lämplig dosjustering när hemoglobinvärdena överstiger 120 g/l (7,5 mmol/l) beskrivs nedan. Epoetin alfa-behandlingen bör fortsätta en månad efter avslutad kemoterapi. Startdos 150 IU/kg givet subkutant 3 gånger i veckan. Alternativt kan Eprex ges subkutant som en startdos på 450 IU/kg en gång i veckan. Om hemoglobinvärdet ökar med minst 10 g/l eller retikulocyttalet ökar celler/mikrol över initialvärdet efter 4 veckors behandling, skall dosen bibehållas på 150 IU/kg 3 gånger i veckan eller 450 IU/kg en gång i veckan. Om hemoglobin ökar med <10 g/l och retikulocyttalet ökar < celler/mikrol över initialvärdet, ökas dosen till 300 IU/kg 3 gånger i veckan. Om hemoglobin efter ytterligare 4 veckors behandling med 300 IU/kg 3 gånger i veckan har stigit 10 g/l eller retikulocyttalet

3 har ökat celler/mikrol skall dosen bibehållas vid 300 IU/kg 3 gånger i veckan. Om däremot hemoglobin har stigit <10 g/l och retikulocyttalet har ökat < celler/mikrol över initialvärdet kan svar inte förväntas och behandlingen bör sättas ut. Rekommenderad dosregim beskrivs i följande diagram: Retikul. ökning /mikrol eller Hb ökning 10 g/l 150 IU/kg 3x/vecka eller 450 IU/kg 1x/veckan Mål Hb - (ca 120 g/l) 150 IU/kg 3x/vecka eller 450 IU/kg 1x/veckan 4 veckor Retikul. ökning <40 000/mikrol och Hb ökning <10 g/l 300 IU/kg 4 veckor 3x/vecka Retikul. ökning /mikrol eller Hb ökning 10 g/l Retikul. ökning <40 000/mikrol Avsluta och Hb ökning behandlingen <10 g/l Patienter bör kontrolleras noggrant för att säkerställa att den lägsta godkända dosen av erytropoesstimulerande läkemedel (ESL) används för att tillgodose adekvat kontroll av anemisymtomen. Dosjustering för att bibehålla hemoglobinkoncentrationer på g/l: Om hemoglobinvärdet stiger med mer än 20 g/l per månad, eller om hemoglobinnivån överstiger 120 g/l (7,5 mmol/l), reduceras epoetin alfa dosen med cirka 25-50%. Om hemoglobinvärdet överstiger 130 g/l, sätts behandlingen ut tills hemoglobinkoncentrationen är lägre än 120 g/l. Därefter startas epoetin alfa-behandlingen igen med en 25% lägre dos än den senaste. Vuxna patienter preoperativt, i ett autologt predonationsprogram Intravenös administrering bör användas. Vid bloddoneringstillfället bör epoetin alfa administreras efter avslutad bloddonering. Milt anemiska patienter (EVF på 33-39%) som behöver donera 4 enheter blod behandlas med epoetin alfa 600 IU/kg 2 gånger per vecka under 3 veckor före operation. Med denna dosering är det möjligt att tappa 4 enheter blod från 81% av epoetin alfa-behandlade patienter, jämfört med 37% av placebo-behandlade patienter. Epoetin alfa behandling minskar risken för exponering för homologt blod med 50% jämfört med patienter som inte behandlas med epoetin alfa. Alla patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få tillräckligt järntillskott (t ex 200 mg peroralt järn dagligen) under hela epoetin alfa behandlingen. Järnbehandlingen bör påbörjas så snart som möjligt, gärna åtskilliga veckor före start av predonationen, för att uppnå stora järndepåer före start av epoetin alfa behandlingen. Vuxna patienter som skall genomgå elektiv ortopedisk kirurgi

4 Subkutan administrering bör användas. Den rekommenderade doseringen är 600 IU/kg epoetin alfa, givet en gång i veckan under tre veckor (dag -21, -14 och -7) före operation samt på operationsdagen. I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ges 300 IU/kg epoetin alfa under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen. Om Hb preoperativt är 150 g/l eller högre, ska administreringen av epoetin alfa avbrytas och inga ytterligare doser ges. Vid behandlingsstart bör man säkerställa att patienten inte har järnbrist. Patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få lämpligt järntillskott (t ex 200 mg järn peroralt dagligen) under hela epoetin alfa behandlingen. Järnbehandling bör om möjligt påbörjas före epoetin alfa behandlingen för att uppnå tillräckliga järndepåer. 4.3 Kontraindikationer Patienter som utvecklar erytroblastopeni (pure red cell aplasia, PRCA) till följd av behandling med något erytropoietin skall inte få Eprex eller något annat erytropoietin (se avsnitt erytroblastopeni). Okontrollerad hypertension. Alla kontraindikationer som gäller vid autologa predonationsprogram skall beaktas hos patienter som behandlas med epoetin alfa. Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. Användningen av epoetin alfa hos patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som inte deltar i ett autologt predonationsprogram, är kontraindicerat hos patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer arteriell-, caroticus- eller cerebral kärlsjukdom. Detta inkluderar även patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall. Kirurgipatienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig trombosprofylax. 4.4 Varningar och försiktighet Allmänna Hos patienter som erhåller epoetin alfa bör blodtrycket mätas regelbundet och om nödvändigt, behandlas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med obehandlad, otillräckligt behandlad eller dåligt reglerad hypertension. Det kan bli nödvändigt att öka eller påbörja antihypertensiv behandling. Om blodtrycket inte kan kontrolleras skall behandlingen med epoetin alfa avbrytas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med epilepsi och kronisk leversvikt. För patienter med kronisk njursvikt och cancer som behandlas med epoetin alfa bör hemoglobinvärdet mätas regelbundet tills dess en stabil nivå erhålls, och därefter periodiskt.

5 Hemoglobinnivåerna bör kontrolleras noggrant hos alla patienter på grund av en potentiellt ökad risk för tromboemboliska händelser och dödsfall då patienter behandlas vid hemoglobinnivåer över målnivån för använd indikation. En måttlig dosberoende ökning av trombocyttalet, inom normalvärdesintervall, kan ske under epoetin alfa behandling. Ökningen går tillbaka under fortsatt behandling. Dessutom har trombocytemi över normal nivå rapporterats. Trombocyttalet bör kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen. Alla andra orsaker till anemi (järnbrist, hemolys, blodförlust och vitamin B 12 - eller folatbrist) skall beaktas och behandlas före behandlingen med epoetin alfa påbörjas. I de flesta fall faller ferritinvärdena i serum samtidigt med en ökning av Hb-värdet. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, skall man se till att tillräckliga järndepåer finns: - till alla cancerpatienter vars transferrinmättnad är under 20% rekommenderas ett peroralt järntillskott på mg/dag. Alla dessa andra orsaker till anemi skall också noggrant beaktas när man beslutar sig för att öka dosen av epoetin alfa hos cancerpatienter. För att kunna förbättra spårbarheten av ESL ska alla nödvändiga och möjliga åtgärder vidtas för att säkerställa detta (t ex specifik information om använd produkt ska dokumenteras på lämpligt sätt). Dessutom ska patienter endast byta från ett ESL till ett annat under lämplig tillsyn. Erytroblastopeni (pure red cell aplasia, PRCA) Antikroppsmedierad erytroblastopeni har rapporterats i mycket sällsynta fall efter månader till år av subkutan administrering av epoetin. Hos patienter som oväntat utvecklar en bristande behandlingseffekt definierad som minskat hemoglobinvärde (10-20 g/l och månad) med ökande behov av transfusioner, skall retikulocytantalet bestämmas och typiska orsaker till utebliven respons undersökas (t ex järn-, folat-, och vitamin B 12 -brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust och hemolys). Om retikulocytantalet korrigerat för anemi (dvs retikulocytindex ) är lågt (<20 000/mikrol eller <0,5%), trombocyter och vita blodkroppar är normala, och om ingen annan orsak till brist på effekt har konstaterats, bör antikroppstest mot erytropoietin göras och benmärgsundersökning övervägas för diagnostik av erytroblastopeni. Om erytropoietin-antikroppsmedierad erytroblastopeni misstänks skall behandling med Eprex omedelbart upphöra. Ingen annan epoetin-behandling skall påbörjas på grund av risken för korsreaktion. Om indicerat kan blodtransfusion övervägas. Behandling av patienter med kemoterapiinducerad anemi Epoetiner är tillväxtfaktorer som främst stimulerar produktionen av röda blodkroppar. Erytropoetinreceptorer kan uttryckas på ytan av olika tumörceller. Liksom för alla tillväxtfaktorer finns misstanke om att epoetiner kan stimulera tillväxten av tumörer. I flera kontrollerade studier har epoetiner inte visats förbättra överlevnaden eller minska risken för tumörprogression hos patienter med anemi i samband med cancer. I kontrollerade kliniska studier har användning av Eprex och andra ESL visat:

6 minskad lokoregional kontroll hos patienter med avancerad huvud- och halscancer som får strålbehandling vid administrering för att uppnå en målnivå för hemoglobin som är högre än 140 g/l (8,7 mmol/l). förkortad total överlevnad och ökat antal dödsfall på grund av sjukdomsprogression vid 4 månader hos patienter med metastatisk bröstcancer, vilka får kemoterapi, vid administrering för att uppnå en målnivå för hemoglobin på g/l (7,5 8,7 mmol/l). ökad risk för död vid administrering för att uppnå en målnivå för hemoglobin på 120 g/l (7,5 mmol/l) hos patienter med aktiv malign sjukdom, vilka varken får kemoterapi eller strålbehandling. ESL är inte indicerade för användning till denna patientpopulation. Hos cancerpatienter, som får kemoterapi, skall hänsyn tas till fördröjningen på 2-3 veckor mellan ESL-administrering och förekomst av erytropoietin-inducerade röda blodkroppar, när man beslutar om behandling med epoetin alfa är lämplig (patienter som riskerar transfusioner). Då en ökad förekomst av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos patienter som får ESL (se avsnitt 4.8) bör denna risk noggrant vägas mot fördelarna med behandling med epoetin alfa. Detta gäller särskilt cancerpatienter med en ökad risk för trombotiska vaskulära komplikationer, såsom obesitas och patienter med en anamnes med trombotiska vaskulära komplikationer (t ex djup ventrombos och lungemboli). En forskningsstudie (BEST-studien) på kvinnor med metastatisk bröstcancer utformades i syfte att fastställa om epoetin alfa-behandling som pågår längre än vad som krävs för att korrigera anemi kan förbättra behandlingsutfallet. I den studien var incidensen av dödliga tromboemboliska händelser högre hos patienter som fick epoetin än hos dem som fick placebo. Patienter preoperativt, i ett autologt predonationsprogram Alla varningar och försiktighetsmått som gäller vid autologa predonationsprogram, skall beaktas. Detta gäller speciellt behovet av eventuell volymersättning vid egenblodgivning. Patienter som skall genomgå elektiv ortopedisk kirurgi Hos patienter som skall genomgå elektiv ortopedisk kirurgi skall orsaken till anemin fastställas och behandlas, om möjligt, före start av epoetin alfa behandlingen. Det finns en risk för trombos i denna patientgrupp och denna risk skall noggrant vägas mot den avsedda fördelen. Patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi skall ges lämplig trombosprofylax, eftersom tromboser och andra vaskulära komplikationer kan inträffa hos opererade patienter. Detta gäller speciellt dem med underliggande hjärt-kärlsjukdom eller hereditet för bildning av djup ventrombos. En ökad risk för postoperativa trombovaskulära komplikationer kan inte uteslutas vid epoetin alfa behandling hos patienter med ett initialt Hb > 130 g/l. Epoetin alfa bör därför inte användas hos patienter med ett initialt hemoglobinvärde > 130 g/l. Patienter med kronisk njursvikt Patienter med kronisk njursvikt som administreras Eprex subkutant skall följas upp regelbundet med avseende på utebliven effekt. Utebliven effekt definieras som utebliven eller minskad respons på Eprex-behandlingen hos patienter som tidigare svarat på sådan terapi. Detta karakteriseras av fortsatt nedgång i hemoglobin trots ökad dos av Eprex.

7 Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill natriumfritt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inget tyder på att epoetin alfa behandling ändrar metabolismen av andra läkemedel. Eftersom ciklosporin binds till erytrocyter, finns en potential för läkemedelsinteraktion. Om epoetin alfa ges samtidigt med ciklosporin, skall blodkoncentrationen av ciklosporin kontrolleras och dosen av ciklosporin bör justeras när Hb-värdet stiger. Det finns inga data som tyder på interaktion mellan epoetin alfa och G-CSF eller GM-CSF med hänsyn till hematologisk differentiering eller proliferation av tumörbiopsier in vitro. 4.6 Graviditet och amning Det finns inga tillämpliga, välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Som en konsekvens av detta gäller att gravida eller ammande patienter, som skall opereras och som deltar i ett autologt predonationsprogram, rekommenderas att inte använda epoetin alfa. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga kända. 4.8 Biverkningar Allmänna Hos cancerpatienter och patienter med kronisk njursvikt är den vanligaste biverkningen under behandling med epoetin alfa en dosberoende höjning av blodtrycket eller förvärrad befintlig hypertoni. Blodtrycket ska kontrolleras, särskilt i början av behandlingen (se avsnitt 4.4). Andra vanliga biverkningar som observerats i kliniska prövningar på epoetin alfa är djup ventrombos, lungemboli, krampanfall, diarré, illamående, huvudvärk, influensaliknande sjukdom, pyrexi, utslag och kräkningar. Influensaliknande sjukdom omfattande huvudvärk, artralgi, myalgi och pyrexi kan förekomma, särskilt i början av behandlingen. Frekvenserna kan variera beroende på indikationen (se tabell nedan). Allvarliga biverkningar omfattar venösa och arteriella tromboser och emboli (inklusive några med dödlig utgång), såsom djup venös trombos, lungemboli, arteriell trombos (inklusive myokardinfarkt och myokardiell ischemi), retinal trombos och shunttrombos (inkluderande dialysutrustning). Dessutom har cerebrovaskulära händelser (inklusive cerebral infarkt och cerebral blödning) och övergående ischemiska attacker rapporterats i kliniska prövningar med epoetin alfa. Aneurysmer har rapporterats. Överkänslighetsreaktioner, inklusive utslag, urtikaria, anafylaktisk reaktion och angioneurotiskt ödem har rapporterats. Hypertensiv kris med encefalopati och krampanfall, vilket kräver omedelbar läkarvård och intensivvård har förekommit även under behandling med epoetin alfa hos patienter med

8 tidigare normalt eller lågt blodtryck. Var särskilt uppmärksam på plötslig huggande migränliknande huvudvärk som en möjlig varningssignal. I enstaka fall har antikroppsmedierad aplasi av röda blodkroppar rapporterats hos <1/ fall per patientår efter flera månaders till års behandling med Eprex, Erypo (se avsnitt 4.4). Den totala säkerhetsprofilen för Eprex, Erypo utvärderades hos 142 patienter med kronisk njursvikt och hos 765 patienter med cancer, vilka deltog i placebokontrollerade, dubbelblinda kliniska registreringsprövningar. Biverkningsreaktioner som rapporterats av 0,2 % av patienter som behandlats med Eprex, Erypo i dessa prövningar, ytterligare kliniska prövningar och från erfarenhet efter lansering anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000) eller mycket sällsynta (<1/10 000). En frekvens definieras som inte känd om biverkningen inte rapporterats i de placebokontrollerade, dubbelblinda kliniska registreringsprövningarna eller om frekvensen inte kan beräknas från andra tillgängliga data. Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad. Organsystem Frekvens Läkemedelsbiverkningar Blodet och lymfsystemet Mindre vanliga Trombocytemi (cancerpatienter) Ingen känd frekvens Erytropoetinantikroppsmedierad aplasi av röda blodkroppar 1 Trombocytemi (patienter med kronisk njursvikt) Immunsystemet Ingen känd frekvens Anafylaktisk reaktion Överkänslighet Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga Vanliga Huvudvärk (cancerpatienter) Krampanfall (patienter med kronisk njursvikt) Huvudvärk (patienter med kronisk njursvikt) Mindre vanliga Cerebral blödning 2 Krampanfall (cancerpatienter) Ingen känd frekvens Cerebrovaskulär händelse 2 Hypertensiv encefalopati Övergående ischemiska attacker

9 Ögon Ingen känd frekvens Retinal trombos Blodkärl Vanliga Djup ventrombos 2 (cancerpatienter) Hypertoni Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Ingen känd frekvens Vanliga Ingen känd frekvens Djup ventrombos 2 (patienter med kronisk njursvikt) Arteriell trombos Hypertensiv kris Lungemboli 2 (cancerpatienter) Lungemboli 2 (patienter med kronisk njursvikt) Magtarmkanalen Mycket vanliga Illamående Vanliga Mindre vanliga Diarré (cancerpatienter) Kräkningar Diarré (patienter med kronisk njursvikt) Hud och subkutan vävnad Vanliga Utslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Medfödda och/eller genetiska störningar Ingen känd frekvens Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Ingen känd frekvens Ingen känd frekvens Angioneurotiskt ödem Urtikaria Artralgi (patienter med kronisk njursvikt) Artralgi (cancerpatienter) Myalgi (cancerpatienter) Myalgi (patienter med kronisk njursvikt) Porfyri

10 Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga Vanliga Ingen känd frekvens Pyrexi (cancerpatienter) Influensaliknande sjukdom (patienter med kronisk njursvikt) Influensaliknande sjukdom (cancerpatienter) Läkemedlet ineffektivt Perifert ödem Pyrexi (patienter med kronisk njursvikt) Reaktion på injektionsstället Undersökningar Ingen känd frekvens Positiv för antikroppar mot erytropoetin 1 Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Vanliga Shunttromboser inkluderande dialysutrustning (patienter med kronisk njursvikt) 1 Frekvensen kan inte beräknas från kliniska prövningar. 2 Inklusive fall med dödlig utgång. Patienter med kronisk njursvikt Hos patienter med kronisk njursvikt kan hemoglobinnivåer över 120 g/l vara förknippade med en högre risk för kardiovaskulära händelser, inklusive död (se avsnitt 4.4). Shunttromboser har förekommit hos hemodialyspatienter, särskilt hos dem med tendens till hypotoni eller vars arteriovenösa fistlar uppvisar komplikationer (t.ex. stenoser, aneurysmer etc.). Cancerpatienter En ökad incidens av tromboemboliska händelser har rapporterats hos cancerpatienter som får ESL, däribland epoetin alfa (se avsnitt 4.4). Kirurgipatienter Hos patienter med planerad omfattande elektiv ortopedisk kirurgi, och ett utgångsvärde av hemoglobin på 100 till 130 g/l, föreföll incidensen av trombotiska/vaskulära händelser (varav de flesta var djup ventrombos) i den totala patientpopulationen i de kliniska prövningarna vara likartad i alla de olika grupperna som fick epoetin alfa och placebogruppen, även om den kliniska erfarenheten är begränsad. Hos patienter med ett utgångsvärde av hemoglobin på >130 g/l kan dessutom möjligheten att behandling med epoetin alfa kan vara förknippad med en ökad risk för postoperativa trombotiska/vaskulära händelser inte uteslutas.

11 4.9 Överdosering Den terapeutiska bredden för epoetin alfa är mycket vid. Överdosering med epoetin alfa kan ge förstärkta erytropoietinframkallade farmakologiska effekter. Flebotomi kan utföras vid extremt höga hemoglobinnivåer. Ytterligare stödjande vård bör ges, om nödvändigt. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper ATC klassificering: B03XA01 Erytropoietin är ett glykoprotein, som stimulerar mitos och differentiering av stamceller i benmärgen till mogna erytrocyter. Erytropoietins molekylvikt är till dalton. Proteindelen utgör cirka 58% av molekylen och består av 165 aminosyror. De fyra kolhydratkedjorna binds till proteindelen med tre N-glykosidbindningar och en O-glykosidbindning. Genteknologiskt framställt epoetin alfa är glykosylerat och, med hänsyn till aminosyra- och kolhydratsammansättning, identiskt med endogent humant erytropoietin som isolerats från urin från anemiska patienter. Epoetin alfa har högsta möjliga renhet mätt med dagens teknik. Inga rester från cellinjer använda i produktionen är mätbara i de koncentrationer av den aktiva substansen som används till humant bruk. Den biologiska verkan av epoetin alfa har demonstrerats i flera djurmodeller in vivo (normala och anemiska råttor, polycytemiska möss). Efter administration av epoetin alfa ökar antalet erytrocyter, Hb-värden och retikulocytantal liksom 59 Fe-inkorporationshastigheten. Efter inkubation in vitro (mjältcellskultur från mus) med epoetin alfa ses en ökad inkorporation av 3 H-tymidin i erytroida, kärninnehållande mjältceller. I kulturer med humana benmärgsceller är det påvisat att epoetin alfa specifikt stimulerar erytropoesen utan påverkan på leukopoesen. Man har inte funnit någon cytotoxisk påverkan av benmärgsceller efter behandling med epoetin alfa. 721 cancerpatienter, som inte fick platinumbaserad kemoterapi, inkluderades i tre placebokontrollerade studier. 389 av dessa patienter hade hematologiska maligniteter (221 med multipelt myelom, 144 med non-hodgkin s lymfom och 24 med andra hematologiska maligniteter) och 332 patienter hade solida tumörer (172 med brösttumörer, 64 med gynekologiska tumörer, 23 med lungtumörer, 22 med prostatatumörer, 21 med gastrointestinala tumörer och 30 med andra tumörtyper). I två stora öppna studier inkluderades 2697 cancerpatienter som inte fick platinumbaserad kemoterapi. Av dessa hade 1895 patienter solida tumörer (683 med brösttumörer, 260 med lungtumörer, 174 med gynekologiska tumörer, 300 med gastrointestinala tumörer och 478 med andra tumörtyper) och 802 patienter hade andra hematologiska maligniteter. I en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie gjord på 375 anemiska patienter, med varierande icke-myeloiska maligniteter och som inte fick platinumbaserad kemoterapi, sågs en signifikant reduktion av anemi-relaterade

12 följdsjukdomar (t ex trötthet, kraftlöshet och minskad aktivitet). Mätningarna gjordes med följande instrument och skalor: den generella skalan av Functional Assesment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An), trötthetsskalan av FACT-An och Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Två andra mindre, randomiserade, placebo-kontrollerade studier visade ingen signifikant förbättring av livskvalitetparametrarna på EORTC-QLQ-C30 skalan respektive CLAS. Erytropoietin är en tillväxtfaktor som primärt stimulerar produktionen av erytrocyter. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan på ett flertal tumörceller. Överlevnad och tumörprogression har undersökts i fem stora kontrollerade studier omfattande totalt patienter, varav fyra var dubbelblinda placebokontrollerade studier och en var en öppen studie. Studierna rekryterade antingen patienter som behandlades med kemoterapi (två studier) eller använde patientpopulationer till vilka ESL inte är indicerat: anemi hos patienter med cancer som inte får kemoterapi samt patienter med huvud- och halscancer som får strålbehandling. I två studier var målkoncentrationen av hemoglobin >130 g/l och i de återstående tre studierna var den g/l. I den öppna studien var det ingen skillnad i total överlevnad mellan patienter som behandlades med rekombinant humant erytropoetin och kontroller. I de fyra placebokontrollerade studierna varierade riskkvoterna för total överlevnad mellan 1,25 och 2,47 till fördel för kontroller. Dessa studier har visat en konsekvent, oförklarlig, statistiskt signifikant högre mortalitet hos patienter som har anemi i samband med olika vanliga cancerformer, vilka fick rekombinant humant erytropoetin jämfört med kontroller. Utfallet för total överlevnad i prövningarna kunde inte förklaras tillfredsställande med skillnader i incidens av trombos och relaterade komplikationer mellan dem som fick rekombinant humant erytropoetin och dem i kontrollgruppen. Det har också genomförts en systematisk granskning av mer än cancerpatienter som deltog i 57 kliniska prövningar. Metaanalys av data på total överlevnad gav en uppskattad riskkvot på 1,08 till fördel för kontroller (95 % KI: 0,99; 1,18; 42 prövningar och patienter). En ökad relativ risk för tromboemboliska händelser (RR 1,67; 95 % KI: 1,35; 2,06; 35 prövningar och patienter) observerades hos patienter som behandlades med rekombinant humant erytropoetin. Det finns en ökad risk för tromboemboliska händelser hos patienter med cancer som behandlas med rekombinant humant erytropoetin och en negativ generell inverkan på överlevnad kan inte uteslutas. I vilken omfattning dessa utfall kan gälla administrering av rekombinant humant erytropoetin till patienter med cancer som behandlas med kemoterapi för att uppnå hemoglobinkoncentrationer under 130 g/l är oklart, eftersom ett fåtal patienter med dessa karakteristika ingick i de data som granskades. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Intravenös administration Mätningar av epoetin alfa efter upprepade intravenösa doser uppvisar en halveringstid på omkring 4 timmar hos friska frivilliga försökspersoner och en något längre halveringstid på omkring 5 timmar hos patienter med njursvikt. Hos barn har en halveringstid på cirka 6 timmar rapporterats.

13 Subkutan administration Serumkoncentrationen är mycket lägre efter subkutan administrering än efter intravenös injektion. Serumvärdena ökar långsamt och når en topp mellan 12 och 18 timmar efter injektionen. Toppvärdet är alltid betydligt lägre än toppvärdet uppnått via intravenös administrering (cirka 1/20 av värdet). Ingen ackumulering sker. Nivåerna förblir desamma, oavsett om de bestäms 24 timmar efter första eller 24 timmar efter sista injektion. Halveringstiden efter subkutan administration är svår att bestämma, och beräknas till omkring 24 timmar. Biotillgängligheten efter subkutant injicerat epoetin alfa är betydligt lägre än vid intravenös injektion: cirka 20%. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I några prekliniska toxikologiska undersökningar på hund och råtta, men inte på apa, var behandlingen med epoetin alfa associerad med subklinisk benmärgsfibros. (Benmärgsfibros är en känd komplikation till kronisk njurinsufficiens hos människor och kan möjligtvis relateras till sekundär hyperparatyreoidism eller till okända faktorer. Incidensen av benmärgsfibros ökade inte i en studie av hemodialyspatienter, behandlade med epoetin alfa i tre år, när de jämfördes med en matchad kontrollgrupp av dialyspatienter, som inte blivit behandlade med epoetin alfa.) I djurstudier har epoetin alfa visats ge minskad födelsevikt, fördröjd förbening och ökad fosterdödlighet vid veckodoser på cirka 20 gånger den rekommenderade humana veckodosen. Dessa förändringar förmodas vara sekundära till minskad maternell kroppsvikt. Epoetin alfa gav inga förändringar i mutagenicitetstester på bakterie- och cellkulturer eller i mikronukleustest in vivo på mus. Långtidskarcinogenicitetsstudier har inte utförts. Rapporter i litteraturen är motsägelsefulla gällande huruvida erytropoietiner kan verka som tillväxtfaktor för tumörer. Rapporterna är baserade på in vitro-fynd från humana tumörprover, men är av oviss signifikans när det gäller den kliniska situationen. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen polysorbat 80 glycin vatten för injektionsvätskor Hjälpämnen med känd verkan eller effekt (finns i detta läkemedel i en mängd <1 mmol): natriumdivätefosfatdihydrat

14 dinatriumfosfatdihydrat natriumklorid 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Förvaras i kylskåp (2 ºC 8 C). Detta temperaturintervall skall upprätthållas noga fram till administrering. Förvaras i originalförpackningen i skydd från ljus. Får ej frysas eller skakas. Vid användning i öppenvård kan patienten ta ut Eprex ur kylskåpet och förvara det under 25ºC under en enda tidsperiod som inte överstiger 3 dagar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackningar om 1, 4 eller 6 förfyllda sprutor IU (0,5 ml) injektionsvärska, lösning IU/ml i en förfylld spruta (typ I glas) med teflonbelagt gummikolv och nål med kanylskydd (av gummi med polypropenöverdrag) och en på sprutan placerad säkerhetsanordning för nålen (av kopolyester och polykarbonat) IU (0,75 ml) injektionsvärska, lösning IU/ml i en förfylld spruta (typ I glas) med teflonbelagt gummikolv och nål med kanylskydd (av gummi med polypropenöverdrag) och en på sprutan placerad säkerhetsanordning för nålen (av kopolyester och polykarbonat) IU (1,0 ml) injektionsvärska, lösning IU/ml i en förfylld spruta (typ I glas) med teflonbelagt gummikolv och nål med kanylskydd (av gummi med polypropenöverdrag) och en på sprutan placerad säkerhetsanordning för nålen (av kopolyester och polykarbonat). 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Administrera ej som intravenös infusion eller tillsammans med andra läkemedelslösningar. Före användning skall Eprex-sprutan ställas fram tills den antar rumstemperatur. Detta tar vanligtvis mellan 15 och 30 minuter. Produkten skall inte användas utan destrueras om förpackningen är bruten, om lösningen är färgad eller om partiklar flyter i den, om den av misstag varit fryst, eller om kylskåpet har gått sönder. Produkten är endast avsedd för engångsbruk. Ta endast en dos Eprex från varje spruta genom att avlägsna överflödig lösning före injektion. För information om detta hänvisas till bipacksedeln, avsnitt 3: Hur du använder Eprex (Anvisningar om hur du själv injicerar Eprex).

15 De förfyllda sprutorna är försedda med en säkerhetsanordning för nålen, så att stickskador efter användning skall kunna förhindras. I bipacksedeln finns fullständiga anvisningar om hur förfyllda sprutor skall användas och hanteras. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Janssen-Cilag AB Box Sollentuna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN