BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Binocrit 1000 IE/0,5 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje ml av lösningen innehåller 2000 IE epoetin alfa* motsvarande 16,8 mikrogram per ml 1 förfylld spruta med 0,5 ml innehåller 1000 internationella enheter (IE) motsvarande 8,4 mikrogram epoetin alfa * Producerad i CHO-celllinje med rekombinant DNA-teknik För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta Klar, färglös lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av anemi associerad med kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys och vuxna patienter i peritonealdialys (se avsnitt 4.4). Behandling av allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som ännu inte är i dialysbehandling (se avsnitt 4.4). Behandling av anemi och för att reducera transfusionsbehovet hos vuxna patienter som får kemoterapi mot solida tumörer, maligna lymfom eller multipelt myelom och där risk för ökat transfusionsbehov bedöms föreligga med hänsyn till patientens allmäntillstånd (t.ex. kardiovaskulärt status, anemi redan vid starten av kemoterapin). Binocrit kan användas för att minska risken för exponering av allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi, med risk för komplikationer i samband med transfusion. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (t.ex. Hb g/dl), som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och med en förväntad blodförlust på ml. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Binocrit måste inledas under överinseende av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med ovanstående indikationer. Dosering Patienter med kronisk njursvikt: Hos patienter med kronisk njursvikt måste läkemedlet administreras intravenöst (se avsnitt 4.4). Den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen är mellan 10 och 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), utom hos barn vars hemoglobinkoncentration bör vara mellan 9,5 och 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 2

3 Hos patienter med kronisk njursvikt och kliniskt signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt, skall hemoglobinkoncentrationen vid underhållsbehandling ej överstiga den övre gränsen av den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen. Järnstatus skall undersökas före och under behandlingen, och järntillskott ges vid behov. Dessutom skall andra orsaker till anemi såsom B 12 - eller folatbrist uteslutas före terapistart med epoetin alfa. Bristande svar på behandling med epoetin alfa kan ha följande orsaker: Järn-, folat- eller vitamin B 12 - brist; aluminiumförgiftning; tillstötande infektion; inflammatoriska eller traumatiska episoder; ockult blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak. Vuxna hemodialyspatienter: Behandlingen delas upp i två steg: Korrigeringsfas: 50 IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst. När en dosförändring är nödvändig, skall detta ske med minst 4 veckors intervaller. Vid varje ändring bör dosen ökas eller minskas med 25 IE/kg 3 gånger i veckan. Underhållsfas: Dosjusteringar för att bibehålla hemoglobinvärdena på önskad nivå: Hb mellan 10 och 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Den rekommenderade totala veckodosen är mellan 75 och 300 IE/kg intravenöst. Tillgängliga kliniska data tyder på att patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (<6 g/dl eller <3,75 mmol/l) ) kan behöva en högre underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (Hb>8 g/dl eller >5 mmol/l). Barn i hemodialys: Behandlingen delas upp i två steg: Korrigeringsfas: 50 IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst. När en dosförändring är nödvändig, bör detta ske stegvis med 25 IE/kg 3 gånger i veckan med minst 4 veckors intervall till önskat resultat uppnås. Underhållsfas: Dosjusteringar för att bibehålla hemoglobinvärdena på önskad nivå: Hb mellan 9,5 och 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Barn under 30 kg kräver generellt en högre underhållsdos per kilo än barn över 30 kg och vuxna. Följande underhållsdoser har i kliniska studier visats efter 6 månaders behandling: Dos (IE/kg givet 3 gånger i veckan) Vikt (kg) Median Vanlig underhållsdos < > Kliniska data tyder på att patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (<6,8 g/dl eller <4,25 mmol/l) kan behöva större underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (Hb>6,8 g/dl eller >4,25 mmol/l). Vuxna patienter i peritonealdialys: Behandlingen delas upp i två steg: Korrigeringsfas: Startdos 50 IE/kg 2 gånger i veckan intravenöst. 3

4 Underhållsfas: Dosändringar för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: Hb mellan 10 och 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Underhållsdos mellan 25 och 50 IE/kg 2 gånger i veckan fördelat på 2 lika stora injektioner. Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys: Behandlingen är uppdelad i två steg: Korrigeringsfas: Startdos 50 IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst, om nödvändigt följt av dosökningar på 25 IE/kg (3 gånger i veckan) till dess att önskat målvärde uppnåtts (detta bör ske stegvis med minst 4 veckors intervall). Underhållsfas: Dosändringar för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: Hb mellan 10 och 12 g/dl (6,75 7,5 mmol/l). Underhållsdos på IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst. Den maximala dosen bör inte överstiga 200 IE/kg 3 gånger i veckan. Vuxna cancerpatienter med symtomatisk anemi, som får kemoterapi: Subkutan administrering bör väljas. Epoetin alfa bör administreras till patienter med anemi (t.ex. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Målvärdet för hemoglobinkoncentration är cirka 12 g/dl (7,5 mmol/l). Hemoglobinvärdet bör ej överskrida 13 g/dl (8,1 mmol/l) (se avsnitt 5.1). Epoetin alfa-behandlingen bör fortsätta en månad efter avslutad kemoterapi. Startdos är 150 IE/kg givet subkutant 3 gånger i veckan. Alternativt kan epoetin alfa ges subkutant som en startdos på 450 IE/kg en gång i veckan. Om hemoglobinvärdet ökar med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocyttalet ökar celler/mikroliter över initialvärdet efter 4 veckors behandling, skall dosen bibehållas på 150 IE/kg 3 gånger i veckan eller 450 IE/kg en gång i veckan. Om hemoglobinvärdet ökar med <1 g/dl och retikulocyttalet ökar < celler/mikroliter över initialvärdet, ökas dosen till 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Om hemoglobinvärdet efter ytterligare 4 veckors behandling med 300 IE/kg 3 gånger i veckan har stigit 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) eller retikulocyttalet har ökat celler/mikroliter skall dosen bibehållas vid 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Om däremot hemoglobin har stigit <1 g/dl (<0,62 mmol/l) och retikulocyttalet har ökat < celler/mikroliter över initialvärdet kan svar inte förväntas och behandlingen bör sättas ut. Rekommenderad dosregim beskrivs i följande diagram: 4

5 150 IE/kg 3 ggr/vecka eller 450 IE/kg 1ggr/vecka 4 veckor Retikul.ökning /mikroliter eller Hb-ökning 1 g/dl Retikul.ökning< /mikroliter och Hb-ökning < 1 g/dl Mål Hb (ca 12 g/dl) 300 IE/kg 3 ggr/vecka Under 4 veckor Retikul.ökning /mikroliter eller Hb-ökning 1 g/dl Retikul.ökning < /mikroliter och Hb-ökning < 1 g/dl Avsluta behandlingen Dosjustering: Om hemoglobinvärdet stiger med mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l/) per månad reduceras dosen epoetin alfa med cirka %. Om hemoglobinvärdet överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), sätts behandlingen ut tills hemoglobinkoncentrationen är 12 g/dl (7,5 mmol/l). Därefter startas epoetin alfa behandlingen igen med en 25 % lägre dos än den senaste. Vuxna patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi: Subkutan administrering bör användas. Den rekommenderade doseringen är 600 IE/kg epoetin alfa, givet en gång i veckan under tre veckor (dag 21, 14 och 7) före operation samt på operationsdagen (dag 0). I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ges 300 IE/kg epoetin alfa dagligen under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen. Om Hb preoperativt är 15 g/dl eller högre, skall administreringen av epoetin alfa avbrytas och inga ytterligare doser ges. Vid behandlingsstart bör man säkerställa att patienten inte har järnbrist. Alla patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få lämpligt järntillskott (t.ex. 200 mg järn peroralt dagligen) under hela behandlingen med epoetin alfa. Järnbehandling bör påbörjas före behandlingen med epoetin alfa för att uppnå tillräckliga järndepåer. 5

6 Administreringssätt Binocrit är en steril men ej konserverad produkt och är endast avsedd för engångsbruk. Administrera erforderlig mängd. Detta läkemedel får inte administreras som intravenös infusion eller blandas med andra läkemedel. 1. Intravenös injektion: ges under minst en till fem minuter, beroende på totaldos. Hos hemodialyspatienter kan en bolusinjektion ges under dialys genom venporten i dialysslangen. Alternativt kan injektionen ges i fistelkanylen efter dialys, följt av 10 ml isoton koksaltlösning för att rensa slangen och säkra tillfredsställande injektion av läkemedlet i blodbanan. Hos patienter som utvecklar influensaliknande symtom i anslutning till behandlingen, är en långsammare injektion att föredra. 2. Subkutan injektion: en maximal volym av 1 ml/injektionsställe bör generellt inte överskridas. Vid större volymer skall mer än ett injektionsställe väljas. Injektioner ges i lår eller främre bukvägg. Hos patienter med kronisk njursvikt får Binocrit inte ges subkutant! Intravenös administrering måste användas (se avsnitt 4.4 patienter med kronisk njursvikt). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Patienter som utvecklar ren erytrocytaplasi till följd av behandling med något erytropoietin skall inte få Binocrit eller något annat erytropoietin (se avsnitt 4.4 Ren erytrocytaplasi). Okontrollerad hypertoni. Patienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig trombosprofylax. Användningen av epoetin alfa hos patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som inte deltar i ett autologt predonationsprogram, är kontraindicerat hos patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer artär-, caroticus- eller cerebral kärlsjukdom. Detta inkluderar även patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall. 4.4 Varningar och försiktighet Allmänna Hos patienter som erhåller epoetin alfa bör blodtrycket mätas regelbundet och om nödvändigt, behandlas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med obehandlad, otillräckligt behandlad eller dåligt reglerad hypertoni. Det kan bli nödvändigt att öka eller påbörja antihypertensiv behandling. Om blodtrycket inte kan kontrolleras skall behandlingen med epoetin alfa avbrytas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med epilepsi och kronisk leversvikt. En måttlig dosberoende ökning av trombocyttalet, inom normalvärdesintervall, kan ske under epoetin alfa behandling. Ökningen går tillbaka under fortsatt behandling. Trombocyttalet bör kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen. Alla andra orsaker till anemi (järnbrist, hemolys, blodförlust och vitamin B 12 - eller folatbrist) skall beaktas och behandlas innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas. I de flesta fall sjunker ferritinvärdena i serum samtidigt med ökningen av erytrocytvolymfraktionen. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, skall man se till att järndepåerna är tillräckliga: - till patienter med kronisk njursvikt vars serumferritinnivå är under 100 ng/ml rekommenderas ett peroralt järntillskott på t.ex mg Fe 2+ /dag ( mg Fe 2+ /dag för barn). - till alla cancerpatienter vars transferrinmättnad är under 20 % rekommenderas ett peroralt järntillskott på mg Fe 2+ /dag. 6

7 Alla dessa andra orsaker till anemi skall också noggrant beaktas när man beslutar sig för att öka dosen av epoetin alfa hos cancerpatienter. God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi. Ren erytrocytaplasi Antikroppsmedierad erytrocytaplasi har rapporterats i mycket sällsynta fall efter månader till år av subkutan administrering av erytropoietin. Hos patienter som plötsligt utvecklar bristande behandlingseffekt definierad som minskat hemoglobinvärde (1 2 g/dl per månad) med ökande behov av transfusioner, skall retikulocytantalet bestämmas och typiska orsaker till utebliven respons undersökas (t.ex. järn-, folat- och vitamin B 12 -brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust och hemolys). Om retikulocytantalet korrigerat för anemi (dvs. retikulocytindex ) är lågt (<20 000/mm 3 eller (<20 000/mikroliter eller <0,5 %), trombocyter och vita blodkroppar är normala, och om ingen annan orsak till bristande effekt har konstaterats, bör antikroppstest mot erytropoietin göras och benmärgsundersökning övervägas för diagnostik av erytrocytaplasi. Om erytropoietin-antikroppsmedierad erytrocytaplasi misstänks, skall behandling med Binocrit omedelbart upphöra. Ingen annan epoetin-behandling skall påbörjas på grund av risken för korsreaktion. Om det är indicerat kan lämplig behandling såsom blodtransfusion ges. Patienter med kronisk njursvikt Det finns inte tillräckliga immungenitetsdata för subkutan användning av Binocrit hos patienter som löper risk att utveckla antikroppsinducerad erytrocytaplasi, dvs. patienter med renal anemi. Hos patienter med renal anemi måste därför läkemedlet ges intravenöst. Hemoglobinnivåerna skall regelbundet mätas tills en stabil nivå har uppnåtts och därefter periodvis. Hastigheten med vilken ökningen av hemoglobin sker skall ligga omkring 1 g/dl (0,62 mmol/l) per månad och skall inte överstiga 2 g/dl (1,25 mmol/l) per månad för att minimera risken för förvärrad hypertoni. Hyperkalemi har observerats i enstaka fall. Korrigering av anemin kan leda till ökad aptit, och därmed ökat kalium- och proteinintag. Dialysordinationen kan periodvis behöva justeras för att bibehålla urea, kreatinin och kalium på önskad nivå. Serumelektrolytnivåer bör monitoreras regelbundet hos patienter med kronisk njursvikt. Om man noterar höga (eller stigande) serumkaliumnivåer, bör man överväga att sätta ut epoetin alfa, till dess hyperkalemin är korrigerad. På grund av stigande erytrocytvolymfraktion kan en ökad heparindos vara nödvändig till patienter i hemodialys under behandlingen med epoetin alfa. Tilltäppning av dialyssystemet kan inträffa om inte hepariniseringen är adekvat. Hos patienter med kronisk njursvikt och kliniskt signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt, skall hemoglobinkoncentrationen vid underhållsbehandling ej överstiga den övre gränsen av den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen, som rekommenderas i avsnitt 4.2. Anemikorrigering med epoetin alfa hos vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys, leder inte till en accelererad nedsättning av njurfunktionen, baserat på hittills tillgänglig information. Vuxna cancerpatienter med symtomatisk anemi, som får kemoterapi Vid beslut om lämpligheten av behandling med epoetin alfa hos cancerpatienter som får kemoterapi (patienter som riskerar transfusioner) skall hänsyn tas till fördröjningen på 2 3 veckor mellan administreringen av epoetin alfa och förekomsten av erytropoietin-inducerade röda blodkroppar. Hemoglobinnivån ska mätas regelbundet tills en stabil nivå har uppnåtts och därefter periodvis. Om hemoglobinökningen överstiger 2 g/dl (1,25 mmol/l) per månad eller hemoglobinnivån överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l) skall dosjusteringen som beskrivs under avsnitt 4.2 noggrant genomföras för att 7

8 minimera risken för trombotiska komplikationer (se avsnitt 4.2 Vuxna cancerpatienter med symtomatisk anemi, som får kemoterapi Dosjustering). Då en ökad förekomst av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos cancerpatienter som får erytropoietinpreparat (se avsnitt 4.8) bör denna risk noggrant vägas mot fördelarna med behandling med epoetin alfa. Detta gäller särskilt cancerpatienter med en ökad risk för trombotiska vaskulära komplikationer, såsom obesitas och patienter med en anamnes med trombotiska vaskulära komplikationer (t.ex. djup ventrombos eller lungemboli). Patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi Hos patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi skall orsaken till anemin fastställas och behandlas, om möjligt, före start av epoetin alfa behandlingen. Det finns en risk för trombos i denna patientgrupp och denna risk skall noggrant vägas mot den förväntade fördelen. Patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi skall ges lämplig trombosprofylax, eftersom tromboser och andra vaskulära komplikationer kan inträffa hos opererade patienter. Detta gäller speciellt dem med underliggande hjärtkärlsjukdom. Särskild försiktighet ska även iakttas för patienter med hereditet för bildning av djup ventrombos. Dessutom kan en ökad risk för postoperativa trombovaskulära komplikationer inte uteslutas vid behandling med epoetin alfa hos patienter med ett initialt Hb >13 g/dl. Epoetin alfa bör därför inte användas hos patienter med ett initialt hemoglobinvärde >13 g/dl. Tillväxtstimulering av tumörer Erytropoietiner är tillväxtfaktorer som primärt stimulerar produktionen av erytrocyter. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan på ett flertal tumörceller. Som med alla tillväxtfaktorer finns det en risk att erytropoietiner kan stimulera tillväxten av maligniteter. Två kontrollerade kliniska studier, i vilka erytropoietiner administrerades till patienter med olika cancerformer, inklusive huvud- och halscancer samt bröstcancer, har visat en oförklarlig ökning i mortalitet (se avsnitt 5.1). Hjälpämnen: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill natriumfritt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inget tyder på att behandling med epoetin alfa ändrar metabolismen av andra läkemedel. Eftersom ciklosporin binds till erytrocyter, finns en potential för läkemedelsinteraktion. Om epoetin alfa ges samtidigt med ciklosporin, skall blodkoncentrationen av ciklosporin kontrolleras och dosen av ciklosporin bör justeras när hematokritvärdet stiger. Det finns inga data som tyder på interaktion mellan epoetin alfa och G-CSF eller GM-CSF med hänsyn till hematologisk differentiering eller proliferation av tumörbiopsier in vitro. 4.6 Graviditet och amning Det finns inga tillämpliga, välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en konsekvens av detta gäller följande rekommendation: Under graviditet hos patienter med kronisk njursvikt, bör därför epoetin alfa ges först då den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. 8

9 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Binocrit har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Den mest frekventa biverkningen är blodtrycksökning eller försämring av existerande hypertoni. Hypertensiva kriser med encefalopatiliknande symtom kan förekomma. Särskild uppmärksamhet krävs vid plötsligt insättande, stickande, migränliknande huvudvärk vilket kan vara en varningssignal. Allmänna Ospecifika hudutslag har beskrivits i samband med epoetin alfa behandling. Influensaliknande symtom som huvudvärk, ledvärk, svaghetskänsla, yrsel och trötthet kan förekomma, särskilt i början av behandlingen. Trombocytos har observerats men är mycket sällsynt (se avsnitt 4.4). Tromboser och andra vaskulära komplikationer, såsom myokardischemi, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär sjukdom (hjärnblödning och hjärninfarkt), transitoriska ischemiska attacker, djupa ventromboser, artärtromboser, lungembolier, aneurysmer, retinala tromboser och koagel i dialysfiltret har rapporterats hos patienter som behandlas med erytropoietinpreparat, däribland patienter som fått epoetin alfa. Överkänslighetsreaktioner har i sällsynta fall rapporterats med epoetin alfa, däribland enstaka fall av angioödem och anafylaktisk reaktion. Efter månader till år av behandling med epoetin alfa har antikroppsmedierad erytroblastopeni (ren erytrocytaplasi) rapporterats. Hos de flesta av dessa patienter har antikroppar mot erytropoietin observerats (se avsnitt 4.3 och 4.4 Ren erytrocytaplasi). Vuxna och barn i hemodialys, vuxna peritonealdialyspatienter och vuxna patienter med njursvikt som ännu inte är i dialysbehandling Den vanligaste biverkningen under behandling med epoetin alfa är dosberoende blodtrycksökning eller försämring av existerande hypertoni. Denna blodtryckshöjning kan behandlas med antihypertensiva läkemedel. Därutöver rekommenderas monitorering av blodtrycket, särskilt i början av behandlingen. Följande reaktioner har också förekommit hos enstaka patienter med normalt eller lågt blodtryck: hypertensiva kriser med encefalopatiliknande symtom (t.ex. huvudvärk och konfusion) och generella toniska-kloniska kramper, som kräver omedelbar läkarkontakt och medicinsk intensivvård. Särskild uppmärksamhet krävs vid plötsligt insättande, stickande, migränliknande huvudvärk vilket kan vara en varningssignal. Fisteltromboser kan uppstå, särskilt hos patienter med tendens till hypotension eller vars arteriovenösa fistlar uppvisar komplikationer (t.ex. stenoser, aneurysm etc). Tidig fistelrevision och trombosprofylax med t.ex. acetylsalicylsyra rekommenderas till dessa patienter. Vuxna cancerpatienter, med symtomatisk anemi, som får kemoterapi Hypertoni kan förekomma hos patienter som behandlas med epoetin alfa. Hemoglobin och blodtryck skall därför monitoreras noggrant. En ökad förekomst av trombotiska vaskulära komplikationer (se avsnitt 4.4 och 4.8 Allmänna) har observerats hos patienter som behandlas med erytropoietinpreparat. Patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi För patienter med ett initialt Hb-värde om g/dl, som skulle genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi, föreföll incidensen tromboser och andra vaskulära komplikationer (mestadels djup 9

10 ventrombos), för den genomsnittliga patientpopulationen i de kliniska prövningarna, vara likartad i grupperna som fick olika doser epoetin alfa respektive placebo. Klinisk erfarenhet är dock begränsad. För övrigt kan samband mellan behandling med epoetin alfa hos patienter med ett Hb-utgångsvärde på >13 g/dl, och ökad risk för postoperativa tromboser och andra vaskulära komplikationer, inte uteslutas. 4.9 Överdosering Den terapeutiska bredden för epoetin alfa är mycket vid. Överdosering med epoetin alfa kan ge förstärkta erytropoietinframkallade farmakologiska effekter. Flebotomi kan utföras vid extremt höga hemoglobinnivåer. Ytterligare stödjande vård bör ges, om nödvändigt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: medel vid anemier ATC-kod: B03XA01 Erytropoietin är ett glykoprotein, som stimulerar mitos och differentiering av stamceller i benmärgen till mogna erytrocyter. Erytropoietins molekylvikt är till dalton. Proteindelen utgör cirka 58 % av molekylen och består av 165 aminosyror. De fyra kolhydratkedjorna binds till proteindelen med tre N- glykosidbindningar och en O-glykosidbindning. Genteknologiskt framställt epoetin alfa är glykosylerat och, med hänsyn till aminosyra- och kolhydratsammansättning, identiskt med endogent humant erytropoietin som isolerats från urin från anemiska patienter. Binocrit har högsta möjliga renhet mätt med dagens teknik. Inga rester från cellinjer använda i produktionen är mätbara i de koncentrationer av den aktiva substansen som används till humant bruk. Den biologiska verkan av epoetin alfa har demonstrerats i flera djurmodeller in vivo (normala och anemiska råttor, polycytemiska möss). Efter administration av epoetin alfa ökar antalet erytrocyter, Hb-värden och retikulocytantal liksom 59 Fe-inkorporationshastigheten. Efter inkubation in vitro (mjältcellskultur från mus) med epoetin alfa ses en ökad inkorporation av 3 H- tymidin i erytroida, kärninnehållande mjältceller. I kulturer med humana benmärgsceller är det påvisat att epoetin alfa specifikt stimulerar erytropoesen utan påverkan på leukopoesen. Man har inte funnit någon cytotoxisk påverkan på benmärgsceller efter behandling med epoetin alfa. 721 cancerpatienter, som inte fick platinumbaserad kemoterapi, inkluderades i tre placebokontrollerade studier. 389 av dessa patienter hade hematologiska maligniteter (221 med multipelt myelom, 144 med non-hodgkins lymfom och 24 med andra hematologiska maligniteter) och 332 patienter hade solida tumörer (172 med brösttumörer, 64 med gynekologiska tumörer, 23 med lungtumörer, 22 med prostatatumörer, 21 med gastrointestinala tumörer och 30 med andra tumörtyper). I två stora öppna studier inkluderades 2697 cancerpatienter som inte fick platinumbaserad kemoterapi. Av dessa hade 1895 patienter solida tumörer (683 med brösttumörer, 260 med lungtumörer, 174 med gynekologiska tumörer, 300 med gastrointestinala tumörer och 478 med andra tumörtyper) och 802 patienter hade andra hematologiska maligniteter. I en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie gjord på 375 anemiska patienter, med varierande icke-myeloiska maligniteter och som inte fick platinumbaserad kemoterapi, sågs en signifikant reduktion av anemirelaterade följdsjukdomar (t.ex. trötthet, kraftlöshet och minskad aktivitet). Mätningarna gjordes med följande instrument och skalor: den generella skalan av Functional Assesment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An), trötthetsskalan av FACT-An och Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Två andra mindre, randomiserade, placebokontrollerade studier visade ingen signifikant förbättring av livskvalitetparametrarna på EORTC-QLQ-C30 skalan respektive CLAS. 10

11 Erytropoietin är en tillväxtfaktor som primärt stimulerar produktionen av erytrocyter. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan på ett flertal tumörceller. Det finns inte tillräcklig information för att avgöra om användandet av erytropoetinpreparat har en negativ effekt på tiden till tumörprogression eller progressionsfri överlevnad. Två studier undersökte effekten av erytropoietiner på överlevnad och/eller tumörprogression med högre mål för hemoglobin. I en randomiserad placebokontrollerad studie gavs epoetin alfa till 939 patienter med metastatisk bröstcancer i avsikt att försöka bibehålla hemoglobinvärdet mellan 12 och 14 g/dl. Efter fyra månader var dödsfall hänförda till sjukdomsprogression vanligare (6 % mot 3 %) bland kvinnor som erhållit epoetin alfa. Total mortalitet var signifikant högre i epoetin alfa-armen. I en annan placebokontrollerad studie gavs epoetin beta till 351 patienter med huvud- och halscancer i avsikt att bibehålla hemoglobinvärdet 14 g/dl hos kvinnor och 15 g/dl hos män. Överlevnad utan lokal progression var signifikant kortare hos patienter som erhållit epoetin beta. Resultaten i dessa studier påverkades negativt av obalans mellan behandlingsgrupperna (Epoetin alfastudien: högre ECOG poäng, större tumörbörda vid inträdet i studien. Epoetin beta-studien: lokalisering av tumören, rökstatus, heterogenitet i studiepopulationen). Dessutom har flera andra studier visat en tendens till förbättrad överlevnad, vilket antyder att erytropoietiner inte har en negativ effekt på tumörprogression. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Intravenös administration Mätningar av epoetin alfa efter upprepade intravenösa doser uppvisar en halveringstid på omkring 4 timmar hos normala frivilliga försökspersoner och en något längre halveringstid på omkring 5 timmar hos patienter med njursvikt. Hos barn har en halveringstid på cirka 6 timmar rapporterats. Subkutan administration Serumkoncentrationen är mycket lägre efter subkutan administrering än efter intravenös injektion. Serumvärdena ökar långsamt och når en topp mellan 12 och 18 timmar efter injektionen. Toppvärdet är alltid betydligt lägre än toppvärdet uppnått via intravenös administrering (cirka 1/20 av värdet). Ingen ackumulering sker. Nivåerna förblir desamma, oavsett om de bestäms 24 timmar efter första eller 24 timmar efter sista injektion. Halveringstiden efter subkutan administration är svår att bestämma och beräknas till omkring 24 timmar. Biotillgängligheten efter subkutant injicerat epoetin alfa är betydligt lägre än vid intravenös injektion: cirka 20 %. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I några prekliniska toxikologiska undersökningar på hund och råtta, men inte på apa, var behandlingen med epoetin alfa associerad med subklinisk benmärgsfibros. (Benmärgsfibros är en känd komplikation till kronisk njurinsufficiens hos människor och kan möjligtvis relateras till sekundär hyperparatyreoidism eller till okända faktorer. Incidensen av benmärgsfibros ökade inte i en studie av hemodialyspatienter, behandlade med epoetin alfa i tre år, när de jämfördes med en matchad kontrollgrupp av dialyspatienter, som inte blivit behandlade med epoetin alfa.) I djurstudier har epoetin alfa visats ge minskad födelsevikt, fördröjd förbening och ökad fosterdödlighet vid veckodoser på cirka 20 gånger den rekommenderade humana veckodosen. Dessa förändringar förmodas vara sekundära till minskad maternell viktökning. Epoetin alfa gav inga förändringar i mutagenicitetstester på bakterie- och cellkulturer eller i mikrokärntest in vivo på mus. 11

12 Långtidsstudier av karcinogenicitet har inte utförts. Rapporter i litteraturen är motsägelsefulla gällande huruvida erytropoietiner kan verka som tillväxtfaktor för tumörer. Rapporterna är baserade på in vitrofynd från humana tumörprover, men är av oviss signifikans när det gäller den kliniska situationen. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Glycin Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor Saltsyra (för ph justering) Natriumhydroxid (för ph justering) 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras och transporteras kallt (2 C 8 C). Får ej frysas. Förvara de förfyllda sprutorna i ytterförpackningen. Ljuskänsligt. För användning i öppenvård kan patienten ta ut Binocrit från kylskåpet och förvara det vid högst 25 C under en enstaka period på upp till 3 dagar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förfyllda sprutor (typ I glas) med gummikolv (teflonbelagd) förseglade i blisterförpackning. Sprutorna innehåller 0,5 ml (1000 IE) lösning. Sprutorna är präglade med graderingsringar och fyllnadsvolymen anges med en klisteretikett för att möjliggöra delanvändning vid behov. Förpackningar om 1 eller 6 sprutor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Binocrit skall inte användas - om lösningen är grumlig eller innehåller partiklar, - om förpackningen är bruten, - om den av misstag varit fryst. Den förfyllda sprutan är färdig att användas (se avsnitt 4.2 Administreringssätt). Efter injektion av erforderlig mängd av lösningen från den förfyllda sprutan skall överblivet innehåll kasseras. Den förfyllda sprutan skall inte skakas Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 12

13 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österrike 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN Binocrit 2000 IE/1 ml injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje ml av lösningen innehåller 2000 IE epoetin alfa* motsvarande 16,8 mikrogram per ml 1 förfylld spruta med 1 ml innehåller 2000 internationella enheter (IE) motsvarande 16,8 mikrogram epoetin alfa * Producerad i CHO-celllinje med rekombinant DNA-teknik För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning, i en förfylld spruta Klar, färglös lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av anemi associerad med kronisk njursvikt hos barn och vuxna patienter i hemodialys och vuxna patienter i peritonealdialys (se avsnitt 4.4). Behandling av allvarlig anemi av renalt ursprung med kliniska symtom hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som ännu inte är i dialysbehandling (se avsnitt 4.4). Behandling av anemi och för att reducera transfusionsbehovet hos vuxna patienter som får kemoterapi mot solida tumörer, maligna lymfom eller multipelt myelom och där risk för ökat transfusionsbehov bedöms föreligga med hänsyn till patientens allmäntillstånd (t.ex. kardiovaskulärt status, anemi redan vid starten av kemoterapin). Binocrit kan användas för att minska risken för exponering av allogen blodtransfusion hos vuxna patienter utan järnbrist som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi, med risk för komplikationer i samband med transfusion. Användningen bör begränsas till patienter med måttlig anemi (t.ex. Hb g/dl), som inte har tillgång till ett autologt predonationsprogram och med en förväntad blodförlust på ml. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Binocrit måste inledas under överinseende av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med ovanstående indikationer. Dosering Patienter med kronisk njursvikt: Hos patienter med kronisk njursvikt måste läkemedlet administreras intravenöst (se avsnitt 4.4). Den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen är mellan 10 och 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), utom hos barn vars hemoglobinkoncentration bör vara mellan 9,5 och 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). 14

15 Hos patienter med kronisk njursvikt och kliniskt signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt, skall hemoglobinkoncentrationen vid underhållsbehandling ej överstiga den övre gränsen av den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen. Järnstatus skall undersökas före och under behandlingen, och järntillskott ges vid behov. Dessutom skall andra orsaker till anemi såsom B 12 - eller folatbrist uteslutas före terapistart med epoetin alfa. Bristande svar på behandling med epoetin alfa kan ha följande orsaker: Järn-, folat- eller vitamin B 12 - brist; aluminiumförgiftning; tillstötande infektion; inflammatoriska eller traumatiska episoder; ockult blodförlust, hemolys och benmärgsfibros oberoende av orsak. Vuxna hemodialyspatienter: Behandlingen delas upp i två steg: Korrigeringsfas: 50 IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst. När en dosförändring är nödvändig, skall detta ske med minst 4 veckors intervaller. Vid varje ändring bör dosen ökas eller minskas med 25 IE/kg 3 gånger i veckan. Underhållsfas: Dosjusteringar för att bibehålla hemoglobinvärdena på önskad nivå: Hb mellan 10 och 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Den rekommenderade totala veckodosen är mellan 75 och 300 IE/kg intravenöst. Tillgängliga kliniska data tyder på att patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (<6 g/dl eller <3,75 mmol/l) ) kan behöva en högre underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (Hb>8 g/dl eller >5 mmol/l). Barn i hemodialys: Behandlingen delas upp i två steg: Korrigeringsfas: 50 IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst. När en dosförändring är nödvändig, bör detta ske stegvis med 25 IE/kg 3 gånger i veckan med minst 4 veckors intervall till önskat resultat uppnås. Underhållsfas: Dosjusteringar för att bibehålla hemoglobinvärdena på önskad nivå: Hb mellan 9,5 och 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Barn under 30 kg kräver generellt en högre underhållsdos per kilo än barn över 30 kg och vuxna. Följande underhållsdoser har i kliniska studier visats efter 6 månaders behandling: Dos (IE/kg givet 3 gånger i veckan) Vikt (kg) Median Vanlig underhållsdos < > Kliniska data tyder på att patienter med mycket lågt initialt hemoglobin (<6,8 g/dl eller <4,25 mmol/l) kan behöva större underhållsdos än patienter vars initiala anemi är mindre allvarlig (Hb>6,8 g/dl eller >4,25 mmol/l). Vuxna patienter i peritonealdialys: Behandlingen delas upp i två steg: Korrigeringsfas: Startdos 50 IE/kg 2 gånger i veckan intravenöst. 15

16 Underhållsfas: Dosändringar för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: Hb mellan 10 och 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Underhållsdos mellan 25 och 50 IE/kg 2 gånger i veckan fördelat på 2 lika stora injektioner. Vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys: Behandlingen är uppdelad i två steg: Korrigeringsfas: Startdos 50 IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst, om nödvändigt följt av dosökningar på 25 IE/kg (3 gånger i veckan) till dess att önskat målvärde uppnåtts (detta bör ske stegvis med minst 4 veckors intervall). Underhållsfas: Dosändringar för att behålla en hemoglobinkoncentration på önskad nivå: Hb mellan 10 och 12 g/dl (6,75 7,5 mmol/l). Underhållsdos på IE/kg 3 gånger i veckan intravenöst. Den maximala dosen bör inte överstiga 200 IE/kg 3 gånger i veckan. Vuxna cancerpatienter med symtomatisk anemi, som får kemoterapi: Subkutan administrering bör väljas. Epoetin alfa bör administreras till patienter med anemi (t.ex. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). Målvärdet för hemoglobinkoncentration är cirka 12 g/dl (7,5 mmol/l). Hemoglobinvärdet bör ej överskrida 13 g/dl (8,1 mmol/l) (se avsnitt 5.1). Epoetin alfa-behandlingen bör fortsätta en månad efter avslutad kemoterapi. Startdos är 150 IE/kg givet subkutant 3 gånger i veckan. Alternativt kan epoetin alfa ges subkutant som en startdos på 450 IE/kg en gång i veckan. Om hemoglobinvärdet ökar med minst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocyttalet ökar celler/mikroliter över initialvärdet efter 4 veckors behandling, skall dosen bibehållas på 150 IE/kg 3 gånger i veckan eller 450 IE/kg en gång i veckan. Om hemoglobinvärdet ökar med <1 g/dl och retikulocyttalet ökar < celler/mikroliter över initialvärdet, ökas dosen till 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Om hemoglobinvärdet efter ytterligare 4 veckors behandling med 300 IE/kg 3 gånger i veckan har stigit 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) eller retikulocyttalet har ökat celler/mikroliter skall dosen bibehållas vid 300 IE/kg 3 gånger i veckan. Om däremot hemoglobin har stigit <1 g/dl (<0,62 mmol/l) och retikulocyttalet har ökat < celler/mikroliter över initialvärdet kan svar inte förväntas och behandlingen bör sättas ut. Rekommenderad dosregim beskrivs i följande diagram: 16

17 150 IE/kg 3 ggr/vecka eller 450 IE/kg 1ggr/vecka 4 veckor Retikul.ökning /mikroliter eller Hb-ökning 1 g/dl Retikul.ökning< /mikroliter och Hb-ökning < 1 g/dl Mål Hb (ca 12 g/dl) 300 IE/kg 3 ggr/vecka Under 4 veckor Retikul.ökning /mikroliter eller Hb-ökning 1 g/dl Retikul.ökning < /mikroliter och Hb-ökning < 1 g/dl Avsluta behandlingen Dosjustering: Om hemoglobinvärdet stiger med mer än 2 g/dl (1,25 mmol/l/) per månad reduceras dosen epoetin alfa med cirka %. Om hemoglobinvärdet överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), sätts behandlingen ut tills hemoglobinkoncentrationen är 12 g/dl (7,5 mmol/l). Därefter startas epoetin alfa behandlingen igen med en 25 % lägre dos än den senaste. Vuxna patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi: Subkutan administrering bör användas. Den rekommenderade doseringen är 600 IE/kg epoetin alfa, givet en gång i veckan under tre veckor (dag 21, 14 och 7) före operation samt på operationsdagen (dag 0). I de fall det finns ett medicinskt behov att förkorta tiden före operation till mindre än tre veckor, ges 300 IE/kg epoetin alfa dagligen under 10 på varandra följande dagar, på operationsdagen och under 4 dagar omedelbart efter operationen. Om Hb preoperativt är 15 g/dl eller högre, skall administreringen av epoetin alfa avbrytas och inga ytterligare doser ges. Vid behandlingsstart bör man säkerställa att patienten inte har järnbrist. Alla patienter som behandlas med epoetin alfa bör samtidigt få lämpligt järntillskott (t.ex. 200 mg järn peroralt dagligen) under hela behandlingen med epoetin alfa. Järnbehandling bör påbörjas före behandlingen med epoetin alfa för att uppnå tillräckliga järndepåer. 17

18 Administreringssätt Binocrit är en steril men ej konserverad produkt och är endast avsedd för engångsbruk. Administrera erforderlig mängd. Detta läkemedel får inte administreras som intravenös infusion eller blandas med andra läkemedel. 1. Intravenös injektion: ges under minst en till fem minuter, beroende på totaldos. Hos hemodialyspatienter kan en bolusinjektion ges under dialys genom venporten i dialysslangen. Alternativt kan injektionen ges i fistelkanylen efter dialys, följt av 10 ml isoton koksaltlösning för att rensa slangen och säkra tillfredsställande injektion av läkemedlet i blodbanan. Hos patienter som utvecklar influensaliknande symtom i anslutning till behandlingen, är en långsammare injektion att föredra. 2. Subkutan injektion: en maximal volym av 1 ml/injektionsställe bör generellt inte överskridas. Vid större volymer skall mer än ett injektionsställe väljas. Injektioner ges i lår eller främre bukvägg. Hos patienter med kronisk njursvikt får Binocrit inte ges subkutant! Intravenös administrering måste användas (se avsnitt 4.4 patienter med kronisk njursvikt). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Patienter som utvecklar ren erytrocytaplasi till följd av behandling med något erytropoietin skall inte få Binocrit eller något annat erytropoietin (se avsnitt 4.4 Ren erytrocytaplasi). Okontrollerad hypertoni. Patienter som, oberoende av orsak, inte kan erhålla lämplig trombosprofylax. Användningen av epoetin alfa hos patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi och som inte deltar i ett autologt predonationsprogram, är kontraindicerat hos patienter med svår kranskärlssjukdom, perifer artär-, caroticus- eller cerebral kärlsjukdom. Detta inkluderar även patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt eller slaganfall. 4.4 Varningar och försiktighet Allmänna Hos patienter som erhåller epoetin alfa bör blodtrycket mätas regelbundet och om nödvändigt, behandlas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med obehandlad, otillräckligt behandlad eller dåligt reglerad hypertoni. Det kan bli nödvändigt att öka eller påbörja antihypertensiv behandling. Om blodtrycket inte kan kontrolleras skall behandlingen med epoetin alfa avbrytas. Epoetin alfa bör ges med försiktighet till patienter med epilepsi och kronisk leversvikt. En måttlig dosberoende ökning av trombocyttalet, inom normalvärdesintervall, kan ske under epoetin alfa behandling. Ökningen går tillbaka under fortsatt behandling. Trombocyttalet bör kontrolleras regelbundet under de första 8 veckorna av behandlingen. Alla andra orsaker till anemi (järnbrist, hemolys, blodförlust och vitamin B 12 - eller folatbrist) skall beaktas och behandlas innan behandlingen med epoetin alfa påbörjas. I de flesta fall sjunker ferritinvärdena i serum samtidigt med ökningen av erytrocytvolymfraktionen. För att få ett optimalt svar på epoetin alfa, skall man se till att järndepåerna är tillräckliga: - till patienter med kronisk njursvikt vars serumferritinnivå är under 100 ng/ml rekommenderas ett peroralt järntillskott på t.ex mg Fe 2+ /dag ( mg Fe 2+ /dag för barn). - till alla cancerpatienter vars transferrinmättnad är under 20 % rekommenderas ett peroralt järntillskott på mg Fe 2+ /dag. 18

19 Alla dessa andra orsaker till anemi skall också noggrant beaktas när man beslutar sig för att öka dosen av epoetin alfa hos cancerpatienter. God blodhanteringspraxis bör alltid användas i samband med kirurgi. Ren erytrocytaplasi Antikroppsmedierad erytrocytaplasi har rapporterats i mycket sällsynta fall efter månader till år av subkutan administrering av erytropoietin. Hos patienter som plötsligt utvecklar bristande behandlingseffekt definierad som minskat hemoglobinvärde (1 2 g/dl per månad) med ökande behov av transfusioner, skall retikulocytantalet bestämmas och typiska orsaker till utebliven respons undersökas (t.ex. järn-, folat- och vitamin B 12 -brist, aluminiumförgiftning, infektion eller inflammation, blodförlust och hemolys). Om retikulocytantalet korrigerat för anemi (dvs. retikulocytindex ) är lågt (<20 000/mm 3 eller (<20 000/mikroliter eller <0,5 %), trombocyter och vita blodkroppar är normala, och om ingen annan orsak till bristande effekt har konstaterats, bör antikroppstest mot erytropoietin göras och benmärgsundersökning övervägas för diagnostik av erytrocytaplasi. Om erytropoietin-antikroppsmedierad erytrocytaplasi misstänks, skall behandling med Binocrit omedelbart upphöra. Ingen annan epoetin-behandling skall påbörjas på grund av risken för korsreaktion. Om det är indicerat kan lämplig behandling såsom blodtransfusion ges. Patienter med kronisk njursvikt Det finns inte tillräckliga immungenitetsdata för subkutan användning av Binocrit hos patienter som löper risk att utveckla antikroppsinducerad erytrocytaplasi, dvs. patienter med renal anemi. Hos patienter med renal anemi måste därför läkemedlet ges intravenöst. Hemoglobinnivåerna skall regelbundet mätas tills en stabil nivå har uppnåtts och därefter periodvis. Hastigheten med vilken ökningen av hemoglobin sker skall ligga omkring 1 g/dl (0,62 mmol/l) per månad och skall inte överstiga 2 g/dl (1,25 mmol/l) per månad för att minimera risken för förvärrad hypertoni. Hyperkalemi har observerats i enstaka fall. Korrigering av anemin kan leda till ökad aptit, och därmed ökat kalium- och proteinintag. Dialysordinationen kan periodvis behöva justeras för att bibehålla urea, kreatinin och kalium på önskad nivå. Serumelektrolytnivåer bör monitoreras regelbundet hos patienter med kronisk njursvikt. Om man noterar höga (eller stigande) serumkaliumnivåer, bör man överväga att sätta ut epoetin alfa, till dess hyperkalemin är korrigerad. På grund av stigande erytrocytvolymfraktion kan en ökad heparindos vara nödvändig till patienter i hemodialys under behandlingen med epoetin alfa. Tilltäppning av dialyssystemet kan inträffa om inte hepariniseringen är adekvat. Hos patienter med kronisk njursvikt och kliniskt signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt, skall hemoglobinkoncentrationen vid underhållsbehandling ej överstiga den övre gränsen av den eftersträvade hemoglobinkoncentrationen, som rekommenderas i avsnitt 4.2. Anemikorrigering med epoetin alfa hos vuxna patienter med njursvikt som ännu inte går i dialys, leder inte till en accelererad nedsättning av njurfunktionen, baserat på hittills tillgänglig information. Vuxna cancerpatienter med symtomatisk anemi, som får kemoterapi Vid beslut om lämpligheten av behandling med epoetin alfa hos cancerpatienter som får kemoterapi (patienter som riskerar transfusioner) skall hänsyn tas till fördröjningen på 2 3 veckor mellan administreringen av epoetin alfa och förekomsten av erytropoietin-inducerade röda blodkroppar. Hemoglobinnivån ska mätas regelbundet tills en stabil nivå har uppnåtts och därefter periodvis. Om hemoglobinökningen överstiger 2 g/dl (1,25 mmol/l) per månad eller hemoglobinnivån överstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l) skall dosjusteringen som beskrivs under avsnitt 4.2 noggrant genomföras för att 19

20 minimera risken för trombotiska komplikationer (se avsnitt 4.2 Vuxna cancerpatienter med symtomatisk anemi, som får kemoterapi Dosjustering). Då en ökad förekomst av trombotiska vaskulära komplikationer har observerats hos cancerpatienter som får erytropoietinpreparat (se avsnitt 4.8) bör denna risk noggrant vägas mot fördelarna med behandling med epoetin alfa. Detta gäller särskilt cancerpatienter med en ökad risk för trombotiska vaskulära komplikationer, såsom obesitas och patienter med en anamnes med trombotiska vaskulära komplikationer (t.ex. djup ventrombos eller lungemboli). Patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi Hos patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi skall orsaken till anemin fastställas och behandlas, om möjligt, före start av epoetin alfa behandlingen. Det finns en risk för trombos i denna patientgrupp och denna risk skall noggrant vägas mot den förväntade fördelen. Patienter som skall genomgå större elektiv ortopedisk kirurgi skall ges lämplig trombosprofylax, eftersom tromboser och andra vaskulära komplikationer kan inträffa hos opererade patienter. Detta gäller speciellt dem med underliggande hjärtkärlsjukdom. Särskild försiktighet ska även iakttas för patienter med hereditet för bildning av djup ventrombos. Dessutom kan en ökad risk för postoperativa trombovaskulära komplikationer inte uteslutas vid behandling med epoetin alfa hos patienter med ett initialt Hb >13 g/dl. Epoetin alfa bör därför inte användas hos patienter med ett initialt hemoglobinvärde >13 g/dl. Tillväxtstimulering av tumörer Erytropoietiner är tillväxtfaktorer som primärt stimulerar produktionen av erytrocyter. Erytropoietinreceptorer kan uttryckas på ytan på ett flertal tumörceller. Som med alla tillväxtfaktorer finns det en risk att erytropoietiner kan stimulera tillväxten av maligniteter. Två kontrollerade kliniska studier, i vilka erytropoietiner administrerades till patienter med olika cancerformer, inklusive huvud- och halscancer samt bröstcancer, har visat en oförklarlig ökning i mortalitet (se avsnitt 5.1). Hjälpämnen: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill natriumfritt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inget tyder på att behandling med epoetin alfa ändrar metabolismen av andra läkemedel. Eftersom ciklosporin binds till erytrocyter, finns en potential för läkemedelsinteraktion. Om epoetin alfa ges samtidigt med ciklosporin, skall blodkoncentrationen av ciklosporin kontrolleras och dosen av ciklosporin bör justeras när hematokritvärdet stiger. Det finns inga data som tyder på interaktion mellan epoetin alfa och G-CSF eller GM-CSF med hänsyn till hematologisk differentiering eller proliferation av tumörbiopsier in vitro. 4.6 Graviditet och amning Det finns inga tillämpliga, välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Som en konsekvens av detta gäller följande rekommendation: Under graviditet hos patienter med kronisk njursvikt, bör därför epoetin alfa ges först då den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. 20