PRODUKTRESUMÉ. 1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg karboplatin.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Carboplatin Pfizer 10 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg karboplatin. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning. En klar, färglös till svagt gulfärgad lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Som monoterapi eller i kombination med andra antineoplastika för behandling av följande sjukdomar: Avancerad ovarialcancer. Småcellig lungcancer. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Vuxna som inte behandlats tidigare och som har normal njurfunktion ges 400 mg karboplatin/m 2 kroppsyta som kort (15-60 minuter) intravenös infusion. Dosen kan även beräknas enligt nedanstående formel. Behandling med Carboplatin Pfizer med en dos på 400 mg/m 2 kroppsyta bör endast utföras eller upprepas om patientens hematopoetiska system, njurar och nervsystem fungerar normalt, eller efter det att dessa organ har återställts till normal funktion. Behandlingen ska inte upprepas förrän 4 veckor efter föregående kur med karboplatininjektion och/eller förrän neutrofiltalet är minst celler/mm 3 och trombocyttalet är minst celler/mm 3. Initialdosen bör minskas till mg karboplatin/m 2 kroppsyta för patienter i riskzonen (patienter som tidigare behandlats med benmärgshämmande läkemedel och/eller fått strålbehandling och patienter med markant nedsatt allmäntillstånd (ECOG-Zubrod 2-4 eller Karnofsky under 80)).

2 Bestämning av hematologiskt nadir genom veckovis blodkroppsräkning under de initiala behandlingskurerna med karboplatininjektion rekommenderas för dosjustering i efterföljande behandlingskurer. Karboplatin kan orsaka kräkningar. Förekomsten och allvarlighetsgraden av kräkningarna kan minskas genom förebyggande behandling med antiemetika. Äldre För patienter över 65 år skall karboplatindosen anpassas efter deras allmäntillstånd, både vid den första behandlingen och vid senare behandlingar. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för Carboplatin Pfizer för barn har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Nedsatt njurfunktion För patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 60 ml/min) måste karboplatindosen minskas och anpassas till den glomerulära filtrationshastigheten (GFR). Det är mycket viktigt att noga övervaka patientens lever- och njurfunktion, blodstatus, elektrolytoch trombocytnivåer. Patienter med kreatininclearance-värden under 60 ml/min löper ökad risk att drabbas av allvarlig benmärgshämning. Frekvensen av svår leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni har legat på cirka 25 % med följande dosrekommendationer: Kreatininclearance vid Initial dos (dag 1) baslinjen ml/min 250 mg/m 2 intravenöst ml/min 200 mg/m 2 intravenöst. Det finns inte tillräckliga data på användningen av karboplatininjektion hos patienter med kreatininclearance på 15 ml/min eller därunder för att behandlingsrekommendationer ska kunna fastställas. Samtliga ovanstående dosrekommendationer gäller den initiala behandlingskuren. Efterföljande doser ska justeras baserat på patientens tolerans och acceptabel nivå av benmärgshämning. Dosering baserat på AUC (Ytan under plasmakoncentrationskurvan) Ett alternativ till beräkning av initialdos enligt ovan är att använda följande matematiska formel, som även tar hänsyn till njurfunktionen. Beräkning enligt denna formel minskar risken för över- eller underdosering på grund av individuella skillnader i njurfunktion. Formel enligt Calvert: Totaldos (mg) = (planerad AUC*) x (GFR + 25) Obs! Calverts formel beräknar totaldosen i mg, inte i mg/ m 2 kroppsyta.

3 *Planerad AUC Planerad kemoterapi Patientens behandlingsstatus 5-7 mg/ml min karboplatin som monoterapi ingen tidigare behandling 4-6 mg/ml min karboplatin som monoterapi tidigare behandling 4-6 mg/ml min karboplatin plus cyklofosfamid ingen tidigare behandling Calverts formel bör inte användas för patienter som tidigare genomgått omfattande behandling enligt nedan: mitomycin C nitrosurea kombinationsbehandling med doxorubicin / cyklofosfamid / cisplatin, kemoterapi med 5 eller fler olika aktiva ämnen, eller strålbehandling > 4500 rad, fokuserat på ett fält som mäter 20 x 20 cm eller på mer än ett fält Kombinationsbehandling Vid behandling med karboplatin i kombination med andra benmärgshämmande läkemedel måste karboplatindosen anpassas till den specifika kombinationsbehandlingen. Det finns ingen generell tidsgräns för hur länge behandling med karboplatin kan pågå. Behandlingen bör emellertid avslutas om tumören inte svarar på behandlingen, om sjukdomen fortsätter att sprida sig och/eller biverkningarna blir alltför svåra. Administreringssätt Karboplatin ska endast ges intravenöst. Infusionsvätskan ges som en kort intravenös infusion under minuter. Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Karboplatin kan interagera med aluminium och bilda en svart fällning. Kanyler, sprutor, katetrar eller intravenösa administrationsset, vars delar innehåller aluminium och som kan komma i kontakt med karboplatin ska inte användas vid beredning eller administrering av läkemedlet. Utrustning innehållande aluminium ska således inte användas vid beredning och administrering av karboplatin. Karboplatin är en mutagen och potentiellt carcinogen substans. Adekvata försiktighetsmått för hantering av farliga substanser ska iakttas vid beredning och administrering av läkemedlet. Lösningen ska beredas av utbildad personal som ska använda skyddshandskar, munskydd och skyddskläder.

4 Obs! En vuxen persons genomsnittliga kroppsyta är 1,73 m 2. Baserat på de rekommenderade doserna på 400 mg/m 2 kroppsyta respektive mg/m 2 kroppsyta innebär det en kvantitet på 680 mg karboplatin respektive mg karboplatin. Detta läkemedels olika förpackningsstorlekar skall kombineras på rätt sätt för att erhålla de rekommenderade doserna. För att hålla överblivna kvantiteter till ett minimum bör förpackningar med 50 mg och 150 mg användas för att uppnå exakt önskad dosstorlek. 4.3 Kontraindikationer Karboplatin får inte användas i följande situationer: överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 överkänslighet mot andra platinaföreningar allvarlig njurskada (GFR < 30 ml/min) om inte läkare och patient bedömer att de potentiella fördelarna med behandlingen överväger riskerna allvarlig benmärgshämning blödande tumörer samtidig användning av vaccin mot gula febern (se avsnitt 4.5). Påverkan av karboplatin på det hematopoetiska systemet är starkare och långvarigare hos patienter med nedsatt njurfunktion än hos patienter med normal njurfunktion. Särskild försiktighet måste därför iakttas vid behandling med karboplatin av patienter som tillhör denna riskgrupp (se avsnitt 4.2 och 4.4). Karboplatin får inte ges till barn då det inte finns tillräckligt med erfarenhet av läkemedlets användning hos denna patientgrupp. 4.4 Varningar och försiktighet Karboplatin bör bara administreras av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Diagnostik- och behandlingsinrättningar bör finnas lätt tillgängliga för tillsyn av patienterna och eventuella komplikationer. Blodkroppsräkning liksom njur- och leverfunktionstester måste utföras regelbundet och läkemedlet sättas ut om abnorm benmärgshämning eller abnorm njur- eller leverfunktion uppträder. Benmärgshämning Allvarlighetsgraden av benmärgshämning ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3) och hos patienter som tidigare genomgått omfattande behandling, särskilt med cisplatin. Initiala karboplatindoser till dessa patientgrupper ska vara lämpligt reducerade och effekterna kontrolleras noga med täta blodkroppsräkningar mellan kurerna. Benmärgshämmande effekter kan vara addititiva till effekterna av samtidig kemoterapi. Kombinationsbehandling med karboplatin och andra benmärgshämmande behandlingsformer måste planeras mycket noga vad avser doser och tidpunkter för att minimera additiva effekter. Patienter med nedsatt allmäntillstånd, som är över 65 år eller som har genomgått samtidig

5 behandling med nefrotoxiska läkemedel kan också drabbas av en allvarligare eller mer långvarig benmärgshämning. Patienter med allvarlig och persisterande benmärgshämning löper hög risk att drabbas av infektiösa komplikationer, inklusive dödsfall (se avsnitt 4.8). Vid sådana händelser ska behandlingen med karboplatin avbrytas och dosändring eller utsättning övervägas. Hematologisk toxicitet Leukopeni, neutropeni och trombocyopeni är dosberoende och dosbegränsande. Perifer blodkroppsräkning, inklusive fastställande av elektrolythalt och trombocyttal, och kontroll av lever- och njurfunktion skall göras både före den inledande behandlingen och före varje ytterligare behandling och, i händelse av toxicitet, till dess att återhämtning uppnås. Perifer blodkroppsräkning bör genomföras veckovis under behandling. Toxiciteten kan på så vis kontrolleras för att fastställa nadir och återhämtning av hematologiska parametrar, samt underlätta efterföljande dosjusteringar. Mediandag för nadir är Dag 21 hos patienter som får karboplatin i monoterapi och Dag 15 hos patienter som får karboplatin i kombination med andra kemoterapeutika. Lägst trombocyttal ses vanligtvis mellan Dag 14 och 21 efter start av behandling. En större minskning kan ses hos patienter som tidigare erhållit omfattande myelosuppressiv kemoterapi. Lägst antal vita blodkroppar uppträder vanligtvis mellan Dag 14 och 28 efter start av behandling. Transfusioner kan bli nödvändiga och minskning av dos rekommenderas för efterföljande behandling. Generellt skall enstaka intermittenta kurer med karboplatin inte upprepas förrän leukocyttalet, neutrofiltalet och trombocyttalet har normaliserats. Behandling med karboplatin skall inte påbörjas eller återupptas förrän 4 veckor efter föregående kur med karboplatin och/eller förrän neutrofiltalet är minst celler/mm 3, trombocyttalet är minst celler/mm 3 och leukocyttalet är celler/mm 3. Denna återhämtning tar vanligtvis 5-6 veckor. Noggrann övervakning av antalet röda och vita blodkroppar och trombocyter under den behandlingsfria perioden rekommenderas, särskilt när karboplatin används i kombination med andra benmärgshämmande läkemedel, så att eventuellt erforderliga dosanpassningar kan göras. Anemi är vanligt förekommande och kumulativ men sällan transfusionskrävande. Hemolytisk anemi har rapporterats hos patienter som fått behandling med karboplatin. Denna händelse kan vara livshotande. Akut promyeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) har rapporterats flera år efter behandling med karboplatin och andra cellgifter. Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en livshotande biverkning. Karboplatin ska sättas ut vid första tecken på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, såsom snabbt sjunkande hemoglobin med samtidig trombocytopeni, förhöjt serumbilirubin, serumkreatinin, blodureakväve eller laktatdehydrogenas (LDH). Det är inte säkert att njursvikt är reversibel vid utsättning av behandlingen och dialys kan krävas. Allergiska reaktioner

6 Liksom med andra platinabaserade läkemedel kan allergiska reaktioner uppträda, oftast under administrering, och göra det nödvändigt att avbryta infusionen. I sådana fall måste lämplig symtomatisk behandling sättas in. Korsreaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats med samtliga platinaföreningar (se avsnitt 4.3 och 4.8). Risken för allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi, är högre hos patienter som tidigare behandlats med läkemedel som innehåller platina. Injektionsflaskans gummipropp för Carboplatin Pfizer 50 mg, 150 mg och 450 mg innehåller torrt naturgummi (ett derivat av latex) som kan orsaka allergiska reaktioner. Njurtoxicitet Hos patienter med nedsatt njurfunktion är karboplatins effekt på det hematopoetiska systemet mer uttalad och långvarigare än hos patienter med normal njurfunktion. Särskild försiktighet måste iakttas vid karboplatinbehandling av patienter i denna grupp (se avsnitt 4.2). Förekomsten och allvarlighetsgraden av nefrotoxicitet kan öka hos patienter som har nedsatt njurfunktion före behandling med karboplatin. Det är oklart om detta kan bemästras med ett lämpligt hydreringsprogram, men minskad dos eller avbrott i behandlingen kan krävas om tester av njurfunktionen uppvisar allvarliga förändringar. Njurfunktionstester bör utföras regelbundet. Neurologisk toxicitet Även om perifer neurologisk toxicitet i allmänhet är vanlig och mild, begränsad till parestesi och minskade djupa senreflexer, är frekvensen högre hos patienter som är äldre än 65 år och/eller hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin. Synstörningar, inklusive synförlust, har rapporterats efter användning av karboplatin i högre doser än de som rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion. Synen förefaller återhämta sig helt eller i betydande grad inom några veckor efter utsättning av sådana höga doser. Neurologiska undersökningar, inklusive hörselundersökning, bör utföras regelbundet. Frekvensen och intensiteten av neurotoxicitet, såsom parestesi, minskade djupa senreflexer och ototoxicitet, ökar hos äldre patienter och hos de som tidigare behandlats med cisplatin. Reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) Fall av reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) har rapporterats hos patienter som fått karboplatin i kombination med kemoterapi. RPLS är en sällsynt, reversibel (efter utsättning av behandlingen), neurologisk sjukdom med snabbt förlopp som kan omfatta krampanfall, hypertoni, huvudvärk, förvirring, blindhet och andra synstörningar samt neurologiska störningar (se avsnitt 4.8). Diagnosen RPLS bekräftas med bilddiagnostik av hjärnan, företrädesvis MRT (magnetisk resonanstomografi). Magtarmkanalen Den gastrointestinala absorptionen av fenytoin kan minska när en patient genomgår kemoterapi. Fenytoin i serum bör därför kontrolleras regelbundet så att uppkomsten av kramper snabbt kan förhindras genom en snabb anpassning av fenytoindosen. När behandlingen slutförts måste fenytoinnivån följas upp och anpassas enligt behov.

7 Venös ocklusiv leversjukdom Fall av venös ocklusiv leversjukdom har rapporterats, i vissa fall med dödlig utgång. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på nedsatt leverfunktion eller portahypertension utan uppenbart samband med levermetastaser. Tumörlyssyndrom (TLS) Vid uppföljning efter marknadsföring har tumörlyssyndrom (TLS) rapporterats hos patienter efter användning av karboplatin i monoterapi eller i kombination med andra kemoterapeutiska medel. Patienter med hög risk för TLS, t.ex. patienter med hög proliferativ aktivitet, hög tumörbörda och hög känslighet för cytotoxiska medel, ska följas noga och lämpliga åtgärder vidtas. Geriatrisk användning I studier med karboplatin i kombination med cyklofosfamid löpte äldre patienter större risk att utveckla allvarlig trombocytopeni än yngre patienter. Eftersom njurfunktionen ofta är nedsatt hos äldre skall njurfunktionen beaktas när dosen fastställs (se avsnitt 4.2). Övrigt Hörselnedsättning har rapporterats under behandling med karboplatin. Ototoxicitet kan vara mer uttalad hos barn. Fall med hörselnedsättning med fördröjd debut har rapporterats hos pediatriska patienter. För denna population rekommenderas långvarig audiometrisk uppföljning. Administrering av levande eller levande försvagade vacciner till patienter med nedsatt immunförsvar på grund av kemoterapeutiska läkemedel, inklusive karboplatin, kan leda till allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin skall undvikas hos patienter som får karboplatin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges men svaret på sådana vacciner kan vara reducerat. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts. När karboplatin används med andra benmärgshämmande ämnen, kan karboplatin och/eller det andra läkemedlet få ökad effekt på benmärgen (se avsnitt 4.2). På grund av den ökade risken för trombos vid tumörsjukdomar används ofta antikoagulationsbehandling. Hos patienter som behandlas med orala antikoagulantia kan tätare INR-kontroller krävas på grund av koagulationsförmågans stora intraindividuella variabilitet under sjukdom och den potentiella interaktionen mellan orala antikoagulantia och kemoterapeutiska cancerläkemedel. Samtidig användning är kontraindicerad - Vaccin mot gula febern: risk för generaliserad vaccinsjukdom med dödlig utgång (se avsnitt 4.3). Samtidig användning rekommenderas ej - Levande försvagade vacciner (med undantag av gula febern): Risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom. Risken är förhöjd hos personer som redan har nedsatt immunförsvar på grund

8 av den bakomliggande sjukdomen. Använd ett inaktiverat vaccin om sådant finns (poliomyelit). - Fenytoin, fosfenytoin: Risk för förvärrade kramper (till följd av att det cytotoxiska läkemedlet minskar absorptionen av fenytoin i tarmen) eller risk för ökad toxicitet eller försämrad effekt av det cytotoxiska läkemedlet (på grund av ökad levermetabolism av fenytoin). Samtidig användning kan övervägas - Ciklosporin (och genom extrapolering takrolimus och sirolimus): Kraftig immunhämning med risk för lymfproliferation. - Om nefrotoxiska och/eller ototoxiska läkemedel (aminoglykosider, loopdiuretika) administreras under behandling med karboplatin kan organtoxiciteten av dessa läkemedel öka. Vid samtidig användning skall försiktighet iakttas på grund av den kumulativa nefrotoxiciteten och ototoxiciteten, särskild försiktighet krävs vid användning av aminoglykosider hos patienter med njursvikt. Ett fall har rapporterats i litteraturen där samtidig användning av fenytoin och karboplatin lett till en avsevärd minskning av fenytoin i serum, vilket resulterade i återkommande kramper och att fenytoindosen måste ökas. Samtidig administrering av karboplatin och komplexbindare bör undvikas, då denna kombination teoretiskt sett kan leda till ett försvagande av karboplatinets antineoplastiska egenskaper. I djurstudier och i klinisk praxis påverkades emellertid inte karboplatins antineoplastiska egenskaper av dietylditiokarbamat. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertila kvinnor Fertila kvinnor ska rådas att undvika graviditet och måste använda effektiva preventivmedel under behandling Graviditet Karboplatin antas orsaka allvarliga missbildningar när det ges under graviditet (se avsnitt 4.4). Karboplatin kan ha genskadande effekter och har embryotoxiska och teratogena egenskaper. Karboplatin visades vara embryotoxiskt och teratogent hos råttor (se avsnitt 5.3). Inga kontrollerade studier på gravida kvinnor har utförts. Karboplatin bör inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Modern bör informeras om risken för fostret. Amning Det är okänt om karboplatin utsöndras i human bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar av karboplatin, skall amning avbrytas under behandling med Carboplatin Pfizer. Fertilitet Gonadsuppression som kan orsaka amenorré eller azospermi kan inträffa hos patienter som får antineoplastisk terapi och patienter som får karboplatin skall informeras om denna risk. Trots att detta inte har rapporterats i samband med karboplatinbehandlingen har detta rapporterats för andra läkemedel innehållande platinum. Dessa effekter förefaller vara

9 relaterade till dos och behandlingstidens längd och kan vara irreversibla. På grund av risken för irreversibel infertilitet orsakad av karboplatinbehandling uppmanas könsmogna män att söka rådgivning om konservering av sperma innan behandlingen inleds (se avsnitt 5.1). Möjligheten att förutse graden av nedsättning av testikel- och ovariefunktion kompliceras av att det vanligt förekommande bruket av kombinationer av flera antineoplastika, vilket gör det svårt att bedöma effekten av de enskilda substanserna. Könsmogna män som behandlas med karboplatin ska avrådas från att skaffa barn under behandlingen och i upp till sex månader efter behandlingen. Preventivmedel eller avhållsamhet rekommenderas. Om en graviditet inträffar under behandling ska genetisk rådgivning ges. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier av förmågan att köra bil och använda maskiner har utförts. Karboplatin kan emellertid orsaka illamående och kräkningar, synförändringar och ototoxicitet, och därmed påverka förmågan att köra bil eller använda maskiner. Patienter skall informeras om den potentiella effekten av dessa biverkningar på förmågan att köra bil och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Frekvensen av rapporterade biverkningar bygger på en kumulativ databas med patienter som fått karboplatininjektion i monoterapi och på erfarenheter efter godkännande för försäljning. Listan presenteras efter organsystemklass, föredragen MeDRA-term och frekvens med användning av följande frekvenskategorier: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Organsystemklass Frekvens MedDRA-term Infektioner och infestationer Vanliga Infektioner* Ingen känd frekvens Lunginflammation Neoplasier, benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och Ingen känd frekvens Behandling relaterad till sekundär malignitet polyper) Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, anemi Vanliga Blödning* Ingen känd frekvens Benmärgssvikt, febril neutropeni, hemolytiskturemiskt syndrom, hemolytisk anemi Immunsystemet Vanliga Överkänslighet, anafylaktoid reaktion Sällsynta Angioödem Metabolism och nutrition Ingen känd frekvens Dehydrering, anorexi, hyponatremi, tumörlyssyndrom

10 Organsystemklass Frekvens MedDRA-term Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Perifer neuropati, parestesi, minskade djupa senreflexer, sensorisk rubbning, dysgeusi Ingen känd frekvens Cerebrovaskulär händelse*, encefalopati, reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom (RPLS) Ögon Vanliga Synstörning (inklusive sällsynta fall av synförlust) Ingen känd frekvens Kortikal blindhet Öron och balansorgan Vanliga Ototoxicitet Hjärtat Vanliga Kardiovaskulär sjukdom* Ingen känd frekvens Hjärtsvikt*, Kounis syndrom (vasospastisk allergisk angina) Blodkärl Ingen känd frekvens Embolism*, hypertoni, hypotoni, veno-ocklusiv Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Hud och subkutan vävnad Vanliga Mycket vanliga Vanliga Ingen känd frekvens Vanliga Ingen känd frekvens sjukdom (fatal) Besvär i andningsorgan, interstitiell lungsjukdom, bronkospasm Kräkningar, illamående, buksmärta Diarré, förstoppning, slemhinnebesvär Stomatit, pankreatit Alopeci, hudbesvär Urtikaria, hudutslag, exfoliativ dermatit, erytem, erytematöst utslag, pruritus Muskuloskeletala systemet och Vanliga Muskuloskeletala besvär bindväv Njurar och urinvägar Vanliga Urogenitala besvär Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Asteni Ingen känd frekvens Nekros vid injektionsstället, reaktion vid injektionsstället, extravasering vid injektionsstället, erytem, malaise Undersökningar Mycket vanliga Sänkt kreatininclearance i njurarna, förhöjd ureahalt i blodet, förhöjd halt av alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt aspartataminotransferas, avvikande

11 Organsystemklass Frekvens MedDRA-term leverfunktionsvärden, sänkt natriumhalt i blodet, sänkt kaliumhalt i blodet, sänkt kalciumhalt i blodet, sänkt magnesiumhalt i blodet. Vanliga Förhöjd bilirubinhalt i blodet, förhöjd kreatininhalt i blodet, förhöjd halt av urinsyra i blodet * Med dödlig utgång hos <1 %, kardiovaskulära händelser med dödlig utgång hos <1 % inkluderade hjärtsvikt, embolism och cereberovaskulär händelse. Blodet och lymfsystemet Benmärgshämning är den dosbegränsande toxiciteten av karboplatininjektion. Hos patienter med normala baslinjesvärden förekommer trombocytopeni med trombocyttal under /mm 3 hos 25 % av patienterna, neutropeni med granulocyttal under 1 000/mm 3 hos 18 % av patienterna och leukopeni med leukocyttal under 2 000/mm 3 hos 14 % av patienterna. Nadir inträffar vanligen på Dag 21. Benmärgshämning förvärras när karboplatininjektion kombineras med andra benmärgshämmande behandlingsformer. Trombocyt- och leukocyttal har vanligtvis återgått till baslinjen efter 28 dagar. Återhämtning av trombocyter och vita blodkroppar tar ibland upp till 5 respektive 6 veckor. I sådana fall bör behandlingen med karboplatin inte upprepas förrän trombocyttalet är /mm 3 och leukocyttalet är 4 000/mm 3. Benmärgshämningen är allvarligare och mer långvarig hos patienter med nedsatt njurfunktion, hos patienter som tidigare genomgått intensivbehandling, särskilt hos patienter som tidigare har behandlats med cisplatin, samt hos patienter som har ett nedsatt allmäntillstånd eller är över 65 år, än hos patienter utan dessa riskfaktorer. Patienter med låg funktionsstatus har också drabbats av svårare leukopeni och trombocytopeni. Benmärgshämningen är vanligtvis reversibel och icke-kumulativ, förutsatt att karboplatin används i enlighet med doseringsrekommendationerna. Även om dessa effekter vanligen är reversibla, har de resulterat i infektiösa och hemorragiska komplikationer hos 4 % respektive 5 % av patienterna som givits karboplatininjektion. Dessa komplikaioner har lett till döden hos mindre än 1 % av patienterna. Anemi med hemoglobinvärden under 8 g/dl har observerats hos 15 % av patienterna med normala baslinjesvärden. Incidensen av anemi ökar med ökande exponering för karboplatininjektion. I vissa fall kan det bli nödvändigt med erytrocyttransfusion. Neoplasier, benigna och maligna (samt cystor och polyper) Sekundära, akuta maligniteter efter cytostatisk kombinationsbehandling innehållande karboplatin har rapporterats. Efter cytostatisk kombinationsbehandling innehållande karboplatin har mindre vanliga fall av myelodysplastiska syndrom och akut myeloisk leukemi förekommit. Mycket sällsynta fall av akut promyelocytisk leukemi har förekommit.

12 Immunsystemet Anafylaktoida reaktioner, ibland dödliga, kan förekomma under minuterna efter injektion av läkemedlet: ansiktsödem, dyspné, takykardi, blodtrycksfall, urtikaria, anafylaktisk chock, bronkospasm, angioödem). Dessa reaktioner kan kontrolleras med antihistaminer, adrenalin och/eller glukokortikoider. Reaktionerna är liknande de som observeras efter behandling med andra läkemedel innehållande platina och kan uppkomma inom ett par minuter. Incidensen av allergiska reaktioner kan öka vid tidigare exponering av platinainnehållande läkemedel och det finns rapporter om korsallergi med andra platina läkemedel. Allergiska reaktioner har dock observerats vid initial behandling med karboplatin. Patienten bör noggrannt observeras för eventuella allergiska reaktioner och behandlas med adekvat terapi. Centrala och perifera nervsystemet Perifer neuropati (främst parestesier och minskade djupa senreflexer) har förekommit hos 4 % av patienterna som givits karboplatininjektion. Patienter över 65 år och patienter som tidigare behandlats med cisplatin, liksom de som får långvarig behandling med karboplatin, förefaller löpa ökad risk. Parestesi till följd av behandling med cisplatin kan ibland ytterligare försvåras av efterföljande behandling med karboplatin. Kliniskt signifikanta sensoriska störningar (d.v.s. synstörningar och smakförändringar) har förekommit hos 1 % av patienterna. Den totala frekvensen av neurologiska biverkningar förefaller öka hos patienter som får karboplatininjektion i kombination. Detta kan också vara relaterat till långvarigare kumulativ exponering. Störningar i det centrala nervsystemet som ofta kan hänföras till behandling med antiemetika rapporteras som mindre vanligt förekommande. Ögon Inflammation i synnerven med synrubbningar och i sällsynta fall även blindhet har rapporterats. Kortikal blindhet har rapporterats hos patienter med nedsatt njurfunktion som får höga doser karboplatin. Öron och balansorgan Auditoriska defekter utanför frekvensområdet för tal med nedsättning i högfrekvensområdet ( Hz) påvisades i seriella audiometriska undersökningar med en frekvens på 15 %. Mycket sällsynta fall av hypoakusi har rapporterats. Tinnitus rapporterades också som vanligt förekommande. Hos patienter vars hörselorgan redan skadats av cisplatin kan behandling med karboplatin ibland orsaka ytterligare försämring av hörseln. Kliniskt signifikant nedsättning av hörseln har inträffat hos barn som givits högre karboplatindoser än de rekommenderade i kombination med andra ototoxiska läkemedel. Magtarmkanalen

13 Kräkningar förekommer hos 65 % av patienterna och hos en tredjedel av dem är de svåra. Illamående förekommer hos ytterligare 15 %. Tidigare behandlade patienter (särskilt patienter som tidigare behandlats med cisplatin) förefaller mer benägna att kräkas. Patienterna började kräkas cirka sex timmar efter administreringen av karboplatin. Kräkningarna varade en relativt kort tid och avtog vanligtvis. Dessa effekter försvinner vanligen inom 24 timmar. Kräkningar verkar vara vanligare hos patienter som behandlats tidigare, särskilt om de behandlats med cisplatin. Kräkningar är vanligare när karbioplatininjektion ges i kombination med andra emetogena substanser. Illamående och kräkningar kan vanligtvis kontrolleras med antiemetika och kan ofta undvikas genom förebyggande administrering av denna typ av läkemedel. Övriga besvär i magtarmkanalen var smärta hos 8 % av patienterna, diarré och förstoppning hos 6 % av patienterna. I vissa fall har det förekommit kräkningar som inte har kunnat kontrolleras med läkemedel. Lever och gallvägar Förändringar av leverfunktionen hos patienter med normala baslinjesvärden observerades, inkluderande ökat totalt bilirubin hos 5 %, ASAT hos 15 % och alkaliskt fosfatas hos 24 % av patienterna. Dessa förändringar var vanligen milda och var reversibla hos cirka hälten av patienterna. En vanligtvis reversibel förhöjning av leverenzymer (inklusive alkalisk fosfatas och aspartataminotransferas) efter administrering av karboplatin i de doser som rekommenderas här och som inte klart har kunnat hänföras till maligniteten. Förändringarna som konstaterats i laboratorieresultat har emellertid inte lett till att behandlingen av någon patient har avbrutits. Fulminant levernekros efter administrering av höga doser av karboplatin (270 mg/m 2 fem dagar i följd). Hos en begränsad serie patienter förekom kraftigt förhöjda leverfunktionsvärden efter mycket höga doser av karboplatin och efter autologa benmärgstransplantationer. Njurar och urinvägar Vid administrering i normala doser har utveckling av avvikande njurfunktion varit mindre vanligt, trots det faktum att karboplatininjektion har givits utan hydrering med stora vätskevolymer och/eller forcerad diures. Förhöjt serumkreatinin förekommer hos 6 % av patienterna, förhöjt blodureakväve hos 14 % och urinsyra hos 5 % av patienterna. Dessa är vanligen milda och är reversibla hos cirka hälften av patienterna. Kreatininclearance har visat sig vara det känsligaste måttet på njurfunktionen hos patienter som får karboplatininjektion. Hos tjugosju procent (27 %) av patienterna med ett baslinjesvärde på 60 ml/min eller högre minskar kreatiniclearance under behandling med karboplatininjektion. Hyperurikemi förhöjd serumurinsyra kan effektivt minskas med administrering av allopurinol. Njurfunktionsstörningar var vanligare och mer uttalade hos patienter som redan hade försämrad njurfunktion då behandlingen påbörjades än hos patienter med normal njurfunktion. Försämrad njurfunktion är mer trolig hos patienter som tidigare upplevt nefrotoxicitet som resultat av behandling med cisplatin.

14 Det är för närvarande osäkert om ytterligare försämring av organfunktion kan undvikas genom hydreringsprogram när det gäller patienter med nedsatt njurfunktion. Vid måttliga störningar av njurarnas funktion (kreatininclearance < 60 till 30 ml/min) måste karboplatindosen minskas på grund av en minskning av GFR eller behandlingen med karboplatin avbrytas (se avsnitt 4.2). Karboplatin kontraindikeras i de fall GFR är < 30 ml/min. Hjärtat Enstaka fall av kardiovaskulära incidenter (hjärtinsufficiens, embolism) liksom enstaka fall av cerebrovaskulära händelser har rapporterats. Undersökningar Sänkt serumnatrium, serumkalium, serumkalcium och serummagnesium förekommer hos 29 %, 20 %, 22 % respektive 29 % av patienterna. I synnerhet har fall av tidig hyponatremi rapporterats. Elektrolytförlusten är minimal och åtföljs vanligen inte av några kliniska symtom. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Reaktioner vid injektionsstället (sveda, smärta, rodnad, svullnad, urtikarua, nekros i samband med extravasering) har rapporterats. Feber och frossa liksom mukosit har ibland observerats. I djurstudier uppvisar karboplatin embryotoxiska och teratogena egenskaper. I cellkulturer påvisades mutagenitet och kromosomavvikelser. Baserat på dessa rön måste antagandet bli att karboplatin har viss karcinogen potential. Lungfibros har rapporterats, manifesterad av tryck över bröstet och dyspné. Detta skall beaktas om tillstånd av pulmonell överkänslighet har uteslutits (se Immunsystemet ovan). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Livshotande hematologiska biverkningar innefattande granulocytopeni, trombocytopeni och anemi har observerats vid en behandlingsdos på upp till 1600 mg karboplatin/m 2 kroppsyta intravenöst. Nadirtal för granulocyter, trombocyter och hemoglobin inträffade mellan Dag 9 och Dag 25, median mellan Dag 12 och Dag 17. En återhämtning av granulocyter till 0,5 x 10 9 /l inträffade efter 8 14 (median 11) dagar; återhämtningen av trombocyter till 25 x 10 9 /l inträffade efter 3 8 (median 7) dagar.

15 Därtill inträffade följande hematologiska biverkningar: störd njurfunktion med 50 % sänkning av GFR, neuropatier, ototoxicitet, hyperbilirubinemi, mukosit, diarré, illamående och kräkningar med huvudvärk, hudrodnad, svåra infektioner och alopeci. Hörselstörningarna var vanligtvis övergående och reversibla. Det finns ingen specifik antidot att tillgå. De förutsedda komplikationerna vid överdosering torde vara relaterade till benmärgshämning liksom nedsatt lever- och njurfunktion samt hörselnedsättning och kan leda till döden. Användning av högre karboplatindoser än de rekommenderade har varit associerade med synförlust (se avsnitt 4.4). Tecken och symtom på överdosering ska behandlas med understödjande åtgärder. Benmärgstransplantation och transfusioner (trombocyter, röda blodkroppar) kan användas för att hantera hematologiska biverkningar. Understödjande behandling kan också krävas vid nedsatt njur- och leverfunktion. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiskt medel, ATC-kod L01XA02 Karboplatin har en antineoplastisk och cytotoxisk effekt. Dess cytotoxiska effekt grundar sig på korslänkning av enkla och dubbla DNA-strängar genom platinisering och störning av DNAs matrisfunktion. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Distribution Det är inte karboplatin i sig utan dess platinainnehållande degraderingsprodukter som binds till plasmaproteiner. Under de fyra första timmarna efter infusionen är proteinbindningen för plasmaplatina 24 % och når 87 % inom 24 timmar. Eliminering Efter intravenös administrering råder ett linjärt förhållande mellan dos och maximal plasmakoncentration och AUC för den oförändrade substansen, fritt icke proteinbundet platina och totalt platina. Efter administrering av karboplatin som kort intravenös infusion (< 1 timme) minskar koncentrationen i plasma bifasiskt och exponentiellt. t 1/2 är 90 minuter för oförändrad karboplatin och fritt, icke proteinbundet platina och 100 minuter för totalt platina. t 1/2 ß är 6 timmar för fritt, icke proteinbundet platina och > timmar för totalt platina. Ingen ackumulering av platina har påvisats efter administrering av karboplatin som kort intravenös infusion fem dagar i följd. De farmakokinetiska parametrarna den första administreringsdagen var i stort sett identisk med parametrarna dagarna 2-5.

16 Karboplatin utsöndras huvudsakligen i urinen % av den administrerade platinadosen återfinns i urinen 24 timmar efter administreringen. För karboplatin korrelerar totalt clearance, njurclearance och utsöndring av fritt, icke proteinbundet platina i urinen med kreatininclearance. Elimineringen av karboplatin beror sålunda till största delen på GFR. Karboplatindosen måste därför minskas för patienter med nedsatt njurfunktion och anpassas till graden av nedsatt njurclearance då karboplatinets benmärgshämmande effekt är beroende av ytan av fritt, icke proteinbundet platina under plasmakoncentrationskurvan (AUC) (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Karboplatin har visats vara mutagent in vitro och in vivo. Den karcinogena potentialen av karboplatin har inte studerats men substanser med ett liknande verkningssätt har visats vara karcinogena. Karboplatin är embryotoxiskt och teratogent hos råttor. När råttor behandlades med karboplatin under organogenes, påvisades en ökad mängd av missbildningar på skelett och inre organ. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Karboplatin bör inte administreras med infusionsaggregat, sprutor eller nålar som innehåller aluminium eftersom det teoretiskt sett inte går att utesluta att aluminium minskar karboplatins antineoplastiska effekt. 6.3 Hållbarhet 2 år. Stabilitet efter öppnande Kemisk och fysikalisk stabilitet efter öppnande har visats för ospätt Carboplatin Pfizer koncentrat till infusionsvätska, lösning i punkterade injektionsflaskor lagrade under 14 dagar vid 2 till 8 C i skydd för ljus. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, bör koncentratet användas direkt efter öppnandet. Om det inte används omedelbart, ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid o C, såvida inte öppnande/punktering har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

17 Stabilitet efter spädning Carboplatin Pfizer 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning kan spädas med glukos 5 % och administreras som en intravenös infusion. Kemisk och fysikalisk stabilitet efter spädning har visats för lösningar med koncentrationerna 0,2 mg/ml och 3,5 mg/ml lagrade i icke PVC-innehållande (polyolefin) infusionspåsar under 56 dagar vid 2 till 8 C i skydd för ljus. Carboplatin Pfizer 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning kan spädas med natriumklorid 0,9 % och administreras som en intravenös infusion. Infusionsvätskan är kemiskt stabil under 24 timmar vid 2 till 8 C och upp till 8 timmar vid 22 C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, bör färdigberedd infusionsvätska användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid o C för koncentratet efter öppnande/punktering och för beredd infusionsvätska, såvida inte öppnande/punktering av injektionsflaskorna och spädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Lösningen innehåller inga konserveringsmedel och eventuellt överblivet läkemedel skall kasseras omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt Förpackningstyp och innehåll Carboplatin Pfizer tillhandahålls i typ I glasflaskor med butylgummiförslutning. Flaskor innehållande 1 x 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 x 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 1 x 15 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 x 15 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 1 x 45 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 x 45 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 1 x 60 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 x 60 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Injektionsflaskorna kan vara försedda med ONCO_TAIN skyddsplast. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Parenterala läkemedel ska, när lösning eller behållare tillåter, inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Om partiklar ses, skaka och titta igen. Injektionsflaskor som innehåller partiklar ska inte användas.

18 Carboplatin Pfizer koncentrat till infusionsvätska, lösning kan spädas med glukoslösning 50 mg/ml (5 %) eller natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) till en koncentration av 0,2 3,5 mg/ml. Den beräknade dosen karboplatin späds normalt med infusionsvätska upp till en volym av 500 ml. Förvaringsanvisningar av läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt 6.3. Riktlinjer för hantering och avyttring av antineoplastiska medel på ett säkert sätt: 1. Skall beredas med aseptisk teknik av utbildad personal. 2. Beredningen bör utföras på en plats som särskilt utsetts för denna uppgift. 3. Skyddshandskar bör användas. 4. Försiktighet skall iakttas för att undvika att läkemedlet kommer i kontakt med ögonen. Om karboplatin kommer i ögonen skall ögonen spolas med rikligt med vatten och/eller med natriumkloridlösning 0,9%. 5. Beredning av cytotoxiska preparat skall inte utföras av personal som är gravid. 6. Försiktighet skall iakttas vid kassering av alla instrument (sprutnålar etc.) som varit i kontakt med cytotoxiska produkter och/eller utspädda cytotoxiska produkter. Eventuellt oanvänd produkt och avfallsmaterial skall avyttras i enlighet med lokala bestämmelser. 7. Arbetsytan skall täckas med absorberande papper av engångstyp med baksida av plast. 8. Använd LuerLock-förslutning på alla sprutor och infusionsaggregat. Nålar med stor håldiameter rekommenderas för att minska trycket och motverka bildandet av aerosoler. Bildandet av aerosoler kan även motverkas genom användning av en avluftningsnål. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pfizer AB Sollentuna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: Datum för den senaste förnyelsen:

19 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN