Vit till benvit, rund slät, tablett. Skåra på ena sidan, märkt "CVL" och "T4" på den andra sidan.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Carvedilol Teva 25 mg tabletter 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 25 mg karvedilol. Beträffande hjälpämnen se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tabletter Vit till benvit, rund slät, tablett. Skåra på ena sidan, märkt "CVL" och "T4" på den andra sidan. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Essentiell hypertoni. Kronisk stabil angina pectoris. Tilläggsbehandling vid måttlig till svår stabil hjärtsvikt. 4.2 Dosering och administreringssätt För oralt bruk. Essentiell hypertoni: Karvedilol kan användas som monoterapi eller i kombination med andra antihypertensiva läkemedel, speciellt tiazid-diuretika. Dosering en gång dagligen rekommenderas. Den rekommenderade maximala dosen per doseringstillfälle är emellertid 25 mg och rekommenderad maximal dygnsdos 50 mg. Vuxna Rekommenderad initial dos är 12,5 mg en gång dagligen under de två första dagarna. Därefter rekommenderas 25 mg en gång dagligen. Vid behov kan dosen ökas successivt med minst två veckors intervall. Äldre Rekommenderad initialdos vid hypertoni är 12,5 mg en gång per dag, vilket även kan vara tillräcklig dos för fortsatt behandling. Om svaret är otillräckligt kan dosen emellertid ökas successivt med minst två veckors intervall. Kronisk stabil angina pectoris Dosering två gånger dagligen rekommenderas.

2 Vuxna Rekommenderad initial dos är 12,5 mg två gånger dagligen i två dagar. Därefter fortsätter behandlingen med dosen 25 mg två gånger dagligen. Vid behov kan dosen ökas successivt, med minst två veckors intervall. Den rekommenderade maximala dygnsdosen är 100 mg fördelad på två doseringstillfällen. Äldre Den rekommenderade initiala dosen är 12,5 mg två gånger dagligen i två dagar. Därefter fortsätts behandlingen med dosen 25 mg två gånger dagligen, vilket är den rekommenderade maximala dygnsdosen. Hjärtsvikt: Behandling av måttlig till svår hjärtsvikt som tillägg till konventionell basterapi med diuretika, ACE-hämmare, digitalis och/eller vasodilatorer. Patienten skall vara kliniskt stabil (ingen förändring i NYHA-klass, ingen sjukhusvistelse beroende på hjärtsvikt) och basterapin måste ha stabiliserats minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas. Dessutom bör patienten ha en minskad vänsterkammarejektionsfraktion och hjärtfrekvens > 50 slag/minut och systoliskt blodtryck > 85 mm Hg (se 4.3). Den initiala dosen är 3,125 mg två gånger dagligen i två veckor. Om denna dos tolereras väl kan dosen karvedilol ökas i intervaller på minst två veckor, först till 6,25 mg två gånger dagligen, därefter till 12,5 mg två gånger dagligen och slutligen upp till 25 mg två gånger dagligen. Rekommendationen är att dosen ökas till den högsta nivå som tolereras av patienten. Den rekommenderade maximala dosen är 25 mg, administrerat två gånger dagligen till patienter som väger mindre än 85 kg och 50 mg två gånger dagligen till patienter som väger mer än 85 kg, förutsatt att hjärtsvikten inte är svår. En ökning av dosen till 50 mg två gånger dagligen skall göras försiktigt under noggrann medicinsk övervakning av patienten. Övergående försämring av hjärtsviktssymptomen kan förekomma i början av behandlingen, eller vid dosökning, speciellt hos patienter med svår hjärtsvikt och/eller samtidig behandling med hög dos diuretika. Behandlingen behöver normalt inte avbrytas, men dosen bör inte ökas. Patienten bör övervakas av läkare/kardiolog när behandling med karvedilol startas eller vid ökning av dosen. Före varje dosökning bör patienten undersökas med avseende på möjliga symptom på försämrad hjärtsvikt eller symptom på kraftig vasodilatation (t ex njurfunktion, kroppsvikt, blodtryck, hjärtfrekvens eller hjärtrytm). Förvärrad hjärtsvikt eller vätskeretention behandlas med ökad diuretikados och karvediloldosen bör inte ökas förrän patientens tillstånd har stabiliserats. Om bradykardi uppträder eller i händelse av förlängd AV-överledning skall digoxinnivån först kontrolleras. Ibland kan det vara nödvändigt att sänka karvediloldosen eller att temporärt avbryta behandlingen helt. Även i dessa fall kan ofta dostitrering av karvedilol framgångsrikt fortsätta. Njurfunktion, trombocyter och glukos (vid icke insulinberoende och/eller insulinberoende diabetes mellitus) ska kontrolleras regelbundet under dostitrering. Efter dostitrering kan emellertid kontrollfrekvensen minskas. Om karvedilolbehandlingen avbryts under mer än två veckor, bör den återupptas med 3,125 mg två gånger dagligen och ökas gradvis enligt rekommendationen ovan.

3 Njurinsufficiens: Dosen måste anpassas individuellt för varje patient, men enligt farmakokinetiska parametrar tyder inget på att dosjustering av karvedilol är nödvändig hos patienter med njurinsufficiens. Måttlig leverdysfunktion: Dosjustering kan erfordras. Barn och ungdomar (< 18 år): Data för att utvärdera karvedilols effekt och säkerhet är otillräckliga. Äldre: Äldre patienter kan vara mer känsliga för karvedilols effekter och skall kontrolleras mer noggrant. Liksom för andra beta-blockerare, och speciellt för hjärtpatienter skall karvedilol utsättas gradvis (se 4.4). Administreringssätt: Tabletter ska tas tillsammans med tillräcklig mängd vätska. Tabletterna behöver inte tas i samband med måltid. Patienter med hjärtsvikt bör dock ta läkemedlet tillsammans med föda för att förlänga absorptionstiden och minska risken för ortostatisk hypotension. 4.3 Kontraindikationer - Hjärtsvikt som tillhör NYHA:s hjärtsviktklassificering klass IV och som kräver intravenös inotrop behandling - Kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) med bronkobstruktion (se 4.4) - Kliniskt signifikant leverdysfunktion - Bronkialastma - AV-block grad II eller III - Svår bradykardi (< 50 slag per minut) - Sjukt sinus-syndrom (inklusive sinoatrialt block) - Kardiogen chock - Svår hypotension (systoliskt blodtryck 85 mmhg) - Prinzmetals angina - Obehandlad feokromocytom - Överkänslighet mot karvedilol eller mot något hjälpämne - Metabolisk acidos - Svår perifer arteriell cirkulatorisk störning - Samtidig intravenös behandling med verapamil eller diltiazem (se 4.5) 4.4 Varningar och försiktighetsmått Varningar som ska beaktas speciellt hos hjärtsviktspatienter. Till kroniska hjärtsviktspatienter bör karvedilol i huvudsak administreras som tillägg till diuretika, ACE-hämmare, digitalis och/eller vasodilatorer. Behandlingen skall inledas på sjukhus och bör endast påbörjas om patientens tillstånd har stabiliserats med konventionell basterapi under åtminstone 4 veckor. Patienter med svår hjärtsvikt, salt- och vätskebrist, äldre

4 eller patienter med lågt basblodtryck bör övervakas i ungefär 2 timmar efter första dosen eller efter dosökning eftersom hypotension kan inträffa. Hypotension på grund av kraftig vasodilatation behandlas initialt genom att diuretikadosen minskas. Om symptomen fortfarande kvarstår, kan dosen av samtidig ACE-hämmare minskas. Vid behandlingsstart samt vid upptitrering av dosen kan förvärrad hjärtsvikt eller vätskeretention uppstå, vilket behandlas med ökad diuretikados. Karvediloldosen kan, om nödvändigt, ytterligare reduceras eller sättas ut. Karvediloldosen bör inte ökas igen förrän symptomen på försämrad hjärtsvikt eller hypotension beroende på vasodilatation är under kontroll. Reversibel försämring av njurfunktionen har observerats vid karvedilolbehandling hos patienter med hjärtsvikt och lågt blodtryck (systoliskt blodtryck <100 mmhg), ischemisk hjärtsjukdom och generell ateroskleros och/eller underliggande njurinsufficiens. Hos hjärtsviktspatienter med dessa riskfaktorer bör njurfunktionen kontrolleras under titreringsfasen för karvedilol. Om njurfunktionen försämras signifikant måste karvediloldosen minskas eller medicineringen avbrytas. Vid samtidig behandling med karvedilol och digitalis bör beaktas att både digitalis och karvedilol förlänger AV-överledningstiden (se 4.5) Generella varningar beträffande karvedilol och beta-blockerare. Patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom, med tendenser till bronkospasm, som inte använder någon oral eller inhalerad medicin bör inte använda karvedilol såvida inte fördelarna överväger potentiella risker vid användning. Om karvedilol ges till dessa patienter måste de övervakas noggrant när karvedilolbehandlingen påbörjas och under dostitrering. Karvediloldosen måste reduceras om patienten visar tecken på bronkobstruktion under behandlingen. Karvedilol kan maskera symptom och tecken på akut hypoglykemi. Försämrad kontroll av blodglukos kan tillfälligtvis uppträda hos patienter med diabetes mellitus och hjärtsvikt i samband med användning av karvedilol. Därför är det nödvändigt med täta kontroller av patienter med diabetes mellitus som erhåller karvedilol, genom regelbundna blodglukosmätningar, särskilt under titreringsfasen, och justering av antidiabetesmedicineringen vid behov (se 4.5). Täta kontroller av blodglukos bör också utföras efter längre fasteperioder. Karvedilol kan maskera symptom och tecken på tyreotoxikos. Karvedilol kan orsaka bradykardi. Om pulsen minskar till under 55 slag per minut, och symptom associerade med bradykardi uppträder, bör karvediloldosen minskas. När karvedilol används samtidigt med kalciumblockerare såsom verapamil och diltiazem, eller med andra antiarytmika, speciellt amiodaron, måste patientens blodtryck och EKG kontrolleras. Samtidig intravenös administrering bör undvikas (se 4.5). Samtidig behandling med cimetidin bör endast ske med försiktighet eftersom effekten av karvedilol kan förstärkas (se 4.5). Patienter som använder kontaktlinser bör informeras om att karvedilol kan minska

5 tårproduktionen. Försiktighet bör iakttas när karvedilol administreras till patienter med en bakgrund av allvarliga överkänslighetsreaktioner och till dem som genomgår desensibiliseringsbehandling eftersom beta-blockerare både kan öka känsligheten mot allergener och svårighetsgraden av anafylaktiska reaktioner. Försiktighet bör tillämpas vid förskrivning av beta-blockerare till patienter med psoriasis eftersom hudreaktioner kan förvärras. Karvedilol bör ges med försiktighet till patienter med perifer vaskulär sjukdom då betablockerare kan orsaka försämring av sjukdomen. Detsamma gäller även för patienter med Raynauds syndrom, men symptomen kan förvärras. Patienter som är kända som långsamma metaboliserare med avseende på debrisokin bör övervakas noggrant vid initiering av behandlingen (se 5.2). Eftersom det finns begränsad klinisk erfarenhet bör karvedilol ej administreras till patienter med labil eller sekundär hypertoni, ortostatism, akut inflammatorisk hjärtsjukdom, hemodynamisk relevant obstruktion av hjärtklaffar eller utflödeskanaler, slutstadier av perifer arteriell sjukdom, samtidig behandling med α 1 -receptorantagonist eller α 2 -receptoragonist. Hos patienter med feokromocytom bör behandling med alfa-blockerare initieras före behandling med beta-blockerare. Även om karvedilol åstadkommer alfa- och betablockad saknas tillräcklig erfarenhet vid behandling av feokromocytom. Försiktighet vid behandling av denna patientgrupp rekommenderas därför. På grund av den negativa dromotropa effekten bör karvedilol administreras med försiktighet till patienter med AV-block I. Beta-blockerare reducerar risken för arytmier vid anestesi, emellertid kan risken för hypotension samtidigt öka. Försiktighet bör därför iakttas vid användning av vissa anestetiska läkemedel. Nyare studier tyder emellertid på att beta-blockerare kan ha en fördel genom att förhindra perioperativ hjärtmorbiditet och minska förekomsten för kardiovaskulära komplikationer. Liksom med andra beta-blockerare bör inte karvedilolbehandlingen avbrytas abrupt. Detta gäller särskilt för patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Karvedilol måste sättas ut gradvis under två veckor, t ex genom att reducera den dagliga dosen till hälften var tredje dag. Samtidigt bör om nödvändigt ersättningsterapi initieras för att förhindra försämring av angina pectoris. Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynt ärftlig galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Antiarytmika. Enstaka fall av överledningsstörningar, i sällsynta fall med hemodynamisk påverkan, har iakttagits hos patienter som samtidigt intagit karvedilol och (oralt) diltiazem, verapamil och/eller amiodaron. Liksom vid behandling med andra beta-blockerare bör noggrann kontroll av EKG och blodtryck genomföras vid samtidigt administrering av kalciumkanalblockerare av typen verapamil och diltiazem eftersom risken för AV-

6 överledningsstörning eller risken för hjärtsvikt ökar (synergistisk effekt). Noggrann övervakning måste ske vid samtidig administrering av karvedilol och klass I-antiarytmika eller amiodaron (oralt). Bradykardi, hjärtstillestånd och ventrikelflimmer har rapporterats kort efter initiering av behandling med beta-blockerare hos patienter som får amiodaron. Det finns risk för hjärtsvikt om klass Ia eller Ic antiarytmika samtidigt ges intravenöst. Samtidig behandling med reserpin, guanetidin, metyldopa, guanfacin och monoaminooxidashämmare (med undantag för MAO-B-hämmare) kan leda till ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen. Övervakning av vitala funktioner rekommenderas. Dihydropyridiner. Administrering av dihydropyridiner och karvedilol bör göras under noggrann övervakning, eftersom hjärtsvikt och svår hypotension har rapporterats. Nitrater. Ökade hypotensiva effekter. Hjärtglykosider. Efter samtidig administrering av karvedilol och digoxin har en ökning av digoxinnivåerna vid steady state med ca 16% och av digitoxinnivåerna med ca 13% setts hos hypertensiva patienter. Kontroll av digoxinnivåerna i plasma rekommenderas vid insättande, avbrytande eller justering av karvedilolbehandlingen. Andra antihypertensiva läkemedel. Karvedilol kan förstärka effekten av andra samtidigt administrerade läkemedel med antihypertensiv effekt (t ex alfa 1 -receptorantagonister) eller läkemedel som kan ge hypotoni som biverkan såsom barbiturater, fentiaziner, tricykliska antidepressiva, vasodilaterande medel och alkohol. Ciklosporin. Plasmanivåerna av ciklosporin ökar vid samtidig administrering av karvedilol. Noggrann övervakning av koncentrationerna av ciklosporin rekommenderas. Antidiabetika inklusive insulin. Den blodsockersänkande effekten av insulin och perorala diabetesläkemedel kan förstärkas. Symptom på hypoglykemi kan maskeras. Regelbunden mätning av blodsockernivåer hos diabetespatienter är nödvändig. Klonidin. När kombinationsbehandling med karvedilol och klonidin avbryts skall karvedilol sättas ut flera dagar innan klonidindosen gradvis minskas. Inhalationsanestetika. Försiktighet tillråds vid anestesi eftersom karvedilol och vissa anestetika kan ge synergistiska negativa inotropa och hypotona effekter. NSAID, östrogener och kortikosteroider. Den antihypertensiva effekten av karvedilol minskar p g a vatten- och natriumretention. Läkemedel som inducerar eller hämmar cytokrom P450-enzymer. Patienter som behandlas med läkemedel som inducerar (t ex rifampicin och barbiturater) eller hämmar (t ex cimetidin, ketokonazol, fluoxetin, haloperidol, verapamil, erytromycin) cytokrom P450-enzymer bör följas upp noggrant vid samtidig behandling med karvedilol, eftersom serumnivåerna av karvedilol kan reduceras av enzyminducerare och ökas av enzymhämmare. Sympatomimetika med alfa-mimetiska och beta-mimetiska effekter. Risk för hypertension och kraftig bradykardi.

7 Ergotamin. Ökad vasokonstriktion. Neuromuskulärt blockerande medel. Ökad neuromuskulär blockad. 4.6 Graviditet och amning Karvedilol rekommenderas inte under graviditet och amning. Karvedilol uppvisade inga teratogena effekter i reproduktionsstudier på djur, men tillräckliga kliniska data beträffande säkerheten hos gravida kvinnor saknas (se 5.3). Beta-blockerare minskar placentaperfusionen, vilket kan resultera i intrauterin fosterdöd och ofullgångna och prematura förlossningar. Dessutom kan biverkningar (särskilt hypoglykemi, bradykardi, andningsdepression och hypotermi) förekomma hos fostret och det nyfödda barnet. Det finns en ökad risk för hjärt- och lungkomplikationer hos det nyfödda barnet i perioden efter födelsen. Karvedilol skall endast användas av gravida kvinnor om fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna för fostret/det nyfödda barnet. Behandlingen skall avbrytas 2-3 dagar före förväntad nedkomst. Om detta inte är möjligt skall det nyfödda barnet noga observeras de 2-3 första dagarna efter födseln. Karvedilol är lipofilt, och enligt resultat från studier på diande djur utsöndras karvedilol och dess metaboliter i bröstmjölk. Därför bör mödrar som behandlas med karvedilol inte amma. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Vissa individer kan få försämrad reaktionsförmåga speciellt vid initiering och dosjustering av läkemedlet. Med rätt inställd terapi är det inte känt att karvedilol minskar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar förekommer huvudsakligen i början av behandlingen. Biverkningsprofilen hos patienter med hypertoni och angina liknar den som observerats hos patienter med hjärtsvikt. Frekvensen biverkningar är emellertid lägre hos patienter med hypertoni och angina. Biverkningar hos patienter med hjärtsvikt enligt rapporter från kliniska studier. I tabellen nedan listas de biverkningar som i kliniska studier inträffade hos patienter med hjärtsvikt och vilka ej sågs förekomma lika frekvent hos patienter som erhöll placebo. Mycket vanlig (>1/10) Metabolism och nutrition: Hyperglykemi*, perifera ödem, hypervolemi, vätskeretention Ögon: Synrubbningar Hjärtat: Perifert ödem, bradykardi Blodkärl: Ortostatisk hypotension Mag-tarmkanalen: Illamående, diarré, kräkning Reproduktionsorgan och bröstkörtel: Genitalt ödem Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Ödem Vanliga (1/10-1/100)

8 Blodet och lymfsystemet: Lätt trombocytopeni Centrala och perifera nervsystemet: Yrsel Mindre vanliga (1/100-1/1000) Mag-tarmkanalen: Förstoppning Sällsynta (< 1/1000): Centrala och perifera nervsystemet: Synkope Hjärtat: Totalt AV-block, förvärrad hjärtsvikt Njurar och urinvägar: Försämrad njurfunktion *Hyperglykemi (för patienter med diabetes mellitus, (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått ). Akut njurinsufficiens och störningar i njurfunktionen hos patienter med generell ateroskleros och/eller nedsatt njurfunktion har visat sig vara sällsynta biverkningar. Frekvensen av biverkningar är inte dosberoende, med undantag för yrsel, synrubbningar, bradykardi och förvärrad hjärtinsufficiens. Minskade hjärtsammandragningar under dostitrering kan förekomma, men detta är sällsynt. Biverkningar hos patienter med hypertoni och angina, enligt rapporter från kliniska studier. Mycket vanliga (>1/10) Centrala och perifera nervsystemet: Yrsel*, huvudvärk* Ögon: Minskad tårproduktion Hjärtat: Bradykardi* Blodkärl: Ortostatisk hypotension Muskuloskeletala systemet och bindväv: Smärta i extremiteter Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Trötthet* Vanliga (1/10-1/100) Metabolism och nutrition: Hyperkolesterolemi Mag-tarmkanalen: Illamående, magsmärta, diarré. Sällsynta (< 1/1000) Blodet och lymfsystemet: Lätt tromobocytopeni, leukopeni Metabolism och nutrition: Perifera ödem Psykiska störningar: Sömnrubbningar, depression Centrala och perifera nervsystemet: Parestesi, synkope* Blodkärl: Perifer cirkulatorisk svikt Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Nästäppa Mag-tarmkanalen: Förstoppning, kräkning Njurar och urinvägar: Försämrad njurfunktion. Undersökningar: Ökad serumtransaminas Mycket sällsynta (< 1/10000) Ögon: Synrubbningar, ögonirritation Mag-tarmkanalen: Muntorrhet

9 Njurar och urinvägar: Miktionssvårigheter Reproduktionsorgan och bröstkörtel: Impotens. * Dessa reaktioner inträffar speciellt i början av behandlingen. Mycket sällsynta biverkningar inkluderar angina, AV block och förvärrande av symptomen hos patienter som lider av claudicatio intermittens eller Raynauds fenomen. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum. Astmatisk dyspné är en vanlig biverkan hos predisponerade patienter. Hud- och subkutan vävnad: Olika hudreaktioner har rapporterats i sällsynta fall (t ex allergiskt exantem, urtikaria, pruritus och lichen planus-liknande reaktion). Psoriatiska hudutslag kan inträffa eller redan förekommande utslag kan förvärras. Framförallt icke-selektiva betablockerare kan även resultera i att latent diabetes mellitus blir manifest, att manifest diabetes förvärras samt att blodglukoskontrollen rubbas. Lindrig störning av glukosbalansen är möjlig även under behandling med karvedilol, men inte så vanlig. 4.9 Överdosering Symptom. Överdosering kan orsaka allvarlig hypotension, bradykardi, hjärtsvikt, kardiogen chock och hjärtstillestånd. Andningssvårigheter, bronkospasm, kräkningar, sänkt medvetandegrad och kramper kan förekomma. Behandling. Förutom sedvanliga behandlingsrutiner måste vitala funktioner övervakas och, om nödvändigt, korrigeras på en intensivvårdsavdelning. Följande understödjande behandling kan vidtas: Atropin: 0,5 2 mg intravenöst (för behandling av svår bradykardi). Glukagon: Initialt 1 10 mg intravenöst om nödvändigt följt av en långsam infusion med 2 5 mg/timme (för att upprätthålla kardiovaskulära funktioner). Sympatomimetika med utgångspunkt från effekt och patientens vikt: dobutamin, isoprenalin eller adrenalin. Om perifer vasodilatation är det dominerande symptomet vid överdoseringen måste patienten ges noradrenalin eller etilefrin. Patientens cirkulation måste övervakas kontinuerligt. Vid bradykardi som inte svarar på farmakoterapi, bör behandling med pacemaker startas. För behandling av bronkospasm måste patienten ges beta-sympatomimetika (som aerosol eller intravenöst om aerosolen inte ger tillräcklig effekt) eller teofyllin intravenöst. Om patienten har kramper kan diazepam administreras som långsam intravenöst injektion. Karvedilol har mycket hög proteinbindningsgrad. Det kan därför inte elimineras genom dialys. Observera! I händelse av svår överdosering när patienten är i chocktillstånd, bör understödjande behandling fortsätta tillräckligt lång tid, eftersom eliminationen och re-

10 distributionen av karvedilol sannolikt är långsammare än normalt. Behandlingstiden med antidoter beror på överdoseringens allvarlighetsgrad; understödjande behandling måste fortsätta tills patientens tillstånd stabiliserats. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Alfa-1- och betareceptorblockerande medel. ATC-kod: C07AG02 Karvedilol är en vasodilaterande icke-selektiv beta-receptorblockerare som reducerar perifert kärlmotstånd genom selektiv alfa 1 -receptorblockad samt dämpar aktiviteten i reninangiotension-systemet genom icke-selektiv beta-blockad. Plasma-renin-aktiviteten sjunker och vätskeretention förekommer sällan. Karvedilol har ingen egenstimulerande sympatikoton aktivitet (ISA). I likhet med propranolol har substansen membran-stabiliserande egenskaper. Karvedilol är ett racemat av två stereoisomerer. Båda enantiomererna har visat sig ha alfaadrenerg blockerande aktivitet i djurmodeller. Icke-selektiv beta 1 - och beta 2 - adrenoreceptorblockad tillskrivs i huvudsak S(-)enantiomeren. Karvedilols och dess metaboliters antioxidativa egenskaper har redovisats in vitro och in vivo i djurstudier och in vitro i ett flertal typer av humana celler. Hos hypertensiva patienter är ett minskat blodtryck ej associerat med en samtidig ökning av perifert kärlmotstånd vilket ses hos rena beta-blockerande medel. Hjärtfrekvens reduceras något. Slagvolym förblir oförändrad. Renalt blodflöde och njurfunktion förblir normala, liksom perifert blodflöde, varför kalla extremiteter, ofta observerat i samband med betablockerare, sällan förekommer. Hos hypertensiva patienter ökar karvedilol plasmakoncentrationen av noradrenalin. Vid långtidsbehandling av patienter med angina har karvedilol visat sig ha antiischemiska effekter och lindra smärta. Hemodynamiska studier påvisade att karvedilol minskar ventrikulärt pre- och after-load. Hos patienter med vänsterkammardysfunktion eller hjärtinsufficiens har karvedilol visat gynnsamma effekter på hemodynamik och vänster kammares ejektionsfraktion och kammarens dimensioner. Karvedilol har inga negativa effekter på serumlipidmönster eller elektrolyter. Kvoten HDL (high-density lipoproteins) / LDL (low-density lipoproteins) förblir oförändrad. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Allmänt. Absolut biotillgänglighet av oralt administrerat karvedilol är ca 25%. Maximala plasmakoncentrationer uppnås ungefär 1 timme efter administrering. Det finns ett linjärt samband mellan dosen och plasmakoncentrationer. Hos patienter med långsam hydroxylering av debrisokin ökade plasmakoncentrationerna av karvedilol med upp till 2 3 gånger jämfört med snabba metaboliserare av debrisokin. Föda påverkar inte biotillgängligheten, men tiden för att nå maximal plasmakoncentration är fördröjd. Karvedilol är en starkt lipofil substans.

11 Ungefär 98 % till 99 % av karvedilol är bundet till plasmaproteiner. Dess distributionsvolym är ungefär 2 liter/kg. Första-passage-effekten efter oral administrering är ungefär %. I medeltal varierar halveringstiden från 6 till 10 timmar. Plasmaclearance är ungefär 590 ml/min. Eliminering sker huvudsakligen via gallan. Huvudsaklig utsöndringsväg för karvedilol är via feces. En mindre andel elimineras via njurarna som metaboliter. Karvedilol har i stor utsträckning visat sig metaboliseras till olika metaboliter som huvudsakligen elimineras via gallan. Karvedilol metaboliseras i levern huvudsakligen genom aromatisk ringoxidering och glukuronidering. Demetylering och hydroxylering av fenolringen ger tre aktiva metaboliter med betablockerande egenskaper. I jämförelse med karvedilol har dessa tre aktiva metaboliter en svag vasodilaterande effekt. Baserat på prekliniska studier har 4 -hydroxyfenolmetaboliten en beta-blockerande effekt som är 13 gånger starkare än den för karvedilol. Metabolitens koncentrationer i människa är emellertid ungefär 10 gånger lägre än de för karvedilol. Två av karvedilols hydroxykarbazolmetaboliter är ytterst starka anitoxidantia, med en gånger högre styrka jämfört med karvedilol. Patientfaktorer. Karvedilols farmakokinetiska egenskaper påverkas av ålder; plasmanivåerna är ungefär 50% högre hos äldre jämfört med yngre personer. I en studie av patienter med levercirrhos var biotillgängligheten för karvedilol fyra gånger högre och maximala plasmanivån fem gånger högre och distributionsvolymen tre gånger högre än hos friska personer. Hos en del hypertensiva patienter med måttlig (kreatinin-clearance ml/min) eller svår (kreatinin-clearance < 20 ml/min) njurinsufficiens sågs en ca % höjning av plasmakoncentrationen av karvedilol jämfört med patienter med normal njurfunktion. Det förelåg dock en stor variation i resultaten. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Inga karcinogena effekter sågs i studier på råtta och mus med doser på 75 mg/kg och 200 mg/kg ( gånger maximal daglig dos till människa). Inga mutagena effekter sågs i studier utförda på däggdjur eller andra djur in vitro eller in vivo. Vid administrering av höga doser karvedilol till dräktiga råttor ( 200 mg/kg = 100 gånger maximal daglig dos till människa) observerades biverkningar med avseende på dräktighet och fertilitet. Tillväxt och utveckling hos avkomman var fördröjd vid dosering 60 mg/kg ( 30 gånger maximal daglig dos i människa). Embryotoxicitet (ökad post-implantationsdöd hos embryot) förekom, men inga missbildningar sågs hos råtta och kanin vid 200 mg/kg respektive 75 mg/kg ( gånger maximal daglig dos till människa). 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat Povidon Krospovidon Kolloidal vattenfri kiseldioxid Magnesiumstearat

12 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Vita ogenomskinliga PVC/PVdC-aluminiumtryckförpackningar. Förpackningsstorlekar: 14, 28, 30, 50, 56 och 100 tabletter. Endosförpackningar med 50x1 och 100x1 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Teva Sweden AB, Box 1070, Helsingborg 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN