Diamyd Medical. Inbjudan till teckning av aktier i Diamyd Medical AB (publ) 2001 Prövning på diabetespatienter inleds

Transkript

1 Diamyd Medical Inbjudan till teckning av aktier i Diamyd Medical AB (publ) 1994 Diamydprojektet startar 1999 Vaccinets produktionsprocess utvecklas 2000 Diabetesvaccin klart för kliniska prövningar 2001 Prövning på diabetespatienter inleds

2 Bilderna på omslaget illustrerar bla GAD65-molekylen med dess epitop och är tryckt med tillstånd från Academic Press (Journal of Molecular Biology, Vol. 287, No. 5, April 16, 1999, pp , Baekkesov S, HL Schwartz). Innehåll Inbjudan 3 Bakgrund och motiv 3 Villkor och anvisningar 4 Diamyd Medical i sammandrag 6 VD Anders Essen-Möller har ordet 7 Marknaden 8 Verksamheten 10 Forskningschef Dr. John Robertson har ordet 14 Vetenskapsmän kommenterar utvecklingen av Diamyd 17 Aktiekapital och ägarstruktur 24 Riskfaktorer 26 Legala frågor och övriga upplysningar 27 Ledning, styrelse och revisorer 28 Räkenskaper 29 Skattefrågor 37 Revisionsberättelse 38 Erbjudandet i sammandrag Företrädesrätt: Fyra gamla aktier av serie A resp. serie B ger rätt att teckna en ny aktie av serie A resp. serie B Teckningskurs: 40 kronor per aktie Avstämningsdag: 22 november 2001 Teckning genom betalning: 27 november - 11 december 2001 Handel med teckningsrätter: 27 november - 6 december 2001 Tidpunkter för ekonomisk information Årsredovisning för verksamhetsåret 2000/ november 2001 Ordinarie bolagsstämma 2000/ december 2001 Kvartalsrapport 1 för verksamhetsåret 2001/ januari 2002 Kvartalsrapport 2 för verksamhetsåret 2001/ april 2002 Kvartalsrapport 3 för verksamhetsåret 2001/ juli 2002 Bokslutskommuniké för verksamhetsåret 2001/ oktober 2002 Med Diamyd Medical, Bolaget eller Företaget avses i detta prospekt Diamyd Medical AB (publ.) såvida inte annat framgår av sammanhanget. Med Diamyd avses i detta prospekt det vaccin Bolaget utvecklar. Detta prospekt har upprättats i enlighet med reglerna i aktiebolagslagen (1975:1385), lagen om handel med finansiella instrument (1991:980) samt Finansinspektionens föreskrifter (FFFS 1995:21) om prospekt. Prospektet har godkänts och registrerats hos Finansinspektionen i enlighet med bestämmelserna i 2 kap 4 lagen (1991:980) om handel med finansiella instrument. Godkännandet och registreringen innebär inte att Finansinspektionen garanterar att sakuppgifter i prospektet är riktiga eller fullständiga. Varken teckningsrätterna, de betalda tecknade aktierna eller de nyemitterade aktierna har registrerats eller kommer att registreras i enlighet med United States Securities Act från 1933 ( Securities Act ) eller någon provinslag i Kanada och får inte överlåtas eller utbjudas till försäljning i Amerikas Förenta Stater eller i Kanada eller till personer med hemvist där eller för sådan persons räkning annat än i sådana undantagsfall som inte kräver registrering enligt Securities Act eller någon provinslag i Kanada. Erbjudandet riktar sig inte heller i övrigt till sådana personer vars deltagande förutsätter ytterligare prospekt, registrerings- eller andra åtgärder än de som följer av svensk rätt. Prospekt får inte distribueras i något land där distribution eller erbjudandet kräver åtgärd enligt föregående mening eller strider mot regler i sådant land. Anmälan om förvärv av aktier i strid med ovanstående kan komma att anses vara ogiltig. För detta prospekt gäller svensk rätt. Tvist med anledning av innehållet i detta prospekt eller därmed sammanhängande rättsförhållanden skall avgöras av svensk domstol exklusivt. Detta dokument innehåller påståenden om aktuella och framtida förhållanden. Påståendena är baserade på Bolagets kunskap och antaganden vid framtagandet av detta dokument. Faktiska förhållanden kan komma att skilja sig från dessa påståenden. 2

3 Inbjudan Härmed inbjudes, i enlighet med villkoren i detta prospekt, aktieägarna i Diamyd Medical att med företrädesrätt teckna nya aktier av serie A respektive serie B i Diamyd Medical. För att teckna en (1) ny aktie av serie A krävs fyra gamla aktier av serie A och för att teckna en (1) ny aktie av serie B krävs fyra gamla aktier av serie B. Vid extra bolagsstämma den 31 oktober 2001 godkändes styrelsens beslut att genomföra en ökning av aktiekapitalet genom nyemission av högst aktier, genom nyteckning av högst aktier av serie A och aktier av serie B, envar om nominellt en (1) krona. Efter genomförd nyemission, vid full teckning, kommer aktiekapitalet öka med kronor för att därefter uppgå till kronor. Emissionskursen har fastställts till 40 kronor per aktie, vilket medför att Bolaget tillförs högst kronor före emissionskostnader. De aktier som inbjudan avser kommer att representera 20 procent av aktiekapitalet och rösterna efter fulltecknad nyemission enligt ovan. Om nyemissionen ej blir fulltecknad med stöd av teckningsrätter, kommer styrelsen efter samråd med Bankaktiebolaget JP Nordiska att besluta om fördelning av resterande aktier till dem som anmält intresse att förvärva aktier utan företrädesrätt. Teckningsgaranti Bolagets två huvudägare, Bertil Lindqvist och Anders Essen- Möller avser att teckna sina delar i emissionen fullt ut, vilket motsvarar ca 58 procent av emissionen. Bakgrund och motiv Diamyd Medical startade som självständigt bolag Bakgrunden till bolagsbildningen var att tillvarata och professionellt utveckla de kunskaper och upptäckter som under lång tid gjorts vid olika universitet avseende proteinet GAD65s inverkan på och betydelse för den autoimmuna sjukdomen diabetes. Diamyd Medicals immateriella rättigheter består i huvudsak av exklusiva licensavtal med innehavare till vissa patent rörande GAD och diabetes. I Bolagets regi utvecklas produkten Diamyd, som är ett diabetesvaccin. Diamyd Medical har en långsiktig målsättning att utveckla läkemedel inom området autoimmuna sjukdomar. Utvecklingen av diabetesvaccinet Diamyd har överlag gått planenligt. Produkten utvecklas primärt för att förhindra att sk LADA-patienter, diabetespatienter som i sjukdomens initiala skede inte är insulinberoende, utvecklar insulinberoende. En framgångsrik utveckling inom aktuellt indikationsområde kan medföra att Diamydvaccinet ges en bredare tillämpning. Det skall dock understrykas att indikationen LADA-patienter i sig innebär en betydande marknadspotential. I maj 2001 injicierades Diamydvaccinet i diabetespatienter, vilket innebar starten på en relativt omfattande fas II-studie. Prövningen genomförs på Universitetssjukhuset MAS i Malmö och är en kombinerad säkerhets- och effektivitetsstudie omfattande 48 patienter. Det kliniska arbetet förväntas avslutas under 2002 och resultaten rapporteras under början av år Den nu pågående prövningen har föregåtts av sju års arbete inkluderande utveckling av produktionsprocess, prekliniska studier och kliniska fas I-studier. För att stärka Diamyd Medicals förhandlingsposition och säkra medel för åtminstone två års verksamhet, har Bolagets aktieägare beslutat att genomföra en företrädesemission. Vid full teckning ger detta ca 38 mkr till Företaget. I kommande förhandlingar avseende licensavtal och övriga åtaganden bedöms en stark finansiell ställning och därmed en god förhandlingsuthållighet väsentligen förbättra Diamyd Medicals förutsättningar att nå attraktiva avtal. Diamyd Medical kommer under 2002 att fortsätta diskussioner med möjliga licenstagare till Diamydvaccinet. Ett partnerskap med ett väletablerat läkemedelsbolag anses nödvändigt för att kunna genomföra och finansiera fortsatta kliniska prövningar som behövs inför kommersialiseringen. I övrigt hänvisas till redogörelsen i detta prospekt, som upprättats av styrelsen i Diamyd Medical med anledning av föreliggande nyemission. Styrelsen är ansvarig för innehållet i prospektet. Härmed försäkras att, såvitt styrelsen känner till, uppgifterna i prospektet överensstämmer med faktiska förhållanden och att ingenting av väsentlig betydelse är utelämnat som skulle kunna påverka bilden av Diamyd Medical. Stockholm i november 2001 Diamyd Medical AB (publ) Styrelsen 3

4 Villkor och anvisningar Företrädesrätt till teckning Den som på avstämningsdagen den 22 november 2001 var registrerad som aktieägare i Diamyd Medical äger företrädesrätt att för varje fyrtal A-aktier teckna en (1) ny aktie av serie A och för varje fyrtal B-aktier teckna en (1) ny aktie av serie B. Emissionskurs De nya aktierna emitteras till en kurs av 40 kronor per aktie. Avstämningsdag Avstämningsdag för rätt att deltaga i nyemissionen var den 22 november Första dagen för handel med aktier exklusive teckningsrätter var den 20 november Information från VPC till direktregistrerade aktieägare De aktieägare eller företrädare för aktieägare som på ovannämnda avstämningsdag var registrerade i den av VPC för Bolagets räkning förda aktieboken erhåller redovisning avseende erhållna teckningsrätter, anmälningssedel för teckning med företräde, inbetalningsavi och prospekt. Av den förtryckta emissionsredovisningen framgår antalet erhållna teckningsrätter. Den som är upptagen i den i anslutning till aktieboken förda särskilda förteckning över panthavare med flera underrättas separat. Någon separat VP-avi som redovisar registreringen av teckningsrätter på aktieägares aktiekonto ( VP-konto ) kommer inte att skickas ut. Förvaltarregistrerade innehav Aktieägare vars innehav av aktier i Diamyd Medical är förvaltarregistrerade hos bank eller annan förvaltare erhåller ingen emissionsredovisning från VPC. Teckning och betalning skall då istället ske i enlighet med anvisningar från respektive förvaltare. Teckningsrätter Aktieägare erhåller en (1) teckningsrätt för varje på avstämningsdagen registrerad A-aktie respektive B-aktie. För teckning av en (1) ny A-aktie erfordras fyra teckningsrätter avseende A-aktier och för teckning av en (1) ny B-aktie erfordras fyra teckningsrätter avseende B-aktier. Handel med teckningsrätter Handel med teckningsrätter av serie B sker under tiden 27 november - 6 december Värdepappersinstitut med erforderliga tillstånd handlägger förmedling av köp och försäljning av teckningsrätter. Teckningstid Teckning skall ske under tiden 27 november - 11 december Observera att utnyttjandet av teckningsrätter skall ske genom kontant betalning senast den 11 december Efter teckningstidens utgång blir ej utnyttjade teckningsrätter ogiltiga och saknar därmed värde. Dessa kommer därefter bokas bort från VP-kontot utan avisering. Teckning och betalning med stöd av företrädesrätt Anmälan om teckning sker genom samtidig kontant betalning till: Bankaktiebolaget JP Nordiska Emissioner Stockholm Tel: Fax: Besöksadress: Stureplan 19, Stockholm, eller till valfritt bankkontor med erforderliga tillstånd. Teckning genom betalning skall göras antingen med den utsända, förtryckta inbetalningsavin eller med särskild anmälningssedel i enlighet med nedanstående alternativ: 4

5 1. Inbetalningsavi från VPC I de fall samtliga de på avstämningsdagen erhållna teckningsrätterna utnyttjas för teckning skall endast den förtryckta inbetalningsavin användas som underlag för teckning genom betalning. Särskild anmälningssedel användes därvid inte. 2. Särskild anmälningssedel I de fall teckningsrätter förvärvas eller avyttras eller av annan anledning ett annat antal teckningsrätter än det som framgår av den förtryckta emissionsredovisningen utnyttjas för teckning, skall särskild anmälningssedel enligt fastställt formulär användas som underlag för teckning genom betalning. Även anmälan om teckning utan företrädesrätt görs på sådan anmälningssedel. Anmälningssedel medföljer prospektet eller kan erhållas från Bankaktiebolaget JP Nordiska. Den förtryckta inbetalningsavin från VPC skall därvid inte användas. Teckning utan företrädesrätt För de fall samtliga teckningsrätter inte utnyttjas äger styrelsen efter samråd med Bankaktiebolaget JP Nordiska rätt att - inom ramen för emissionens högsta belopp - bestämma om tilldelning av aktier för teckning utan företrädesrätt till dem som anmält intresse. Teckning av aktier utan företrädesrätt skall ske under samma tidsperiod som teckning med företrädesrätt, dvs under tiden 27 november - 11 december Anmälan om att förvärva aktier genom teckning utan företrädesrätt skall göras på den särskilda anmälningssedeln enligt fastställt formulär som medföljer prospektet eller kan erhållas från Bankaktiebolaget JP Nordiska. Anmälningssedeln ska vara Bankaktiebolaget JP Nordiska tillhanda senast den 11 december Observera att denna anmälan är bindande. Besked om eventuell tilldelning av aktier tecknade utan företrädesrätt lämnas genom översändande av en avräkningsnota. Något meddelande utgår inte till dem som inte erhållit tilldelning. Aktier som tecknas utan företrädesrätt skall betalas kontant enligt avräkningsnota. Aktier som inte betalats i tid, kan komma att överlåtas till annan. Skulle priset vid sådan överlåtelse komma att understiga försäljningspriset enligt detta erbjudande, kan den som erhållit tilldelning av dessa aktier i emissionen komma att svara för mellanskillnaden. Betalda tecknade aktier ( BTA ) Teckning genom betalning registreras hos VPC så snart detta kan ske, vilket normalt innebär några bankdagar efter betalning. Därefter erhåller aktieägare med direktregistrerade innehav en VP-avi med bekräftelse på att inbokning av BTA skett på VP-kontot. Aktieägare med förvaltarregistrerade innehav erhåller normalt sett ingen bekräftelse om inbokning av BTA. Så snart aktiekapitalökningen har registrerats av Patentoch registreringsverket, ombokas BTA till aktier. Tidpunkt för ombokning är beräknad till slutet av december Ingen avisering från VPC sker vid ombokning från BTA till aktier. Handel med BTA Handel med BTA sker från och med den 12 december 2001 fram till att Patent- och registreringsverket registrerat aktiekapitalökningen. Omläggningskonto I de fall teckningsrätterna är registrerade på ett omläggningskonto med VKI (VPC:s Kontoförande Institut) som kontoförande institut måste omläggningskontot övertagas av ett värdepappersinstitut i samband med handel med teckningsrätter. Rätt till utdelning De nyemitterade aktierna berättigar till utdelning från och med verksamhetsåret Utbetalning av eventuell utdelning ombesörjes av VPC AB (VPC). 5

6 Diamyd Medical i sammandrag Diamyd Medical bildades 1996 och har sitt ursprung från Synectics Medical AB, ett företag Anders Essen-Möller grundade I samband med att Synectics Medical AB förvärvades av Medtronic Inc. (Minneapolis, USA) avskildes det som idag är Diamyd Medical. Bolaget har genom inlicensiering av patentportföljer från tre amerikanska universitet byggt en teknologiplattform kring det kroppsegna proteinet GAD. Längst kommet av Bolagets projekt är ett vaccin mot insulinberoende diabetes som befinner sig i klinisk fas II-prövning. Affärsidé och strategi Affärsidén är att utveckla och kommersialisera projekt i syfte att bota autoimmuna sjukdomar. Bolaget har valt att använda sig av "outsourcing" vilket ger möjligheten att driva de olika projekten i egen regi med begränsad organisation. Strategin innebär utöver en effektiv resurshantering också ökad tillgänglighet till avancerad utrustning och expertis. Marknaden Diabetes kännetecknas av kroniskt hög blodsockerkoncentration. Hormonet insulin utsöndras till blodet från bukspottkörtelns insulinproducerande betaceller och reglerar vissa cellers näringsupptag och därmed blodsockerkoncentrationen. Diabetes orsakas antingen av nedsatt produktion av insulin eller av nedsatt känslighet för insulin i perifera vävnader. Diabetes kan grovt delas in i typ 1- och typ 2-diabetes samt LADA. Typ 1-diabetes kräver dagliga insulininjektioner (insulinberoende) och är en autoimmun sjukdom. Cirka 10 procent av patienterna har denna form av diabetes och de drabbade är oftast barn och ungdomar. Typ 2-diabetes är den form som är vanligast och omfattar ca 80 procent av patienterna. Typ 2-diabetespatienter behandlas ofta med tabletter för att öka insulinkänsligheten. Denna form av diabetes drabbar främst vuxna. LADA är en variant av typ 2-diabetes med antikroppar mot GAD. LADA-patienter är vid diagnos ännu inte beroende av insulininjektioner och behandlas därför ofta med tabletter. GAD-antigenet är associerat med de insulinproducerande betacellerna som angrips av kroppens immunförsvar i de autoimmuna formerna av diabetes (typ 1 och LADA). LADA utgör ca 10 procent av all diabetes. Diamyd Medical avser att som första tillämpning administrera det GAD-baserade Diamydvaccinet till LADA-patienter för att förhindra att deras diabetes blir insulinberoende. Verksamhet Diamyd Medical bedriver sin verksamhet i två dotterbolag, Diamyd Therapeutics och Diamyd Diagnostics. Bolaget utvecklar idag två GAD-baserade terapiprojekt och två diagnostikprojekt. Huvudfokus ligger på ett GAD-vaccin, Diamyd, för att förhindra och behandla insulinberoende diabetes. En fas II-studie är påbörjad där de första 12 patienterna har injicerats med vaccinet. Totalt omfattar studien, som genomförs på Universitetssjukhuset MAS i Malmö, 48 patienter och resultaten beräknas vara klara i början av Bolaget söker en strategisk partner för vidareutveckling av vaccinet då kostnaderna för fas III-studier är omfattande. Utöver vaccinprojektet bedriver Bolaget ett mindre projekt inom området Stiff Man Syndrom (SMS) där Företaget har designat en möjlig GAD-baserad terapi och inlett prekliniska försök. Diamyd Diagnostics marknadsför ett test för att klassificera LADA-patienter samt GAD-protein till forskare. Finansiell översikt Diamyd Medicals kostnadsstruktur har sedan starten karaktäriserats av stora kostnader för licenser och patent. Den största enskilda kostnadsposten är dock forskning och utveckling (FoU). Under de första verksamhetsåren bestod dessa FoU-kostnader av prekliniska studier vid olika Contract Research Organisations (CROs). Sedan verksamhetsåret 98/99 har kostnader relaterade till en nu avslutad fas I-studie och den i maj 2001 inledda fas II-studien belastat Bolaget. I dessa kostnader ingår även produktion av vaccin. 6

7 VD Anders Essen-Möller har ordet Verkställande direktör Anders Essen-Möller, Civ. ing., 60 år, är grundare av Diamyd Medical AB Diamyd Medical har genomfört en prestation. Vi har utvecklat vårt diabetesvaccin, Diamyd, till fas II. Vi - det är aktieägare, vetenskapsmän i Diamyd Medicals vetenskapliga råd, anställda, övriga medarbetare, MAS och de frivilliga patienter som ställer upp i studien. Det är med glädje jag konstaterar att våra gemensamma ansträngningar genererat resultat. Att utveckla ett läkemedel till godkännande för fas IIstudier är en stor händelse för varje biomedicinskt företag. Under året har diskussioner förts med tredje part om strategiskt samarbete. Det är emellertid för tidigt att säga om dessa diskussioner kommer att leda till något avtal. Vår strategi är att söka samarbete med något större läkemedelsbolag med bra marknadstäckning mot typ 2-diabetespatienter. Dessa patienter behandlas ofta med tabletter men det hindrar inte att 10 procent av dem efter några år måste ta insulinsprutor - något som vi tror kan förhindras i en första applikation av vaccinet. Därför torde en försäljningsorganisation riktad till typ 2-diabetespatienter vara en utmärkt partner för Diamyd Medical avseende denna del av diabetesmarknaden. För andra marknader, tex vaccinering av ungdom och barn med risk att få diabetes, kan man tänka sig att Diamyd Medical sluter ett marknadsföringsavtal med en separat partner. Vår huvuduppgift blir nu att slutföra fas II-studien på effektivast möjliga sätt. Andra viktiga uppgifter är att: 1) sluta avtal med tredje part om vidareutveckling och marknadsföring av vaccinet; 2) att bredda vår portfölj med ett nytt projekt inom autoimmuna sjukdomar; samt 3) att vidareutveckla diagnostikverksamheten som ett komplement till terapiverksamheten. För att stärka Diamyd Medicals förhandlingsposition och säkra medel för åtminstone två års verksamhet, har Bolagets aktieägare beslutat att genomföra en företrädesemission. Vid full teckning ger detta ca 38 mkr till Bolaget. Jag ser med spänning mot framtiden. Kanske åstadkommer vi tillsammans något av verkligt värde - att Diamyd vaccinet fungerar samtidigt som våra materiella investeringar blir lyckosamma. Risken är dock fortfarande hög. Med vänliga hälsningar, Anders Essen-Möller, VD 7

8 Marknaden Diabetes Insulin är ett hormon som utsöndras av insulinproducerande celler (betaceller) i bukspottkörteln. Insulin reglerar kroppens cellers näringsupptag (sockerupptag) från blodet. Diabetes mellitus är ett sjukdomstillstånd med kroniskt hög blodsockerhalt som antingen beror på nedsatt insulinproduktion eller på att kroppens vävnader ej svarar på insulin. En autoimmun sjukdom innebär att kroppens immunförsvar felaktigt uppfattar egen vävnad som främmande och attackerar denna. Vid autoimmun diabetes (som även kallas insulinberoende diabetes eller typ 1-diabetes) attackeras de insulinproducerande cellerna så att de förstörs. Denna autoimmuna förstörelseprocess kan gå fort men det kan också ta upp till flera år innan så många betaceller förstörts att patienten blir insulinberoende. På sikt leder diabetes till en betydande risk för komplikationer i ögon och njurar. En rad komplikationer kan också uppträda i nervtrådar, leder och hud. Därjämte föreligger ökad risk för tidig och grav ateroskleros (åderförkalkning) som leder till hjärt-och kärlsjukdomar. 1) Insulinberoende diabetes mellitus (typ1) Barn och ungdomar som får diabetes drabbas vanligen av typ1-diabetes (insulinberoende diabetes). Uppemot 30 procent av all typ 1-diabetes debuterar dock efter 30 års ålder. Insjuknandet, som ofta är akut med symtom under en period på 2-3 veckor, karakteriseras av minskad till obefintlig insulinproduktion. Detta innebär att patienten dagligen måste injicera insulin för att överleva. Sjukdomen anses vara av autoimmun karaktär, något som avspeglas i förekomst av inflammatoriska förändringar vid de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln, samt hög förekomst av betacellantikroppar vid diabetesdebuten. 2) Icke-insulinberoende diabetes mellitus (typ2) och LADA Patienter med typ 2-diabetes (icke-insulinberoende diabetes) behandlas vanligen med tabletter. Dessa patienter har en egen insulinproduktion men kan inte tillgodogöra sig denna, vanligen beroende på nedsatt insulinkänslighet. Cirka 10 procent av de tablettbehandlade typ 2-diabetespatienterna (Zimmet et al, 1994; Turner et al, 1997) har GAD-antikroppar. Att dessa patienter har antikroppar mot GAD som finns i kroppens egna betaceller visar på att en autoimmun proccess mot betacellerna pågår. Dessa patienter kallas för LADA-patienter (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) och blir vanligtvis insulinberoende. LADA-patienter är ofta feldiagnostiserade som typ 2-diabetespatienter på grund av att de är både vuxna och inte beroende av externt tillfört insulin vid diagnostillfället. Diabetes och GAD Som ovan nämnts anses diabetes av typ 1 vara en autoimmun sjukdom. I början av 1970-talet upptäcktes antikroppar mot insulinproducerande celler (betaceller) hos patienter med nyupptäckt diabetes. Professor Lernmark fann 1982 att blod från diabetespatienter innehöll antikroppar mot ett betacellantigen kallat 64K-antigenet visade Baekkeskov att 64K-antigenet var GAD (glutaminsyradekarboxylas), som förutom i människans betaceller även finns i vissa nervvävnader. Forskare har under 1990-talet kunnat studera T-cellers (en typ av vita blodkroppar) reaktion mot GAD. Genombrott inom forskningsområdet har visat att GAD som hör till betaceller attackeras av T-celler vilket leder till att de insulinproducerande cellerna förstörs vilket i sin tur leder till insulinberoende typ 1-diabetes. Vaccinering med GAD har på senare tid tilldragit sig forskningsintresse som ett terapialternativ visade professor Kaufman tillsammans med professor Tobin (båda verksamma vid UCLA), att hos sk spontandiabetiska NODmöss var GAD det ämne som kroppens immunsvar reagerade mot. GAD visades vara det antigen som startade den autoimmuna process som leder till destruktion av de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln. Det som framförallt var revolutionerande med denna forskning var att om unga djur som ännu inte utvecklat diabetes behandlades med GAD, kunde den autoimmuna processen som leder till diabetes förhindras. Det kan synas paradoxalt att tillförsel av det ämne som initierar sjukdomsprocessen också kan förhindra utvecklingen av densamma. Detta beror på att man via tillförsel av GAD på rätt sätt kan styra om immunsystemets reaktion på GAD, så att förstörelsen av betacellerna förhindras. Detta är ett fenomen som kallas för immundeviation. I ytterligare en artikel i Nature (1996), bekräftade Kaufman att tillförsel av GAD aktiverar immunceller som inducerar funktionell tolerans för GAD och att sjukdomsutvecklingen därmed förhindras. Patientkategorier Förekomsten av diabetes, som till cirka 90 procent utgörs av typ 2-diabetes, uppvisar betydande variationer mellan olika länder, vilket sammanhänger med skillnader i genetiska anlag och/eller livsstil. Enligt WHO beräknas över 150 miljoner människor lida av diabetes. Beräkningar i USA visar att de direkta hälsovårdskostnaderna för diabetes uppgår till cirka 60 miljarder dollar årligen. 8

9 Tabellen härunder visar beräkningar och prognoser när det gäller den globala förekomsten av typ 1- och typ 2-diabetes under år 2000 och 2010 (McCarty och Zimmet 1994). Den visar att antalet individer med typ 1-diabetes och typ 2-diabetes uppgår till ca 5,4 miljoner respektive 35 miljoner i Europa och USA tillsammans år Cirka 10 procent av typ 2-diabetespatienterna är LADA-patienter. Det finns därmed nästan lika många patienter med LADA som med typ 1-diabetes i Europa och USA och varje grupp utgör cirka 10 procent av alla diabetespatienter. Fig. Globala beräkningar och framtidsprognoser av diabetes Globala beräkningar och framtidsprognoser av diabetes Världsregion Befolkning Typ 1 Typ 2 Typ 1 Typ 2 Världen Afrika Asien Nordamerika Latinamerika Europa Tidigare Sovjetunionen Oceanien Källa: Data från McCarty & Zimmet (1994) Följande tabell visar den direkta kostnaden för diabetes i jämförelse med den totala hälsovårdsbudgeten i respektive land. De direkta kostnaderna för diabetes i Europa och USA uppgår totalt till cirka 100 miljarder dollar årligen. I Sverige är de direkta kostnaderna för diabetes nästan en miljard kronor årligen. Land Direkt kostnad för diabetes (MdrUSD) Total budget för hälsovård (MdrUSD) Danmark Finland Frankrike Tyskland Italien Japan Spanien Sverige Storbritannien USA Källa: Omarbetad från Jönsson (1998). Baserad på växelkurser i maj

10 Verksamheten Historik Två oberoende artiklar i den ansedda tidskriften Nature (november 1993) beskrev hur proteinet GAD kunde förhindra diabetes hos en speciell sorts möss (NOD) som annars utvecklar insulinberoende diabetes. University of California i Los Angeles (UCLA) patentsökte samma år användandet av GAD som terapi mot diabetes. På den tiden arbetade Anders Essen-Möller i Synectics Medical AB, ett företag han startade Ett exklusivt licensavtal tecknades mellan Synectics Medical och UCLA angående just denna GAD-terapi i februari Denna licens har sedan kompletterats med ytterligare exklusiva rättigheter vad gäller GAD genom licensiering av andra patentportföljer, vilket har resulterat i en GAD-teknologiplattform. I samband med att Synectics Medical förvärvades av Medtronic Inc. (Minneapolis, USA) avskildes 1996 GADprojektet i ett självständigt företag som idag heter Diamyd Medical AB. Affärsidé, mål och strategi Diamyd Medicals affärsidé är att utveckla och kommersialisera projekt i syfte att bota och diagnostisera autoimmuna sjukdomar. Företagets operativa mål är att: Effektivt driva Diamyd Medicals vaccin genom fas II i egen regi och söka en strategisk partner för vidareutveckling och utlicensiering av vaccinet. Finna och utveckla nya terapiprojekt inom autoimmuna sjukdomar. Vidareutveckla diagnostikverksamheten som komplement till terapiverksamheten. Diamyd Medicals utvecklingsstrategi har sedan Företaget grundades varit att använda sig av outsourcing, dvs extern expertis kontrakteras för vissa väl definierade uppgifter i syfte att få omedelbar tillgång till experter och anläggningar och därmed kunna hålla en hög utvecklingstakt. Företaget diskuterar löpande med olika företag och forskargrupper om samarbete och nya projekt i syfte att bredda verksamheten. Arbetet som läggs ned, då ett nytt projekts lämplighet ska bedömas, är omfattande. Företagets avsikt är att nya projekt i första hand ska ligga inom den kompetens som Diamyd Medical har, dvs immunologi, autoimmuna sjukdomar och rekombinant produktion. En förutsättning för att Bolaget ska ta in ett nytt projekt är dock att man samtidigt ser till att det finns finansiering för utveckling av projektet. Organisation Koncernen består av moderbolaget Diamyd Medical, det helägda dotterbolaget Diamyd Therapeutics, det helägda dotterbolaget Diamyd Diagnostics och Diamyd Inc. I det amerikanska dotterbolaget Diamyd Inc. bedrivs idag ingen verksamhet. Därutöver äger Diamyd Medical 19 procent av Mercodia AB som utvecklar och marknadsför diagnostiska kit inom området autoimmuna sjukdomar. Koncernen har lagt sina terapiprojekt i Diamyd Therapeutics samt diagnostikprojekten i Diamyd Diagnostics. Koncernledningen håller minst ett sammanträde varannan månad. Då behandlas såväl frågor av operativ och strategisk karaktär som utveckling av pågående kliniska studier, resultatutveckling samt kortsiktig och långsiktig planering. Förutom VD ingår forskningschefen, ekonomichefen och informationschefen i koncernledningen. Bolaget får sin medicinska och vetenskapliga expertis, om hur utvecklingsstrategin för GAD-vaccinet ska läggas upp, genom sitt Vetenskapliga och medicinska råd. Rådet består av framstående och erkända experter. En tvådagars större sammankomst brukar hållas varje år då vaccinutvecklingsprojektet genomlyses i detalj mot bakgrund av nya vetenskapliga rön som framkommit. Kontakt med rådet sker i övrigt kontinuerligt då behov finns. Forskning och utveckling Företagets teknologiplattform bygger på exklusiva rättigheter att använda GAD-proteinet inom terapi samt icke-exklusiva rättigheter att använda GAD-proteinet inom diagnostik. Diamyd Medical bedriver idag utveckling av två GAD-baserade terapiprojekt och två diagnostikprojekt. Terapiprojekten är: 1) ett GAD-vaccin, Diamyd, för att förhindra och behandla insulinberoende diabetes; och 2) en behandling mot den autoimmuna rörelserelaterade sjukdomen Stiff Man Syndrom (se Övriga projekt ). Diagnostikprojekten är: 1) ett GADantikroppstest för att förutsäga risk att få diabetes samt för att klassificiera sjukdomen; samt 2) GAD-protein i olika formuleringar för forskningsändamål. Bolaget har valt att använda outsourcing som utvecklingsmetod så långt det är möjligt. Utveckling av produktionsmetoder samt produktion av GAD-proteinet har tex köpts in från hollänska och kanadensiska expertföretag inom 10

11 rekombinant produktion av protein. Formulering av GAD till vaccin har köpts in av ett annat företag som specialiserat sig på just formulering. Prekliniska studier har lagts ut på så kallade Contract Research Organisations (CRO). Detsamma gäller den kliniska fas I-studien på friska frivilliga i England och den nu pågående fas II-studien på tablettbehandlade typ 2-diabetespatienter i Malmö. Kontakter med läkemedelsverk samt sammanställning av material och rapporter är ytterligare områden där Bolaget använder sig av konsulter. En viktig del av ledningens uppgifter är att stå i ständig kontakt med sina rådgivare, konsulter, CROs och legotillverkare. Kontakten med konsulter och CROs innebär att mycket möda läggs ned på att i detalj definiera uppgifter samt att förhandla om avtal och offerter angående detta. En viktig faktor är att se till att om något går fel med en part så ska det vara möjligt att kunna lägga denna uppgift på annan part, dvs att kunskapen inom ett visst område inte är utom räckhåll för Diamyd Medical. Diamydvaccinets utvecklingsfaser När en viss bestämd substans ska utvecklas till ett läkemedel börjar planeringsprocessen med att först definiera den patientkategori som ska behandlas, därefter anges hur behandlingen ska gå till. Diamyd Medical har valt att behandla LADApatienter genom att injicera den aktiva substansen GAD. Beroende på troliga dosnivåer, administreringssätt etc planeras sedan de kliniska försök man ämnar utföra i syfte att visa på effektivitet i fas III och fas II-studier. Nästa steg är att dimensionera de säkerhetsstudier som behöver utföras i människa (fas I-studier) och djurmodell (prekliniska studier). Parallellt måste en produktionsprocess utvecklas, vilken inte får ändras under utvecklingens gång då risk finns att läkemedlet annars inte är identiskt genom hela utvecklingsprocessen. När ovanstående definierats börjar det praktiska utvecklingsarbetet om från andra hållet. I Diamyd Medicals fall valdes ett flertal konsulter, specialister på produktion av rekombinanta protein, som utvecklade produktionsprocessen. Först i laboratorieskala och sedan i allt större skala till nuvarande 50-litersbatchar. För att få ekonomi i processen då vaccinet nått marknaden behövs troligen en uppskalning till 500-litersbatchar. Detta är en kostsam procedur som man bör avvakta med, åtminstone tills fas III-studierna är i gång. Företaget har genomfört prekliniska studier i djurmodell för att utröna att GAD, både som enbart protein och som formulerat vaccin, inte är skadligt och giftigt. Studierna har genomförts av CROs och vid Karolinska Sjukhuset i Stockholm. Speciellt gäller att vaccinering med GAD inte får påverka individens förmåga att generera normala immunsvar, alternativt inte påskynda eller förvärra någon överhängande eller pågående sjukdom. Diamyd Medical har därför bland annat genomfört prekliniska studier som visat att GAD-vaccinet inte påverkar förloppet av modeller för multipel skleros (MS), reumatoid artrit, influensa eller allergi. Sammantaget visade samtliga prekliniska studier att GAD som protein eller formulerat som vaccin är säkert att använda i djurmodell. Kliniska fas I-studier genomfördes av en CRO i England under st friska och frivilliga personer doserades med olika mängder av oformulerat GAD då syftet inte var att påverka dessa individers immunsystem. Fas I-studien visade att GAD är säkert att injicera i människa. Kliniska fas II-studier med Diamydvaccinet är i full gång och resultat beräknas föreligga i början av Om fas IIstudien visar bra resultat ansöks om att få starta kliniska fas IIIstudier. Detta beskrivs utförligare av forskningschefen John Robertson på annan plats i detta dokument. De kliniska fas III-studier som är en förutsättning för marknadsgodkännande är under planering. Företaget avser att sluta ett samarbetsavtal med något läkemedelsbolag innan fas III-studierna inleds. Övriga projekt Stiff Man Syndrome (SMS) är en sällsynt neuromuskulär GAD-relaterad sjukdom som leder till rörelsesvårigheter. Företaget har designat en möjlig GAD-baserad terapi och inlett prekliniska försök. Inom diagnostiken finns det indikationer som visar att mätning av antikroppar mot GAD kan komma bli standard vad gäller att undersöka vem som löper risk att utveckla insulinberoende diabetes samt för att klassificera diabetespatienter. Då Diamyd Medical inte har exklusiva rättigheter inom detta område kan Bolaget utsättas för konkurrens, men som producent av GAD ska Diamyd Diagnostics försöka att spela en roll på denna marknad. Bolaget marknadsför sitt GAD-protein samt ett GAD-antikroppstest dels direkt, dels via Mercodia, ett bolag som till 19 procent ägs av Diamyd Medical. Immateriella rättigheter Diamyd Medical licensierar exklusiva världsrättigheter avseende terapi med proteinet GAD från tre amerikanska universitet: University of California i Los Angelses (UCLA), University of Washington i Seattle (UW) samt University 11

12 forts. Verksamheten of Florida i Gainesville (UF). Företaget licensierar dessutom icke-exklusiva rättigheter vad gäller användning av GAD-proteinet inom diagnostik. Från UW licensieras dock exklusiva rättigheter för ett patent gällande en metod för klassificering av diabetespatienter som typ 1 eller typ 2 med hjälp av GAD. Världsrättigheterna till UCLAs terapeutiska tillämpningar för typ 1-diabetes licensierades av Diamyd Medical i februari I maj 2001 omförhandlades licensavtalet med UCLA. Förändringar har inkluderats som stärker företagets rättigheter och minskar royaltyavgifterna, samtidigt som UCLA får vissa milestonebetalningar i samband med att vaccinet når vissa försäljningssiffror efter marknadsgodkännande. Dessutom är nu avtalet skrivet så att det tydligt täcker in även exklusiva rättigheter till genterapi med GAD för sjukdomar inom centrala nervsystemet. Diamyd Medical har tidigare haft rätt att utveckla GAD-baserade terapeutiska produkter för nervsystemet men genterapi har varit exkluderat som enda undantag. Då intresset för genterapi som metod ökar har Företaget bedömt det fördelaktigt att detta nu är inbegripet i Bolagets immateriella rättigheter. UCLA beviljades ett europeiskt patent i maj 1999 vad gäller cdna-sekvensen för molekylen GAD. Liknande patent är under behandling i bla USA, Japan, Canada och Australien. Tidigare har flera UCLA-patent godkänts vad gäller GADpeptider. Bolagets skydd i världen kompletteras med en annan nödvändig ensamrätt, en licens från University of Florida (UF), där Atkinson och McLaren i augusti 1990 var först med en patentansökan beträffande användningen av GAD i diabetesterapi. Patentportföljen från Florida licensierades exklusivt för diabetesterapi av Diamyd Medical i november Patent har beviljats bland annat för USA och Europa. Bolaget har även licensierat exklusiva patenträttigheter från University of Washington (UW). Under många år har UW bestridit UCLAs patent-ansökan i USA, och gjort gällande att forskarna vid UW var först att uppfinna. För att få ett patent i USA måste uppfinnarna vara först att uppfinna, inte först att ansöka som i Europa. UCLA har informerat Diamyd Medical att en uppgörelse har träffats mellan UCLA och UW där UCLA gått segrande ur striden vad gäller de grundläggande patentkraven. För Bolaget är det inte av större betydelse vem som vann patentstriden då båda universitetens portföljer licensieras exklusivt vad gäller terapi. Beträffande diagnostik är situationen annorlunda. Medan Diamyd Medical har exklusiva rättigheter och ett fullgott skydd vad gäller terapi så har Bolaget endast icke-exklusiva diagnostiska rättigheter till UCLAs och UFs patentportföljer. Detta betyder att Diamyd Medical har rätt att tillverka och marknadsföra diagnostiska GAD-antikroppstest men inte att Bolaget skyddas från konkurrens. Ett visst skydd finns dock då Bolaget exklusivt licensierar ett särskilt diagnostiskt UW-patent som inte innefattades i tvisten, som gäller USA enbart och som skyddar klasssificiering mellan typ 2- och LADA-diabetes genom att mäta GAD-antikroppar. Utöver de tre ovan nämnda licenserna har Bolaget fått ett eget patent beviljat i USA avseende en modifierad GADmolekyl utan enzymatisk effekt men med bibehållna immunologiska egenskaper. Diamyd Medical har även en exklusiv licens med Universitetet i Leiden, Holland, avseende den diagnostiska och terapeutiska användningen av betacellantigenen Imogen38. Antigenen är diabetesrelaterad och finns i cellernas mitokondrier. Diamyd Medical har registrerat varumärket Diamyd i USA. Finansiella mål och framtidsutsikter Försäljning av vaccin till LADA-patienter beräknas utgöra den första marknaden för Diamydvaccinet. Det i Europa och USA totala antalet existerande LADA-patienter som eventuellt skulle ha fördel av en behandling med Diamydvaccin ligger i storleksordningen 3,5 miljoner individer. Nydebuterande LADA-patienter i Europa och USA är cirka /år. Enbart marknaderna för USA och Europa är medräknade i tabellen här intill, då Diamyd Medical bedömer dessa marknader som mest sannolika för lansering omedelbart efter ett marknadsgodkännande. Bolaget uppskattar att motsvarande siffror för hela världen fås vid multiplicering av dessa marknader med 1,5 (dvs en ökning med 50 procent). Följande intäktssiffror är endast exempel på hur intäkterna kan komma att utvecklas och ska inte ses som någon prognos. Många faktorer som för närvarande är omöjliga att förutse kommer att påverka det verkliga resultatet, som kan bli väsentligt annorlunda från de siffror som presenteras i tabellerna härintill. I tabellerna är åren numrerade från 1-7. År 1 är första året efter ett eventuellt marknadsgodkännande av behandling med Diamydvaccinet (för LADA-patienter) och kalkylerna baseras på att varje behandling kostar dollar. 12

13 Av Europas och USA:s uppskattade 3,5 miljoner existerande LADA-patienter beräknar Diamyd Medical att det är möjligt att vaccinera en procent under år 1. Denna siffra beräknas växa till åtta procent under år fyra för att därefter minska efterhand som den existerande LADA-populationen blir behandlad. Om endast en behandling utföres per patient och om varje behandling kostar dollar beräknas intäkterna från existerande LADA-patienter att nå maximalt 420 miljoner dollar per år under åren 4-7. Intäktsuppskattning från existerande LADA-patienter i Europa och USA Totalt antal patienter: Kostnad per behandling: USD År år 1 år 2 år 3 år 4-7 Marknadsandel (%): Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD): Ett andra segment består av de nydebuterande LADA-patienter som får sjukdomen varje år enbart i Europa och USA. Diamyd Medical beräknar att år fyra nå cirka 50 procent av denna grupp. Om endast en behandling utföres per patient och om varje behandling kostar USD beräknas intäkterna från nydebuterande LADA-patienter att nå maximum 45 miljoner dollar under åren 4-7. Intäktsuppskattning från nydebuterande LADA-patienter i Europa och USA Totalt antal patienter: /år Kostnad per behandling: USD År år 1 år 2 år 3 år 4-7 Marknadsandel (%): Alternativ 1: en behandling/patient Intäkter (MUSD) Alternativ 2: två behandlingar/patient Intäkter (MUSD): I ett senare skede avser Företaget att utveckla Diamyd-vaccinet även för följande marknader: I) vaccination av barn och ungdom som löper risk att få diabetes (risk kan vara att diabetes finns i släkten, vissa arvsanlag, förekomst av GAD-antikroppar) II) vaccination av patienter som nyss debuterat med sjukdomen (dessa patienter har vid diabetesdebut ofta kvar cirka procent av sina insulinproducerande celler som kanske fortfarande kan räddas) III) vaccination av diabetespatienter som transplanteras med nya insulinproducerande celler (så att den autoimmuna processen som leder till typ 1-diabetes ej återuppstår). Diamyd Medical avser att utlicensiera vaccinprojektet så att en nettointäkt om cirka tio procent av intäkterna från försäljningen av vaccin till LADA-patienter erhålles efter det att royalties till universitet är betalda. 13

14 Forskningschef Dr. John Robertson har ordet Chef för Forskning och Utveckling är John Robertson, Ph D., 49 år. Robertson har arbetat för Diamyd Medical sedan Robertson har internationell erfarenhet av bioteknik och toxikologi, både från institut (Karolinska och Novum Research Park i Stockholm, Pasteur Institutet i Paris och NIH i Washington) och industri (Inveresk Research International, UK, Schering Agrochemicals i UK). Under 2001 har vi nått ytterligare en viktig milstolpe i vår utveckling av ett GAD-baserat vaccin för patienter med insulinberoende diabetes. Jag syftar på att vi i maj detta år gav de första doserna av GAD-vaccinet till patienterna i vår fas II-studie här i Sverige. Samtliga tolv patienter i den första dosgruppen har nu behandlats och vi planerar att börja med nästa dosgrupp före utgången av detta år. I korthet kan man säga att vi gör framsteg med vår fas II-studie. Jag ser detta som en milstolpe av två anledningar, dels är det här första gången någonsin som diabetespatienter har fått ett GAD-baserat vaccin, för det andra kommer den här kliniska studien att göra det möjligt för oss att utvärdera två av de viktigaste parametrarna vid kommersiell utveckling av ett läkemedel - om det är säkert och om det fungerar. Fas II-studien ska, förutom att ge viktig säkerhetsinformation, ge oss den första inblicken i om vaccinet fungerar som en immunomodulant för att förhindra autoimmun betacelldestruktion i bukspottkörteln. Intresset för den kliniska studien med vårt GAD-vaccin har ökat avsevärt internationellt - både inom forskningsvärlden och läkemedelsindustrin. Med tanke på de många frågor jag fått ämnar jag här att använda mig av Frågor & Svar för att informera om vår fas II-studie. Detta för att fokusera på de viktigaste aspekterna. Frågorna är: Fråga 1: Exakt vad är LADA -patienter? Är det inte patienter med typ 2-diabetes (dvs icke-insulinberoende diabetes) och, om det är så, varför använder ni dem i en klinisk studie av autoimmun diabetes? Svar 1: Under det senaste årtiondet har diabetologerna kommit fram till att cirka 10 procent av patienterna som ursprungligen klassificerades som patienter med typ 2- diabetes (dvs de kräver inte insulin när diagnosen ställs) även har autoimmuna markörer som GAD-antikroppar. Förekomsten av dessa markörer visar att det pågår en autoimmun destruktion (om än omärkbar) av dessa patienters betaceller i bukspottkörteln. Den här typen av diabetes kallas latent autoimmun diabetes hos vuxna eller LADA. Betacelldestruktionen hos dessa patienter är i ett tidigt stadium och har ännu inte eliminerat de sista cirka 20 procent av betacellerna. Dessa kan fortfarande producera tillräckligt med insulin för att förhindra kliniska tecken på insulinbehov. Det finns dock studier som har visat att den autoimmuna destruktionen fortgår och att dessa patienter inom några år kommer att bli insulinberoende. I vårt kliniska utvecklingsprogram koncentrerar vi oss på att utforska hur man förhindrar eller fördröjer insulinbehovet hos LADA-patienter. Det finns vetenskapliga, regulatoriska och kommersiella 14

15 fördelar som stöder vårt val av LADA-patienter framför andra kliniska grupper för den här utvecklingen, däribland: a) LADA-patienter har autoimmun diabetes på ett tidigt stadium och är ännu inte insulinberoende. Detta kan vara viktigt eftersom vi har fått veta att det finns immunologiska faktorer som talar för en intervention med vaccin på detta tidiga sjukdomsstadium snarare än senare (vid nydebut av typ 1-diabetes där de flesta betacellerna redan är förstörda). b) Det finns ett stort antal LADA-patienter. Jag vill betona att det finns nästan lika många patienter med LADA som med typ 1-diabetes och att respektive grupp utgör cirka 10 procent av alla diabetespatienter. Det totala antalet patienter med LADA och typ 1-diabetes (dvs 20 procent) är de patienter som har den autoimmuna typen av diabetes och utgör en enorm marknadspotential för ett lyckat Diamydvaccin. c) LADA-patienter är vuxna. Att genomföra en klinisk studie med ett försöksläkemedel hos vuxna är ur säkerhetssynpunkt mer fördelaktigt än en studie hos barn i färd med att utveckla typ 1-diabetes. d) Att LADA-patienter redan är diabetespatienter som kommer att bli insulinberoende (och därför sannolikt kan dra fördel av vaccinet om det fungerar) är troligen en viktig faktor som myndigheterna tog hänsyn till när vi ansökte om tillstånd att få genomföra vår fas II-studie. Fråga 2: Hur kan ni i fas II-studien kontrollera att vaccinet är säkert och när vet ni om det är säkert? Svar 2: Det är ett av studiens huvudsakliga syften. Vi har tagit hänsyn till experternas råd om lämpliga sätt att undersöka säkerheten hos en fas II-studie och utformat studien i enlighet med de internationella riktlinjerna för god klinisk sed (Good Clinical Practice) och forskning på människor (Helsingforsdeklarationen). Dessa garanterar säkerheten för de patienter som deltar i studien samt att studien är lämplig att lämna in till en tillsynsmyndighet som en del av den slutliga rapporten inför ett marknadsgodkännande. Alla LADA-patienter undersökes först för att fastställa deras lämplighet att ingå i vår studie, och därefter övervakas alla rekryterade patienter noggrant av läkare och annan medicinsk personal. Detta är en normal säkerhetsåtgärd efter administrering av ett nytt läkemedel och denna övervakningsprocess omfattar hela studien. Dessutom utgör sex läkare (med olika kliniska specialistområden) en speciell säkerhetskommitté för vår fas II-studie. Kommittén gör en oberoende utvärdering av all data från behandlade patienter i slutet av varje dosgrupp och om de är positiva kommer de formellt att godkänna att prövningsledaren påbörjar doseringen i nästa (högre) dosgrupp. Beträffande frågan om när vi vet om vaccinet är säkert eller inte nämnde jag tidigare att det kliniska centret fortlöpande övervakar patienternas välbefinnande och kommer att informera oss om problem uppstår med patienternas säkerhet. Eftersom studien är helt blind, vilket betyder att vi inte kan skilja dem som behandlas med aktivt vaccin från dem som behandlas med placebo, vet vi först efter avblindning och dataanalyser i slutet av studien om vaccinet är säkert. Vi planerar avblindning och den första informationen om Diamydvaccinets kliniska säkerhet i början av Enligt vidare diskussion i svaret på fråga 5 nedan, är det inte förrän efter att en fas III-studie är avslutad och vi har information från tillräckligt många behandlade patienter som vi vet om vaccinet är så säkert att det kan introduceras på marknaden. Säkerhetsutvärderingar av fas II- och III-studierna kommer att utgöra en stor del av vår ansökan om marknadsgodkännande (planerad till 2006). Säkerheten hos alla nya läkemedel utvärderas löpande även efter att de introducerats på marknaden. Fråga 3: Hur kan ni i fas II-studien kontrollera om vaccinet fungerar och när vet ni om det fungerar? Svar 3: Ett annat syfte med vår fas II-studie är att finna bevis för att vårt Diamydvaccin är aktivt när det gäller att förhindra autoimmun diabetes. Vi hoppas få fram dessa data via analyser av blodprover från patienterna. Våra analyser är av två slag: de som spårar reaktioner i patientens immunsystem och de som spårar förändringar i utvalda metaboliska parametrar som har betydelse vid diabetes. Med våra immunoanalyser kan vi med en mängd olika metoder spåra B- och T-cellers reaktioner på GAD-vaccinet. Låt mig försöka ge en uppfattning om omfattningen och intensiteten av enbart detta arbete. Vi har sex olika och komplementära typer av T-cellsanalyser. B-cellsreaktioner mäts med tre olika parametrar av antikroppar mot GAD. Dessa analyser engagerar minst ett halvt dussin immunologiska expertlaboratorier över hela världen. Omfattningen blir än större när man tänker på att dessa analyser utförs på fem blodprov på varje patient enbart under de två första månaderna. Vi kompletterar dessa immunoanalyser med en annan strategi: vi spårar en positiv effekt genom att mäta accepterade metaboliska parametrar för att få reda på varje enskild patients diabetesstatus. Låt mig klargöra detta med ett exempel: C- peptid är en biprodukt av insulinproduktionen som cirkulerar i blodet och en vedertagen surrogatmarkör vid mätning av sjukdomens fortskridande vid typ 1-diabetes. Genom att 15

16 forts. Forskningschef Dr. John Robertson har ordet använda den här parametern hos obehandlade LADA-patienter i vår fas II-studie förväntar vi oss att se en minskning av C- peptidnivåerna när betacellreduktionen fortsätter och insulinproduktionen går ner. Om vaccinet fungerar bör vi dock kunna se att minskningen förhindras hos LADA-patienter som behandlas med vaccin. På det här sättet avser vi att korrelera ett immunsvar med positiva förändringar i en eller flera metaboliska diabetesmarkörer och sedan använda dessa data för att erhålla en förklaring på den inblandade mekanismen. För att maximera informationen från vår fas II-studie och minimera de totala utvecklingskostnaderna kommer dessa patienter att följas upp under flera år. Vi planerar dock att välja dosnivå och starta en fas III-studie så snart resultaten av fas II-studien föreligger i början av Beträffande frågan om när vi vet om vaccinet fungerar eller inte kommer de första indikationerna efter avblindningen av fas II-studien (planerad till början av 2003). Slutlig bekräftelse på vaccinets effektivitet kommer dock först efter att fas III-studien avslutats (vilket planeras till början av 2006). Fråga 4: Varför kontrollerar ni olika dosnivåer? Är det nödvändigt? Blir inte den kliniska studien längre och dyrare? Svar 4: Ingen vet ännu på vilken dosnivå vårt vaccin kommer att fungera. Detta beror på att vår behandling är helt ny och att det inte finns några liknande läkemedel att jämföra med. Vi måste därför vara försiktiga och inte göra några förhastade antaganden när vi väljer dosnivåer. I det här avseendet är det viktigt att nämna att vi har mottagit expertråd (under många år) för att bestämma de doser som nu används i vår fas II-studie. När vi valde dessa tog vi hänsyn till ett flertal frågor, till exempel: den dosmängd som var effektiv i NODmusmodellen (där GAD först visade sig ha en positiv effekt), bevis på att olika toleransmekanismer fungerar på olika dosnivåer vid andra autoimmuna sjukdomsmodeller och de doskvantiteter som används i konventionella kliniska vacciner eller andra immunomodulerande strategier. Sammanfattat ser jag vårt dosval som välbetänkt och viktigt för att undvika att fas II-studien missar den rätta dosen. Trots att klinisk utvärdering av ett nytt läkemedel kan ta längre tid (och därför bli dyrare) när man kontrollerar olika dosnivåer, tror jag att alternativet med att i förväg välja en enskild dos är för riskfyllt och mindre välbetänkt. Fråga 5: Hur många patienter deltar i er fas II-studie? Är antalet tillräckligt för en marknadsintroduktion? Jag har hört att kliniska studier ibland kräver att tusentals patienter undersöks innan man kan sälja ett läkemedel. Gäller det även för Diamydvaccinet? Svar 5: Vi har tidigare informerat att tolv patienter ingår i var och en av fyra dosgrupper, vilket innebär att totalt 48 patienter deltar i vår fas II-studie. Detta är inte tillräckligt för ett marknadsgodkännande (och är inte avsett att vara det heller). Fas II-studier är enbart avsedda för att visa att läkemedlet är tillräckligt säkert för att utföra vidare studier och för att bekräfta en positiv effekt som rättfärdigar vidare kliniska studier. Syftet med fas III-studier är däremot att förse myndigheterna med tillräckliga data från patienter som behandlats med försöksläkemedlet så att de är säkra på att deras marknadsgodkännande kommer patienter till godo. Den nuvarande planeringen för vår pågående fas II-studie är att den ska förbli helt blind för att maximera kvaliteten och integriteten. Vi gör detta för att vår fas II-studie på ett övertygande sätt ska a) påvisa vaccinets säkerhet, b) bestämma en effektiv dosnivå för fas III-studien och c) bekräfta en positiv effekt på sjukdomens fortskridande. Vi har preliminära (men konfidentiella) förslag på utformningen (inklusive antalet patienter) av vår efterföljande fas III-studie. Vi arbetar med ett fokuserat utvecklingsprogram för att erhålla den information om säkerhet och effektivitet som krävs för att introducera Diamydvaccinet på marknaden så effektivt som möjligt. Detta betyder att både den sammanlagda kliniska utvecklingstiden, kostnaderna i samband med denna och den sammanlagda omfattningen (inklusive antalet patienter) av den fas II-studie som nu pågår samt den preliminärt planerade fas III-studien hålls på ett acceptabelt minimum. I enlighet härmed avser vi att söka marknadsgodkännande med säkerhets- och effektivitetsdata från betydligt färre än LADA-patienter som behandlats med Diamydvaccin. 16

17 Vetenskapsmän kommenterar utvecklingen av Diamyd Här följer några uttalanden om diabetes och Diamyd av framstående vetenskapsmän. Flera av dem är medlemmar i Diamyd Medicals Vetenskapliga och medicinska råd, deras synpunkter är dock objektiva och av högsta integritet. Bilden illustrerar GAD65-molekylen med dess epitop och är tryckt med tillstånd från Academic Press (Journal of Molecular Biology, Vol. 287, No. 5, April 16, 1999, pp , Baekkesov S, HL Schwartz). 17

18 GAD förhindrar diabetes i djurmodeller Professor Daniel Kaufman Daniel Kaufman, Ph D., 46 år, är aktiv vid avdelningen för molekylär och medicinsk farmakologi vid UCLA School of Medicine i Los Angeles. Kaufman visade i en avhandling i november 1993 att administrering av GAD till möss, som annars hade utvecklat insulinberoende diabetes, förhindrade sjukdomsutbrottet. Kaufman var först att patentansöka den kompletta cdna-koden för GAD, den patentansökan som Diamyd Medical licensierar. Kaufman är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och medicinska råd. Ett flertal oberoende forskargrupper runt om i världen har visat att administrering av GAD kan förhindra autoimmun diabetes i NOD-musen (djurmodell för typ 1-diabetes) visade vår forskargrupp att tidig inaktivering av GAD-reaktiva T-celler (genom intravenös administrering av GAD) förhindrade utvecklingen av autoimmunitet. Samtidigt visade McDevitt et al. att injicering av GAD i NOD-musens thymus kunde förhindra diabetes, sannolikt genom inducering av GAD- T-celler som frigjorde antiinflammatoriska cytokiner. Efterföljande studier bekräftade och utvecklade dessa fynd. Till exempel: Petersen et al. (1994) förhindrade diabetes med intraperitoneala injektioner av GAD i nyfödda möss; Pleu et al. (1995) upprepade studien med äldre möss; Tian et al. (1996) förhindrade diabetes hos musen genom nasal administrering av GAD; Wong et al. (1996) visade att överföring av GAD-reaktiva T-celler även överförde diabetes; Tisch et al. (1998) förhindrade diabetes genom överföring av GAD-specifika Th2-celler; Yoon et al. (1999) visade att insulinproducerande celler som uttrycker GAD förstörs när de transplanteras till NOD-möss med diabetes medan transplantatet överlever om de transplanterade cellerna ej uttrycker GAD och Tisch et al. (2001) visade att immunisering med GAD och IL4 som DNA-plasmid förhindrar diabetes. Hos människan har Petersen et al. (1999) visat att individer med liten risk att utveckla typ 1-diabetes har en högre Th2-reaktion mot GAD än individer med stor risk att utveckla sjukdomen. Under åren har logiken bakom GAD-administreringens fördelaktiga effekt blivit alltmer tydlig. Olika proteiner framkallar olika immunsvar och detta beror på hur väl kroppen tolererar varje protein. GAD är ett ganska sällsynt protein och inte så exponerat för immunsystemet och är därför relativt immunogent. GAD-molekylen förekommer i de insulinproducerande cellerna. Genom att administrera GAD-molekylen på rätt sätt (till exempel med en alumadjuvant) kan man inducera specifik funktionell tolerans för antigenet. Detta medför att patogena inflammatoriska reaktioner undertrycks specifikt kring de insulinproducerande cellerna (där GAD finns). Kommentarer till Diamyds vaccinationsstrategi Professor Hans Wigzell Hans Wigzell, MD, Ph D., 63 år, är professor i immunolgi, rektor för Karolinska Institutet samt vetenskaplig chefsrådgivare åt Sveriges regering. Wigzell är en av Sveriges mest framstående och internationellt erkända forskare inom immunologi. Han var tidigare Director General of the National Bacteriological Laboratory ; Generaldirektör för Smittskyddsinstitutet Wigzell är sedan 1990 styrelseordförande för EC Concerted Research Programme: European Vaccine against AIDS (EVA). Wigzell var ordförande i Nobelkommitten och är ordförande i Nobelförsamlingen. Wigzell är inte medlem i Diamyd Medicals Vetenskapliga och medicinska råd men har bidragit med råd i vissa frågor. Det är väl känt att immunsystemet kan reagera mot kroppsegna strukturer. De flesta av dessa reaktioner orsakar ingen sjukdom, men vissa gör det. I syfte att förebygga autoimmuna sjukdomar som till exempel typ 1-diabetes, är en strategi att modifiera immunsystemet och inducera funktionell tolerans mot potentiellt relevanta molekyler som till exempel kroppseget GAD. Detta kan ske via administrering av det autologa antigenet. Liknande strategier har varit framgångsrika tidigare. Administrering av autoantigen har till exempel lindrat autoimmun sjukdom i djurmodeller. Hyposensibilisering, där allergendoserna ökas vid behandling av allergier är ett annat exempel. Hur ska GAD användas? 1. Med hjälp av vår kunskap om konventionella och autologa vacciner förefaller det logiskt att använda doser från några få mikrogram upp till 500 mikrogram. 2. Användning av alum som adjuvant rekommenderas. Det är konventionellt och påverkar det humorala snarare än det cellulära immunförsvaret, vilket är logiskt när det cellulära immunförsvaret ska försvagas. 3. Subkutan administrering är konventionell och rekommenderas. Intravenös administrering är mer problematisk och intramuskulär administrering är mindre effektiv. 4. GAD-vaccinet skiljer sig från ett konventionellt vaccin i och med att det administrerade antigenet finns naturligt i kroppen. Det betyder troligen att vaccinet behöver injiceras några gånger. En vaccinationsstrategi med prime och boost förefaller därför logisk. Sammanfattningsvis förefaller Diamyd Medicals strategi att inducera funktionell tolerans mot GAD logisk. 18

19 LADA - en stor patientgrupp Professor David Leslie David Leslie, MD, FRCP., 52 år, är professor i diabetes och autoimmunitet vid Royal London and St Bartholomew s School of Medicine, University of London. Leslie har varit engagerad i diabetesforskning och kliniska studier sedan Leslie har varit chef för The British Diabetic Twin Study sedan Genom att studera tvillingar har Leslie visat vilka möjligheter som finns för att förutse och förhindra diabetes. Leslie är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och medicinska råd. Under de senaste 100 åren har diabetes definierats i olika termer som åldersdebut (juvenil diabetes och vuxendiabetes), i kliniska termer (insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes), i etiologitermer (typ 1- och 2-diabetes) och slutligen i termer av distinkt patogenes (till exempel autoimmun och icke-autoimmun diabetes). Autoimmun typ 1-diabetes beror på att celler som utsöndrar insulin är förstörda av en inflammatorisk process inducerad genom interaktionen av genetiska och ickegenetiska faktorer. Bevisen för detta är att i en del av fallen är den icke-genetiska företeelsen i gång redan i tidig barndom. Eftersom sjukdomens kliniska debut sker vid olika åldrar tar även den destruktiva processen olika vägar. Hos vissa kan processen vara så långsam att den kliniska sjukdomen till en början inte kräver insulin. Att skilja mellan icke-insulinberoende typ 1-diabetes och icke-insulinberoende typ 2-diabetes är inte alltid lätt. En del av patienterna med typ 1-diabetes, som till en början normalt inte kräver insulinbehandling, kan kliniskt förefalla ha typ 2-diabetes trots att de har diabetesassocierade autoantikroppar och diabetesassocierade gener. Termen LADA (latent autoimmun diabetes hos vuxna) har införts för att definiera sådana icke-insulinberoende, vuxna diabetespatienter som har GAD-antikroppar som är immunmarkörer för typ 1-diabetes. Dessa LADA-patienter har likartad genetisk predisposition för diabetes som barn och vuxna med klassisk typ 1-diabetes. De har samma diabetesassocierade antikroppar, likartad insulit och utveckling mot svår insulinbrist. Dessa LADA-patienter är, om de definieras som om de enbart har antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas, åtminstone lika vanliga, men troligen tre gånger vanligare, än de som har klassisk typ 1-diabetes. Man uppskattar att cirka 10 procent av alla diabetesfall i Europa har LADA. Ett flertal oberoende forskargrupper runt om i världen har visat och bekräftat att GAD är betydelsefullt vid diabetes. Diamyd Medical har med sitt GAD-baserade vaccin infört ett ny behandlingsstrategi för LADA-patienter, och det är med spänning som den medicinska världen ser fram emot resultatet av den fas II-studie som just nu pågår i Malmö. En expertkommitte för diagnos och klassificering av diabetes konstaterade (Diabetes Care : ) att typ 1-diabetes beror på destruktion av betaceller. Detta leder normalt till insulinbrist som kan vara antingen immunmedierad eller bero på andra icke-immuna mekanismer. När det konstaterades att LADA-patienter har en form av typ 1-diabetes påpekade expertkommittén att vuxna LADA-patienter kan behålla en betacellsfunktion som är tillräcklig för att förhindra insulinberoende diabetes under flera år. LADA-patienter blir dock till slut i allmänhet beroende av insulin för att överleva och löper risk att utveckla ketoacidos. 1.0 ÅLDER<45 ÅLDER ICKE-INSULINBEROENDE DIABETES INGA ANTIKROPPAR GAD-ANTIKROPPAR ÖVRIGA BETACELLANTIKROPPAR BÅDA ÅR ÅR Kaplan-Meier-grafer som visar tiden det tar att utveckla insulinberoende hos typ 2-diabetespatienter med och utan betacellantikroppar. 19

20 Fas II-studier i LADA-patienter Professor Carl-David Agardh Carl-David Agardh, MD., Ph D., är professor i diabetes, chefsläkare vid endokrinologiska kliniken och personalchef för universitetsjukhuset i Malmö (UMAS). Agardh är Principal Investigator för Diamyds fas II-studie i Malmö. Det är med stort intresse som endokrinologiska kliniken i samarbete med klinikerna för kemi, neurologi och neurofysiologi på UMAS nu genomför en klinisk studie med vaccinet Diamyd. Studien, som är en dubbelblind randomiserad kombinerad säkerhets- och effektivitetsstudie, omfattar 48 patienter med tablettbehandlad diabetes och som har antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas (GAD). Dessa så kallade LADA-patienter utvecklar efter hand insulinberoende diabetes och det är vår uppgift att utröna huruvida diabetesvaccinet är säkert och kan förhindra detta. Frivilliga patienter anmäler sig till oss och blodprov tages för antikroppsbestämning. Har patienten antikroppar mot Forskningssjuksköterska Gertrud Ahlqvist injicerar en LADA-patient i Malmö. GAD och uppfyller övriga inklusionskriteria, randomiseras patienten varefter vaccination genomföres. Blodprov tages, processas och delas upp i flera mindre blodprov som fryses och skickas ut till ett halvdussin laboratorier runt om i världen där varje laboratorium är expert på sin analys. Avancerade immunologiska analyser både i Malmö, Lund och utomlands ger en bild av hur vaccinet påverkat lymfocyter i blodprovet med avseende på utsöndring av olika cytokiner och produktion av olika klasser av antikroppar. Studien kräver en omfattande koordination mellan patienter, läkare, sköterskor och analysverksamhet. Hela verksamheten övervakas av en så kallad CRO (Contract Research Organisation) i detta fall Chiltern, som är ansvariga för sammanställning av alla data. Sammanfattningsvis kan sägas att detta är första gången som ett GAD-vaccin mot autoimmun diabetes ges till patienter och det är vår förhoppning att det skall vara till nytta för dessa. Betydelsen av GAD-antikroppar vid diabetes Professor Åke Lernmark Åke Lernmark, MD, Ph D., 54 år, är professor i medicin vid University of Washington i Seattle. Lernmark fokuserade på ett tidigt stadium sin forskning på diabetes och det antigen som senare visade sig vara GAD. Lernmark var den förste som påvisade förekomsten av antikroppar mot GAD hos patienter med insulinberoende diabetes, och som använde molekylära metoder för att definiera de gener som är nödvändiga, men inte tillräckliga för att utveckla sjukdomen. Lernmark är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och medicinska råd. De svårare formerna av diabetes utvecklas när betacellerna i pankreasöarna förstörs. I kroppen finns det cirka 2 gram betaceller. De producerar insulin som överförs till blodkärlen i bukspottkörteln för att transporteras ut i kroppen. Insulin är nödvändigt för att leverceller, muskler och fett ska kunna använda glukos som bränsle. Insulin reglerar glukoset i blodet och trots att det finns en del överkapacitet är en förlust av betaceller dåliga nyheter. Förstörda betaceller är svåra att ersätta. Insulinproduktionen blir till slut lägre än efterfrågan och diabetes utvecklas. Man kan förlora betaceller av flera olika anledningar. Den mest dramatiska förlusten sker när det egna immunsystemet attackerar betacellerna. Inflammatoriska celler försvarar oss normalt mot angrepp av smittämnen, virus, bakterier och liknande. Vid autoimmun diabetes som orsakar typ 1-diabetes eller insulinberoende diabetes har dessa inflammatoriska celler angripit betacellerna. Varför och hur detta sker är inte helt klarlagt. De inflammatoriska cellerna förstör betacellerna på många olika sätt. Målen är molekyler som är specifika för betacellerna. En sådan målmolekyl är glutaminsyradekarboxylas, GAD. GAD är ett enzym som producerar GABA, en neurotransmittor som även finns i hjärnan. GAD-antikroppar uppträder i blodet som en följd av betacellsattacken, och kan numera mätas med enkla men mycket känsliga och pålitliga tester som Anti-GAD testet från Diamyd Diagnostics. GAD-antikroppar är viktiga eftersom man med hjälp av dem kan förutse diabetes. Antikropparna signalerar eller markerar att det föreligger eller sker en inflammation i pankreasöarna. I kombination med två andra typer av antikroppar, insulinoch IA 2-antikroppar, är det nu möjligt att förutse typ 1- diabetes hos friska barn. Patienter med typ 2-diabetes som har GAD-antikroppar (LADA) kommer efter några år att behöva insulin för att kontrollera sin diabetes. GAD-antikroppar är den bästa markören för att klassificiera dessa patienter. Fas II-studien med Diamyd är ett viktigt steg när det gäller att förhindra att LADA-patienter utvecklar insulinberoende diabetes Antikroppar mot 64kD-antigen hittas hos typ 1-diabetespatienter kD-antigenet visar sig vara GAD 1991 GAD-genen är klonad och sekvenserad 1993 GAD visar sig hindra diabetes i NOD-musen 1993 Antikroppar mot GAD omdefinierar typ 2-diabetes (LADA) 1994 Diamyd Medical initierar utveckling av ett GAD-baserat vaccin 2001 Studier med GAD-baserat vaccin (Diamyd) inleds på LADA-patienter 20