PAH. Pulmonell Arteriell Hypertension från tidig diagnos till tidig behandling. Actelion Symposium på X Svenska Kardiovaskulära Vårmötet 2008 i Malmö

Transkript

1 PAH Pulmonell Arteriell Hypertension från tidig diagnos till tidig behandling Actelion Symposium på X Svenska Kardiovaskulära Vårmötet 2008 i Malmö torsdagen 24 april

2 Inger Hagerman Vanligt symtom. Ovanlig diagnos. Pulmonell hypertension är ett tillstånd som drabbar lungans cirkulation och som innebär att trycket i kärlen och motståndet för blodets genomströmning i lungcirkulationen är förhöjt. Orsaken till detta är till i flera aspekter fortfarande okänd även om man under senare år gjort stora framsteg vad gäller förståelsen av sjukdomsmekanismer, symtom och vikten av tidig diagnos och behandling. Det finns många orsaker till pulmonell hypertension och detta symposium kommer att behandla pulmonell arteriell hypertension, som utgör en mindre grupp men som är desto allvarligare vad gäller överlevnad. Till denna grupp räknas bl a pulmonell arteriell hypertension till följd av systemisk skleros. Vanligare orsaker till pulmonell hypertension är vänstersidig hjärtsjukdom (vänsterhjärtsvikt) och kroniska lungsjukdomar. Det vanligaste symtomet, oavsett etiologi är andfåddhet och eftersom det är ett mycket allmänt symtom som förekommer vid många olika tillstånd missas diagnosen ofta eller ställs för sent. Pulmonell arteriell hypertension drabbar oftare kvinnor än män, och ofta kvinnor i yngre åldrar utan andra sjukdomar. Det är därför inte svårt att förstå att deras symtom med andfåddhet och trötthet lätt missförstås. När sjukdomsprocessen i lungan fortsätter utvecklas så småningom högersidig hjärtsvikt som ger mer tydliga kliniska symtom. En viktig undersökning för att upptäcka tidig påverkan av den högra hjärtkammaren är ekokardiografi och vid tecken till påverkad högerkammare med förhöjt tryck i lungpulsådern kan diagnosen bekräftas med högersidig hjärtkateterisering. Referenser: Ref: Galiè N et al. E Heart J 2004;25: Inger Hagerman Hjärtkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm Inger Hagerman är överläkare, medicine doktor och hjärtspecialist och arbetar sedan många år vid Hjärtkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm med utredning och behandling av hjärtsvikt, invasiva utredningar vid pulmonell hypertension och hjärttransplantationsutredningar. Föreläser regelbundet inom dessa områden. Det egna forskningsintresset omfattar bl a träning av patienter med hjärtsvikt, hjärtfrekvensvariation och hjärtats autonoma reglering. 2

3 3

4 Johan Holm Högerhjärtat och ekokardiografi vad man ser (och inte ser) vid ekokardiografisk bedömning av högerhjärtat Ekokardiografi har avgörande betydelse för värdering av pulmonalistryck och funktion i höger kammare (HK) hos patienter med pulmonell hypertension. Andra diagnoser med nedsatt HK funktion är lungemboli, arytmogen högerkammardysplasi, shunt på förmaksnivå, pulmonalisklaffel eller högerkammarinfarkt. Nedsatt HK funktion är prognostiskt ogynnsamt vid PAH (pulmonell arteriell hypertension), och en tryckbelastad HK ökar risken för såväl symtom som plötslig död. Prognosen vid PAH har relaterats till HK storlek, HK funktion, förekomst av pericardexsudat, respektive septal dyskinesi. HK bedöms med ekokardiografi avseende storlek, väggtjocklek och funktion. Mätningar är svåra pga. kammarens D-form och asymmetriska utbredning. Normalvärden saknas ofta och någon Golden standard för HK mätningar med ekokardiografi finns inte. Flera projektioner utöver standardundersökningen krävs för att skapa en samlad bild. Höger kammares storlek ses normalt i parasternal longaxisbild och är normalt 2/3 av vänsterkammaren eller mätes i apikal fyrkammarbild där den skall vara mindre än vänster. Eko kontrast kan användas för bättre utlinjering av endokardiet eller bedömning av shunt. Vid volymsbelastning blir HK mera sfärisk och man ser abnorm septumrörlighet i diastole, medan tryckbelastning även ger invers systolisk septumrörlighet. Kraftig dilatation av HK anges som >150 ml/m2 kroppsyta mätt med MR. Väggtjocklek mätes subcostalt eller med vinklad parasternal bild där > 5mm innebär HK hypertrofi. Högerkammartryck kan uppskattas med dopplermätning av flödeshastighet i en tricuspidalisinsufficiens. Normal maxhastighet är 2,7 m/s, vilket motsvarar tryckskillnad mellan höger kammare och förmak < 30 mmhg och systoliskt högerkammartryck < 35 mmhg, om trycket höger förmak är 5 mmhg. Man måste dock bedöma trycket i höger förmak utifrån vena cava inferiors diameter, en svår konst. Högerkateterisering är golden standard och nödvändig för mätning av tryck vänster förmak och pulmonell vaskulär resistens. Genom myocardfibrernas cirkulära orientering finns interaktion mellan HK och vänster kammare, i synnerhet i kammarseptum. Nedsatt HK funktion påverkar därför vänster kammare och restriktiv vänsterkammarfysiologi kan vara ett tidigt tecken på HK belastning. Högergrenblock medför också interventrikulär dyssynkroni med hjärtsviktssymtom som följd. HK funktion kan bedömas visuellt; med vävnadsdoppler (TDI); eller med Tei index (MPI). Tei index eller MPI som mått på HK EF har visat god korrelation med MR. Med doppler mätes ejektionstid i RVOT i förhållande till isovolumetrisk relaxation och kontraktion. Med vävnadsdoppler (TDI) mätes regional väggrörlighet i HK och septum, som kan korreleras till högerkammartryck. Också högerkammarens skruvande rörelse (twist) kan mätas genom s.k. speckle tracking, som använder vävnadsdoppler i flera plan. De nyare modaliteterna är etablerade på vänsterhjärtat, men ännu finns bara mindre studier på HK. Vid tveksamhet om HK funktion är hjärt-mr golden standard. Johan Holm Kardiologiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Johan Holm är överläkare vid kardiologiska kliniken, UMAS där han ansvarar för medfödda hjärtfel (GUCH), ekokardiografi och hjärtsvikt. Under var han fellow vid Toronto General Hospital, Adult Congenital Cardiac Centre for Adults, där ha arbetade med GUCH och ekokardiografi. Han är idag medarbetare vid GUCH-enheten i Lund och Malmö. Johan Holm är sekreterare i Cardiologföreningens arbetsgrupp för GUCH. Han är docent i kardiologi vid Lunds Universitet efter disputation 1999 med en avhandling om APC resistens och koagulationsaktivering vid coronarsjukdom. Forskningsprojekt bedrivs om Marfans syndrom, 3D ekokardiografi och koagulationsaktivering. 4

5 Samman fattningsvis ger ekokardiografi viktig prognostisk information vid PAH. En riktad undersökning med speciella projektioner krävs för korrekt bedömning av HK funktion. Referenser Van Wolferen SA et al. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2007;28: Raymond RJ et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2002;39(7): Huez S et al. Tissue Doppler imaging evaluation of cardiac adaptation to severe pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 2007;100(9): Celermajer DS, Marwick. Echocardiographic and right heart catherization in patients with pulmonary hypertension. Int J Cardiol Aug 7 5

6 Gerry Coghlan, Early detection and treatment crucial to improve the prognosis for patients with PAH The extraordinary pace of developments in pulmonary arterial hypertension over the past decade has to an extent blinded us to how little in absolute terms we have achieved. From a situation where a single cumbersome intravenous therapy was available for the sickest patients we have moved to 9 therapies most administered orally, with proven efficacy in patients previously considered mildly affected, through to end stage patients. We now have evidence based treatment not only for those with idiopathic PAH and scleroderma associated PAH but also in HIV, congenital heart disease and paediatric populations, as well as strong reasons to consider chronic pulmonary embolic, portopulmonary, schistosomiasis and haemolytic anaemia associated PAH as likely to benefit from currently available agents. However, while the plethora of therapies now available has dramatically improved the quality of life of patients with PAH, there is little evidence of a survival benefit beyond that seen with intravenous prostanoids. Data from the French National registry show that the 3 year survival since 2000 has not significantly improved compared to that seen in the 1990 s, while the UK National survey confirms the poor prognosis associated with scleroderma associated pulmonary hypertension (47% 3 year survival). In addition, we have become more aware of the poor prognosis associated with funtional class II patients (67% 3 year survival in SSc-PAH), and median survival of 4.6 years in IPAH. Furthermore, the limited impact of newer therapies on haemodynamics has become obvious in follow up registries. In part, the failure to improve prognosis is based on the limited ability of therapies to improve the functional status of patients when they have progressed to funtional class III (only 40% improved to funtional class II), and in part to the progressive nature of haemodynamically advanced disease irrespective of functional status. Our most pressing challenge is to diagnose and treat patients before the disease becomes irreversible. Currently the mean time to diagnosis from the onset of symptoms exceeds two years. Therefore identification of patients in funtional classes I and II is a priority. Pulmonary hypertension should be considered in every patient whose breathlessness has not been diagnosed. This necessitates a greater awareness amongst all physicians managing a breathless patient. In addition we require reliable and accessible screening programmes to diagnose patients before the development of advanced haemodynamic compromise. We must recognise that this is a relentlessly progressive condition in most patients and that with current treatments we tend to stabilise patients or delay the rate of disease progression rather than reverse the pathological process occurring in the pulmonary vasculature. In the near future, we must rationalise our approach to combination therapy. Small studies have shown us that combinations of currently available agents can be very effective in certain patients. Initial combination trials have shown that haemodynamic benefit and delayed clinical worsening can be achieved although the magnitude of benefit in terms of six minute walk Gerry Coghlan Royal Free & University College Medical School, London, UK Gerry Coghlan, MD, FRCP, studied cardiology at Harefield Hospital from 1988 to 1994, where he also completed his MD thesis (in association with Brunel University) on Free Radicals in Ischaemic Heart Disease. He became Consultant Interventional Cardiologist at the Royal Free Hospital in 1997, where he has developed, together with Professor Dame Carol Black, a specialist pulmonary hypertension service for patients with connective tissue disease (CTD). Dr. Coghlan is a founder member of the Pulmonary Hypertension Physicians Group, which has standardised care for pulmonary arterial hypertension (PAH) in the UK and has worked with government organisations (NSCAG) to secure funding for PAH as a recognised supraregional speciality. 6

7 distance is very limited. Our greater understanding of the progressive nature of the condition and of the limited relevance of change in six minute walking distance to outcome, has forced us to re-evaluate our surrogate markers of therapeutic success. Available data suggest that change in pulmonary vascular resistance and natriuretic peptides may well play a pivotal role in our future assessments of adequacy of treatment. However, MRI parameters or new echo parameters may yet prove superior. Such surrogates will help in the day to day management but will not convince regulatory authorities of drug efficacy. Thus in trials we need to move to either hard clinical endpoints (all cause mortality) or independently adjudicated softer clinical endpoints (time to clinical worsening). Trials in pulmonary hypertension will therefore become longer and larger over the next few years. To date we have neglected the right ventricle, assuming that right ventricular failure is simply an inevitable consequence of pressure overload. It is however, evident that in some patients (Eisenmenger s) right ventricular tolerance of pressure overload is much greater than seen in the general IPAH population, while in other patients (scleroderma, haemolytic anaemia) ventricular resilience is very poor. Understanding the pathobiology of the right ventricular response to pressure overload, and how to encourage adaptive hypertrophy and inhibit the intracellular signalling changes that precede decompensation, may well offer a new therapeutic approach for our patients. Finally it is evident that our current agents are not sufficiently powerful to reverse the proliferative vasculopathy of PAH. Thus, new treatments are urgently required. Presently it is unclear whether more potent variations of ERAs, novel prostaglandin therapies or completely new agents targeting intracellular signalling pathways hold the key to the future management of this condition. In summary, much has been achieved and much more can be achieved by optimal use of currently available proven therapies, however this requires that we diagnose pulmonary hypertension much earlier than is presently achieved and that we determine the optimal approach to combination therapy. In addition we need to recognise the malignant nature of the condition and develop radically different therapies that not only halt disease progression but reliably reverse the vascular changes associated with pulmonary hypertension. 7

8 Bengt Ullman Hjärtkateterisering vid pulmonell hypertension behövs det? Pulmonell hypertension kan bero på flera orsaker, t ex vänstersidig hjärtsvikt, intracardiell shunt, lungsjukdom, kronisk tromboembolism och idiopatisk pulmonell arteriell hypertension. Ekokardiografi är ett utmärkt sätt att påvisa pulmonell hypertension, men för att mäta lungkärlsresistansen krävs högersidig hjärtkateterisering. Diagnosen PAH ( pulmonell arteriell hypertension) definieras som Medel PA-tryck > 25 mmhg PCWP 15 mmhg Pulmonell resistans > 3 Woodenheter och förutsätter alltså att man utfört hjärtkateterisering. Vid hjärtkateterisering kan man utreda om det finns intracardiell shunt, bedöma höger- och vänsterkammarfunktionen liksom cardiac output. Höger kammarfunk tion och cardiac output är viktiga prognostiska faktorer vid PAH. Innan behandling påbörjas ska vasoreaktivitetstest utföras för att klarlägga om den förhöjda lungkärlsresistansen är fixerad eller reversibel. Calciumblockerare kan användas till patienter som har ett positivt vasoreaktivitetstest. Endast <10% har dock en kvarstående effekt av behandlingen. Som kvarstående effekt räknas patienter som befinner sig i funktionsklass I eller II med normaliserad hemodynamik efter flera månaders behandling. Det stora flertalet patienter har dock ett negativt vasoreaktivitetstest och för dessa bör annan, PAH-specifik, behandling övervägas eftersom calciumblockerare kan medföra försämring av symtomen. Högersidig hjärtkateterisering publicerades första gången 1929 av Werner Forssmann. Undersökningen kan oftast utföras utan röntgen genomlysning. Komplikationsriken vid hjärtkateterisering är c:a 1 % och domineras av mindre blödningar. Minst risk för komplikationer om man använder vena jugularis interna. Risken för kärlkomplikationer kan minimeras om man använder ultraljud för att kartlägga kärlen. Mortalitetsrisken är < 0.05 %. Hjärtkateterisering bör utföras åtminstone en gång för att Få en korrekt diagnos Mäta lungkärlsresistansen Utföra vasoreaktivitetstest Bedöma prognosen Bengt Ullman Kardiologkliniken, Södersjukhuset, Stockholm Bengt Ullman är specialist i kardiologi och invärtesmedicin och chef för den medicinska intensivvårdsavdelningen vid kardiologiska kliniken på Södersjukhuset. Ansvarar för invasiv utredning hos patienter med pulmonell hypertension och svår hjärtsvikt. 8

9 9

10 Bosentan improves hemodynamics and delays time to clinical worsening in patients with mildly symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension (PAH): results of the EARLY study N. Galie 1, L.J. Rubin 2, M.M. Hoeper 3, P. Jansa 4, A. Kusic-Pajic 5, G. Simonneau 6. 1Universita di Bologna, Bologna, Italy; 2 University of California San Diego, La Jolla, United States of America; 3 University of Hannover Medical School, Hannover, Germany; 4 Charles University, Prague, Czech Republic; 5 Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Switzerland; 6 Hopital Antoine-Beclere, Clamart, France Purpose: While late stage PAH has been well characterised, limited data are available on the natural history and response to therapy of mildly symptomatic (WHO Class II) PAH. The EARLY study was designed to provide insights into the characteristics of mildly symptomatic PAH and to assess the effects of treatment in this population with bosentan (BOS), a dual endothelin receptor antagonist. Methods: Patients (pts) 12 years with PAH (idiopathic or related to HIV, congenital heart disease or connective tissue disease) were included; WHO Class II, 6-minute walk distance (6MWD) < 80% normal, or < 500 m associated with a Borg dyspnoea index of 2 points. Pts were randomised 1:1 to receive placebo (PLC) or BOS (62.5 mg bid for 4 weeks and 125 mg bid thereafter) for a double-blind period of 6 months (end-of-study; EOS). The primary endpoints were pulmonary vascular resistance (PVR) at rest at EOS, expressed as percent of baseline, and change from baseline to EOS in absolute 6MWD. The main secondary endpoint was time to clinical worsening (TTCW). Safety and tolerability were also evaluated. Results: 185 pts were enrolled (BOS, n=93; PLC, n=92). Mean (±SD) baseline PVR was 851±535 and 802±365 dyne.s.cm-5 in the BOS and PLC groups, respectively. At EOS, the PVR (geometric mean, 95% CI) in the BOS and PLC groups, respectively, was 83% (74, 94) and 107% (98, 118) of baseline value, representing a treatment effect (TE) of 23% (p<0.0001) in favour of BOS. Mean (±SD) baseline 6MWD was 443±83 and 431±92 m in the BOS and PLC groups, respectively. The mean (95% CI) change from baseline in 6MWD at EOS in the BOS and PLC groups was +11 m (-5, 27) and -8 m (-24, 9), respectively, representing a TE of 19 m (p=0.0758). TTCW was significantly delayed in BOS-treated patients: Kaplan-Meier estimates of worsening (95% CI) at week 24: 3% (0, 7) versus 11% (5, 17), indicating a 77% reduction in hazard (p(log-rank)=0.0114). The safety and tolerability profile was consistent with that observed in previous PLC-controlled trials: 13% of BOS pts developed aminotransferase levels >3xULN, compared with 2% of PLC pts. Conclusions: The significant reduction in PVR and delay in TTCW, along with a trend towards improved exercise capacity, in WHO Class II PAH pts treated with BOS suggest that early treatment of PAH may result in delay of disease progression. Citation: European Heart Journal 2007;Vol.28(Abstract Supplement):140 10

11 11

12 Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Svärdvägen 3A, Danderyd, Sweden Telephone S-08-Tra-021