Tentamen i Farmakognosi 5p för kursen A5 Ht.99 Premila Perera & Anders Backlund

Transkript

1 Tentamen i Farmakognosi 5p för kursen A5 t.99 Premila Perera & Anders Backlund amn: 6 st. frågor, maxpoäng 100, godkänd 60p. Skrivningstid: Tillåtna hjälpmedel: skrivverktyg samt kursboken: G. Samuelsson s Drugs of atural rigin Var vänlig och skriv svaren direkt på skrivningen, använd arkens baksidor vid behov. Rita endast strukturformler om det efterfrågas eller erfordras för resonemanget. 1. Du är apotekare och har nyligen blivit anställd på ett tyskt landsortsapotek. Apoteket har inte ännu öppnat och apoteksägaren vill ha nya fräscha idéer från dig. Exempelvis skulle han vilja omorganisera alla läkemedel i läkemedelshyllorna. an ger dig nedanstående lista med strukturformler på viktiga aktiva substanser, och ber dig: a. Förklara hur dessa formler hänger ihop med hjälp av huvudbiosyntesvägarna. 10 p. b. Ange tre olika principiellt viktiga sätt hur man kan organisera dessa strukturformler. 3 p. c. rdna strukturformlerna enligt de tre olika klassificerings sätten och motivera hur och varför du fördelar substanserna/strukturerna påde av dig valda sätten. 10 p. β-d-glc(1 6)-β-D-Glc 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 3 C S C 3 β-d-glc(1 2)-β-D-Glc 3 C 3 C C 3 C 3 C 3 3 C 3 C C 3 D F C 3 A C 3 3 C 3 C C 3 3 C E G C 3 B 3 C C 3 C 3 C 3 C C 3 I C 3 C 3 J K...plats för svar på följande tre sidor! 1.

2 Plats för svar på fråga 1. a. En översikt över de olika strukturerna vad som är vad, varifrån och hur. β-d-glc(1 2)-β-D-Glc S 3 C 3 C C 3 3 C C 3 C 3 C 3 3 C 3 C C 3 3 C C 3 C 3 C 3 3 C C 3 β-d-glc(1 6)-β-D-Glc 3 C 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 A: Ginsenoside Rb1 p.312 Panax ginseng, saponin = triterpenglykosid Biosyntes via mevalonsyravägen, p.248, över squalene och dammarenyl katjonen, p.304 & 312. B: Khellin p.240, 242 Ammi visnaga, anthracycliner, furanokumarin Biosyntes via två vägar: bensen & pyron-ringarna från en C10- polyketid i acylpolymalonatvägen, furanringen från mevalonsyravägen. C: Teniposid p.153 Podophyllum hexandrum, glykosylerat fenylpropanderivat Biosyntes via shikimisyravägen via fenylalanin till kanelsyra, coniferylalkohol, matairesinol och podophyllotoxin, p.151, 152. D: Camptothecin p.501 Camptotheca acuminata, kinolinalkaloid Shikimisyravägen via trytofan, p.485, och 3α(S)-strictosidin, p.501. E: ypericin p.200 ypericum spp., antrakinonderivat, dimer Biosyntes via acylpolymalonatvägen, acetyl CoA till b-polyketosyra, genom oxidativ fenolkoppling av emodinantron, p.192, 200. Ett alternativ är a-ketoglutarsyra + shikimat, p.193, vilket då även kräver mevalonsyra, p.194. F: Tetrahydrocannabinol p.270 Cannabis sativa, oxiderad monoterpen Biosyntes via mevalonsyravägen, p.248 & 251, över isopentenyldifosfat och geranylpyrofosfat + olivetolsyra till D 1 -TC, p.272. G: Kokain p.446 Erythroxylum coca, tropanalkaloid Biosyntes via två vägar. Pyrrolidinenheten bildas via aminosyrasyntesen av ornitin från glutamat, p.361, 436 & 439. En estrifiering med bensoesyra från shikimisyravägen bildar kokain, p.446. : Paclitaxel p.296 Taxus brevifolia, diterpen Biosyntes via två vägar. Glyceraldehydfosfat/pyruvatvägen över geranyl-geranyldifosfat, varpå enzymet taxadiensyntas bildar taxa-4(5),11(12)-dien som sedan modifieras i flera steg. Sidokedjorna kommer från shikimisyravägen, p.297. I: Valerensyra p.264 Valeriana spp., iridoid = monoterpenderivat Biosyntes via mevalonsyravägen över isopentenyldifosfat till hydroxygeraniol och loganin, p.262. J: Quercetin p.226, 229 vanlig i många växter, t.ex. Vitis vinifera, flavonoid = polyketid...inte varken cyanidin eller taxifolin: kolla hydroxylgrupperna! Biosyntes via två vägar. Shikimisyravägen ger via fenylalanin ett kanelsyraderivat. Till denna binds CoA varvid vi får p-kumaroyl-coa vilken används som startsubstans vid en polyketidsyntes, p.227. K: Digitoxigenin p.327 Digitalis spp., aglykonen av hjärtglykosiden digitoxin Biosyntes via mevalonsyravägen, p.248, över squalene och cycloartenol, p.305. Demetylering ger kolesterol som modifieras vidare, p.328. Substansen märkt card-20(22)-enolid på p.324 är digitoxigenin och visas som ett exempel på en cardenolid (med en femledad laktonring), till skillnad från bufadienolid på p.325 (som har en sexledad laktonring). 2.

3 Plats för svar på fråga 1. b. Förslag på principiellt olika sätt att organisera strukturerna/substanserna. efter biosyntesväg efter kemisk strukturklass efter receptbelagt / egenvård efter terapeutisk användning efter ursprung moderväxt efter ursprung struktur / drog (bark, frukt etc.) efter bokstavsordning c. Exempel på möjliga organisationer enligt förslagen ovan. Efter biosyntesväg: Mevalonsyravägen: A ginsenoside Rb1 F tetrahydrocannabinol I valerensyra K digitoxigenin Shikimisyravägen: C teniposid D camptothecin Acylpolymalonatvägen: E hypericin Flera vägar: B khellin bensen & pyron-ringarna från acylpolymalonatvägen furanringen från mevalonsyravägen E hypericin shikimat från shikimisyravägen mevalonsyra från mevalonsyravägen G kokain pyrrolidin från aminosyrabiosyntesen bensoesyra från shikimisyravägen paclitaxel diterpenenheten via glyceraldehydfosfat / pyruvatvägen sidokedjorna från shikimisyravägen J quercetin shikimisyravägen ger startsubstans acylpolymalonatvägen ger polyketidsyntes Efter kemisk strukturklass: Terpener och terpenderivat: Alkaloider: Polyketider: Efter receptbelagt / egenvård: Receptbelagda: Egenvård: A, F,, I, K C, D, G B, E, J C, D, F, G,, K B i vissa länder A, E, I, J B i vissa länder 3.

4 Plats för svar på fråga 1. Efter terapeutisk användning: Prestationshöjande: Spasmolytikum: Mot cancer: Mot depression: Mot illamående: Lokalanesteticum: Sedativ: Antioxidant: järtinsufficiens: CS-påverkan: A B (även som förebild vid design av allergipreparat!) C, D, E F (i samband med cancerbehandling) G I J K E, F, G, I Efter ursprung moderväxt (inte så lämplig eftersom vi inte får några grupper!): A: Panax ginseng B: Ammi visnaga C: Podophyllum hexandrum D: Camptotheca acuminata, och många andra växter E: ypericum spp. F: Cannabis sativa G: Erythroxylum coca : Taxus brevifolia I: Valeriana spp. J: vanlig i många växter, t.ex. Vitis vinifera K: Digitalis spp. Efter ursprung struktur/drog: Cortex: Lignum: Radix: Rhizoma: erba: Fructus: Folium:... med fler alternativ., D D I, C A, C E, F B, J G, K (F) För organisation i bokstavsordning måste strukturerna namnsättas på korrekt sätt....om så erfordras använd även baksidorna! 4.

5 2. Du arbetar inom ett forskningsprojekt som har målet att utveckla läkemedel mot hjärt-kärlsjukdomar och har lyckats att isolera den till höger avbildade substansen från en växt som använts inom traditionell medicin mot hjärtinsufficiens. Den isolerade substansen visade sig tyvärr i dina tester har en relativt låg aktivitet. 3 C C 3 C 3 C 3 a. Förklara hur du skulle vilja modifiera din substans så att den kunde få högre aktivitet motivera! 4 p. De viktigaste modifikationerna, alla nödvändiga för effekten hos en hjärtglykosid är: omättad laktonring i C-17 pos., 5- eller 6-ledad. socker i C-3 pos. ta bort dubbelbindningen i ring B hydroxylgrupp i C-14 pos. Fyra eller fler motiverade och korrekta förslag ger full poäng. b. Spekulera kring hur du skulle genomföra dessa förändringarna. 4 p. Modifikationerna kan genomföras på i princip följande sätt: ta bort sidogrupp, bygg ut till ring hydrolysera bort sidokedja, koppla till socker mätta dubbelbindningen mikrobiell hydroxylering Fyra eller fler motiverade och korrekta förslag ger full poäng....fortsättning på nästa sida! 5.

6 Fortsättning på fråga 2. Du upptäcker genom komparativa kemiska studier att samma grundskelett kan omvandlas till ännu en substans vilken ingår i ett viktigt läkemedel som används mot reumatism. c. Vilka strukturförändringar är nödvändiga för att få fram detta läkemedel från samma molekyl? 4 p. Modifikationerna för att åstadkomma en kortison är: ketogrupp i C-11 pos. ketogrupp i C-3 pos. flytta dubbelbindningen i ring B till ring A hydroxylgrupp i C-17 och C-19 pos. Fyra eller fler motiverade och korrekta förslag ger full poäng. d. Ange nödvändiga reaktioner som krävs för semisyntetiskt framställa denna substans från samma utgångsmaterial. 4 p. De nödvändiga reaktionerna är: mikrobiell hydroxylering följt av oxidation till keton m.h.a. exempelvis Rhizopus nigricans hydrolys av esterbindning följt av ppenauer-oxidation, p.322 två ytterligare mikrobiella hydroxyleringar 6.

7 3. edan visas en stereoselektiv biosyntetisk reaktion. 3 C 3 C 3 C C 3 3 C C 3 a. Förklarar varför biosyntetiska reaktioner är stereospecifika? 1 p....generell fråga generellt svar: enzym är av naturen stereospecifika b. Beskriv hur du kan påvisa stereoselektiviteten i denna reaktion med ett experiment. 3 p....ett experiment är beskrivet på p viktigt att experimentdesignen visar såväl att den ena isomeren fungerar som att den andra inte gör det!...detektion av resultatet, hur sker det? c. Den andra isomeren av samma struktur ger upphov till en annan slutprodukt med helt andra farmakologiska effekter, vilken? 1 p. oskapin, p.463, är ett alternativ, berberin, p.452, ett annat. d. Förklara skillnaderna vid bildandet av dessa två slutprodukter. 5 p. Svaret bör innehålla: gemensam biosyntes till stereoisomererna stereoform avgör slutresultat beskrivning av vardera syntesvägen, principiellt viktiga steg beskrivning av skillnaderna mellan de två slutresultaten 7.

8 4. Till höger visas en viktigt mellanprodukt som bildas i biosyntesen av medicinskt viktiga substanser. Denna mellanprodukt kan ge upphov till två olika slutprodukter med två helt olika farmakologiska effekter. C 3 C Karboxytropinon heter mellanprodukten a. Ange två olika slutprodukter som kan bildas från denna mellanprodukt? 2 p. T.ex. skopolamin / atropin / hyoscyamin resp. kokain... b. Förklara skillnader i biosyntesen samt skillnader i slutstrukturer och dess effekter. 8 p. Viktigt att svaret innehåller: skillnader i biosyntes olika vägar olika komponenter... skillnader i slutstrukturer stereokemi storlek / längd på kedjor viktiga delar av molekylerna beskrivning av farmakologiska effekterna hos bägge slutstrukturerna 8.

9 5. Din vän har köpt kanelpulver av bästa kvalitet under en resa på Sri Lanka men du misstänker utifrån lukt, smak och färg på pulvret att det är något fel. Du ber att få lite av pulvret och beger dig nästa dag till laboratoriet och gör enligt konstens alla regler ett mikroskopiskt preparat av pulvret. Till höger visas vad du ser i mikroskopet. a. Vilka strukturelement skulle du leta efter för att bekräfta pulvrets identitet? 2 p. smala spetsiga fibrer med otydlig eller diffus märg stenceller b. Finns det främmande strukturelement som visar att det är en blandning, i så fall vilka och förklara varifrån dessa fragment skulle kunna komma? 2 p. Ja, det finns grova trubbiga fibrer med tydlig svart märg kinabark! (det finns även andra strukturelement från kinabark). c. Din vän vägrar dock envist att acceptera att hon blivit lurad. För att vidare bekräfta identiteten hos hennes drog så vill du isolera två lämpliga substanser. Vilka substanser väljer du att isolera? motivera varför du väljer dessa! 4 p. En substans från kanel för att bekräfta kanel, ex.vis. kanelaldehyd. En substans från kinabark för att bekräfta kinabark, ex.vis. kinidin. d. Vilka extraktions- och separationsmetoder väljer du? motivera varför du väljer dessa metoder och beskriv tillvägagångssättet! 6 p. Kanelaldehyd ångdestillation, lätt och snabbt. Kinidin traditionell alkaloidseparation, enkelt....använd baksidan om det behövs! 9.

10 6. Under en resa du unnar dig efter avlagd examen kommer du till Tonga-öarna. Vid ett möte med en medicinkvinna på en av de mindre öarna upptäcker du att hon använder sig av en enda växt för behandlingen av flera åkommor. En vattendekokt av frukten används mot förstoppning, massage med ett macerat av bladen i olja mot kramper samt inhalation av ångan från en dekokt av barken mot förkylning. Detta väcker din nyfikenhet, och för att kunna forska vidare på växten vill du få möjlighet att ställa flera frågor till kvinnan och hon bjuder dig till middag. a. Ange de viktigaste frågorna du kommer att ställa och förklara varför du valt just dessa frågor? 5 p. Frågorna bör belysa de viktiga delarna: Identifiering av växten Insamlingstid och betingelser Beredning av insamlat material och vidare upparbetning Framställning av läkemedlen Eventuella biverkningar... men även ett stort antal andra frågor har relevans och är tänkbara 10.

11 Fråga 6, fortsättning. b. Medicinkvinnan vill (eller kan inte) tala om namnet på växten. Eftersom du vet att Tonga-öarna inte tillåter att man för ut växtmaterial så försöker du istället med din skarpa iakttagelseförmåga och dina botaniska kunskaper göra en så detaljerad och korrekt beskrivning av växten som möjligt. ur den ser ut kan du se i bilden till höger. 10 p. Buske eller träd Motsatta blad med taggig kant Blomma sympetal, aktinomorf, med fem kronblad/lober Foder, kvarsittande i frukt, också med fem lober Fem ståndare, en pistill Ståndare med kort sträng, fästade på insidan av kronan, med stor kraftig ståndarknapp Pistill lång, med litet fruktämne och tydligt märke ylle undersittande Gynoeciet med central (axil) placentation fem karpeller, synkarpt, kraftigt perikarp Frukten sannolikt ett bär, många frön och tycks inte ha mekanismer för öppnande 11.

12 Fråga 6, fortsättning. Vid din hemkomst lyckas du med hjälp av beskrivningen identifiera växten. I tillgänglig litteratur finner du att tidigare undersökningar på samma växt har lett till isolering av en alkaloid, en fenylpropan och en glykosid. c. Förklara vilka substanser som skulle kunna ansvara för effekten på de olika indikationerna och motivera ditt svar. 3 p. Ett alternativ, men det finns flera: alkaloiden löslig i olja vid lämpligt p kramplösande fenylpropanen lättflyktig vid ångdestillation lindrande vid förkylning glykosiden vanliga i frukter möjligen antrakinon?, mot förstoppningar d. m du skulle isolera de tre substanserna vilka extraktions och separationsmetoder skulle du välja då? Förklara hur de fungerar och varför du väljer dem? 9 p. Viktigt att det finns en korrelation mellan detta svar och den information som givits i skrivningen. Såväl extraktions som separationsmetoder bör beskrivas för var-och-en av substanserna. änvisning till annan fråga, exempelvis nummer 5 är K om det svaret i sin tur är korrekt! Förklaringarna och det avlämnade svaret måste stämma m.a.p. de metoder som användts enhetlighet i svaret! Motivationen / förklaringen till valet viktig! 12.