PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN. Livazo 1 mg filmdragerade tabletter Livazo 2 mg filmdragerade tabletter Livazo 4 mg filmdragerade tabletter

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Livazo 1 mg filmdragerade tabletter Livazo 2 mg filmdragerade tabletter Livazo 4 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller pitavastatinkalcium motsvarande 1 mg pitavastatin. Hjälpämnen innefattar laktosmonohydrat 63,085 mg. 2 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller pitavastatinkalcium motsvarande 2 mg pitavastatin. Hjälpämnen innefattar laktosmonohydrat 126,17 mg. 4 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller pitavastatinkalcium motsvarande 4 mg pitavastatin. Hjälpämnen innefattar laktosmonohydrat 252,34 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM 1 mg: Filmdragerad tablett. Runda, vita, filmdragerade tabletter präglade med KC på ena sidan och 1 på den andra. 2 mg: Filmdragerad tablett. Runda, vita, filmdragerade tabletter präglade med KC på ena sidan och 2 på den andra. 4 mg: Filmdragerad tablett. Runda, vita, filmdragerade tabletter präglade med KC på ena sidan och 4 på den andra. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Livazo är indicerat för sänkning av förhöjda nivåer av totalt kolesterol och LDL-C hos vuxna, ungdomar och barn från 6 års ålder med primär hyperkolesterolemi, inklusive heterozygot familjär hyperkolesterolemi och kombinerad (blandad) dyslipidemi när svar på diet och andra ickefarmakologiska åtgärder är otillräckliga. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Patienterna ska stå på en kolesterolsänkande diet före behandlingen. Det är viktigt att alla patienter fortsätter med diet under behandlingen. Den vanliga startdosen är 1 mg en gång dagligen. Dosjustering ska utföras i intervall på 4 veckor eller mer. Doserna ska vara individuellt anpassade i enlighet med LDL-C-nivåer, behandlingsmål och patientsvar. Den maximala dagliga dosen är 4 mg. Äldre Ingen dosjustering krävs för patienter över 70 år (se avsnitt 5.1 och 5.2). Pediatrisk population 1

2 Barn och ungdomar från 6 års ålder Användning av Livazo till barn ska endast utföras av läkare med erfarenhet av behandling av hyperlipidemi och behandlingsresultatet ska kontrolleras regelbundet. Den vanliga startdosen till barn och ungdomar med heterozygot familjär hyperkolesterolemi är 1 mg en gång dagligen. Dosjustering ska utföras i intervall på 4 veckor eller mer. Doserna ska vara individuellt anpassade i enlighet med LDL-C-nivåer, behandlingsmål och patientsvar. Till barn i åldern 6 9 år är den maximala dagliga dosen 2 mg. Till barn från 10 års ålder är den maximala dagliga dosen 4 mg (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2). Barn under 6 år Säkerhet och effekt för Livazo för barn under 6 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Patienter med nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering krävs för lindrigt nedsatt njurfunktion men pitavastatin ska användas med försiktighet. Data vid dosen 4 mg är begränsade för alla grader av nedsatt njurfunktion. Därför ska dosen 4 mg ENDAST användas under noggrann övervakning efter graderad dostitrering. Dosen på 4 mg rekommenderas inte för patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion Dosen 4 mg rekommenderas inte för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. En maximal daglig dos på 2 mg kan ges under noggrann övervakning (se avsnitt 4.4 och 5.2). Administreringssätt Endast för oral användning. Tabletterna ska sväljas hela. Livazo kan tas när som helst under dagen antingen med eller utan måltid. Det är önskvärt att patienten tar tabletten vid samma tidpunkt varje dag. Statinbehandling är i allmänhet effektivare på kvällen på grund av lipidmetabolismens dygnsrytm. Om ett barn eller ungdom inte kan svälja tabletten kan den, om så krävs, lösas upp i ett glas vatten och intas omedelbart. För att säkert få rätt dos ska glaset sedan på nytt fyllas med vatten som intas omedelbart. Tabletterna får inte lösas upp i sura fruktjuicer eller i mjölk. 4.3 Kontraindikationer Livazo är kontraindicerat: till patienter med överkänslighet mot pitavastatin eller mot något hjälpämne eller mot andra statiner till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, aktiv leversjukdom eller oförklarade ihållande förhöjda nivåer av serumtransaminaser (över 3 gånger den övre normalgränsen [ULN]) till patienter med myopati till patienter som samtidigt får ciklosporin under graviditet, amning eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmedel. 4.4 Varningar och försiktighet Muskeleffekter I likhet med andra HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) finns det en risk för utveckling av myalgi, myopati och i sällsynta fall rabdomyolys. Patienter ska uppmanas att rapportera eventuella muskelsymtom. Nivåer av kreatinkinas (CK) ska mätas hos alla patienter som rapporterar muskelsmärta, muskelömhet eller -svaghet, särskilt om detta åtföljs av sjukdomskänsla eller feber. 2

3 Kreatinkinas ska inte mätas efter ansträngande motion eller om någon annan möjlig orsak till förhöjd CK-nivå föreligger som kan påverka tolkningen av resultatet. Ett bekräftande test ska utföras inom 5 till 7 dagar när förhöjda CK-koncentrationer (>5x ULN) observeras. Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling. Livazo får inte administreras tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter det att behandling med fusidinsyra har avslutats. För patienter där användningen av systemisk fusidinsyra anses vara nödvändig, ska statinbehandling avbrytas under hela behandlingstiden med fusidinsyra. Det finns rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått fusidinsyra och statiner samtidigt (se avsnitt 4.5). Patienter ska rådas att söka medicinsk rådgivning omedelbart om de får symtom i form av svaghet, smärta eller ömhet i musklerna. Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra. I exceptionella fall där det behövs en längre tids behandling med systemisk fusidinsyra, t.ex. för att behandla svåra infektioner, måste behovet av samtidig administrering av Livazo och fusidinsyra övervägas i varje enskilt fall och endast ske under noggrann medicinsk övervakning. Före behandling I likhet med andra statiner ska Livazo förskrivas med försiktighet till patienter med benägenhet för rabdomyolys. En kreatinkinasnivå ska mätas, för att fastställa en referensbaslinje, i följande situationer: nedsatt njurfunktion hypotyreos personlig eller familjär anamnes med medfödda muskelsjukdomar tidigare muskeltoxicitet med en fibrat eller annan statin tidigare leversjukdom eller alkoholmissbruk äldre patienter (över 70 år) med andra riskfaktorer för rabdomyolys. I sådana situationer rekommenderas klinisk övervakning och behandlingsrisken ska beaktas i relation till den möjliga nyttan. Behandling med Livazo ska inte påbörjas om CK-värden är >5x ULN. Under behandling Patienter måste uppmanas att omedelbart rapportera muskelsmärta, muskelsvaghet eller muskelkramper. Kreatinkinasnivåer ska mätas och behandlingen avbrytas vid förhöjda CK-nivåer (>5x ULN). Avbrytande av behandling ska beaktas vid svåra muskelsymtom, även om CK-nivåerna är 5x ULN. Om symtomen går över och CK-nivåerna återgår till normala nivåer kan Livazo introduceras igen med en dos på 1mg och under noggrann övervakning. Levereffekter Precis som andra statiner ska Livazo användas med försiktighet till patienter som haft en leversjukdom eller som regelbundet konsumerar stora mängder alkohol. Leverfunktionstester ska utföras innan behandling påbörjas med Livazo och sedan kontinuerligt under behandling. Behandling med Livazo ska avbrytas för patienter som har en ihållande förhöjning av serumtransaminaser (ALAT och ASAT) som överskrider 3x ULN. Njureffekter Livazo ska användas med försiktighet till patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion. Dosökningar ska endast göras under noggrann övervakning. Dos på 4 mg rekommenderas inte för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Diabetes mellitus Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass kan öka blodsockerhalten. Detta kan hos vissa patienter, med hög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk 3

4 uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och skall därför inte vara en orsak att avbryta statinbehandling. Patienter med risk för hyperglykemi (fastande glukos 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertoni) skall övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer. Det finns emellertid inga bekräftade tecken på en diabetesrisk för pitavastatin, varken i säkerhetsövervakningsstudier efter godkännandet eller i prospektiva studier (se avsnitt 5.1). Interstitiell lungsjukdom Enstaka fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Sjukdomen kan visa sig som dyspné, icke-produktiv hosta och försämring av den allmänna hälsan (trötthet, viktminskning och feber). Om en patient misstänks ha utvecklat interstitiell lungsjukdom ska statinbehandlingen avbrytas. Pediatrisk population Det finns endast begränsade data om långtidseffekterna på tillväxt och könsmognad hos pediatriska patienter från 6 års ålder som tar Livazo. Unga kvinnor ska få rådgivning om lämpliga preventivmedel under behandlingen med Livazo (se avsnitt 4.3 och 4.6). Andra effekter Ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med Livazo rekommenderas under behandling med erytromycin, andra makrolidantibiotika eller fusidinsyra (se avsnitt 4.5). Livazo ska användas med försiktighet till patienter som tar läkemedel som är kända för att orsaka myopati (t.ex. fibrater eller niacin, se avsnitt 4.5). Tabletterna innehåller laktos. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Pitavastatin transporteras aktivt in i humana hepatocyter av flera levertransportproteiner (inklusive organisk anjonisk transportpolypeptid, OATP), som kan vara involverade i någon av följande interaktioner. Ciklosporin: Samtidig administrering av en enkeldos av ciklosporin med Livazo vid steady state resulterade i en 4,6-faldig ökning av pitavastatin AUC. Effekten av ciklosporin i steady state på Livazo i steady state är inte känd. Livazo är kontraindicerat för patienter som behandlas med cyklosporin (se avsnitt 4.3). Erytromycin: Samtidig administrering med Livazo resulterade i en 2,8-faldig ökning av pitavastatin AUC. Ett tillfälligt upphörande av Livazo rekommenderas under behandling med erytromycin eller andra makrolidantibiotika. Gemfibrozil och andra fibrater: Användningen av endast fibrater har emellanåt associerats med myopati. Samtidig administrering av fibrater med statiner har associerats med ökad myopati och rabdomyolys. Livazo ska administreras med försiktighet när det används samtidigt med fibrater (se avsnitt 4.4). I farmakokinetiska studier resulterade samtidig administrering av Livazo och gemfibrozil i en 1,4-faldig ökning av AUC för pitavastatin, och med fenofibrat ökade AUC för pitavastatin 1,2- faldigt. Niacin: Inga interaktionsstudier har utförts med Livazo och niacin. Användningen av niacin som monoterapi har associerats med myopati och rabdomyolys. Därför ska Livazo administreras med försiktighet när det används samtidigt med niacin. Fusidinsyra: Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka om systemisk fusidinsyra och statiner administreras samtidigt. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk, eller både och) är ännu okänd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive några dödsfall) hos patienter som fått denna kombination. Om behandling med fusidinsyra är nödvändig, ska behandlingen med Livazo avbrytas under hela behandlingen med fusidinsyra (se avsnitt 4.4). 4

5 Rifampicin: Samtidig administrering med Livazo vid samma tidpunkt resulterade i en 1,3-faldig ökning av AUC för pitavastatin på grund av reducerat upptag i levern. Proteashämmare och icke-nukleosida omvända transkriptashämmare: Samtidig administrering av lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir eller efavirenz och Livazo kan leda till mindre förändringar av AUC för pitavastatin. Ezetimib och dess glukuronidmetabolit hämmar absorptionen av dietärt kolesterol och kolesterol i gallan. Samadministrering av Livazo hade ingen effekt på plasmakoncentrationer av ezetimib eller glukuronidmetaboliten och ezetimib påverkade inte koncentrationer av pitavastatin i plasma. CYP3A4-hämmare: Interaktionsstudier med itrakonazol och grapefruktjuice, kända hämmare av CYP3A4, hade ingen kliniskt betydande effekt på pitavastatinkoncentrationer i plasma. Digoxin, ett känt P-gp-substrat, interagerade inte med Livazo. Under samtidig administrering skedde ingen betydande ändring av vare sig pitavastatin- eller digoxinkoncentrationer. Warfarin: Farmakokinetiken och farmakodynamiken (INR och PT) vid steady state för warfarin hos friska frivilliga försökspersoner påverkades inte av samadministrering av Livazo 4 mg dagligen. Vad beträffar andra statiner ska dock patienter som behandlas med warfarin övervakas med avseende på protrombintid eller INR när pitavastatin läggs till deras behandling. Pediatrisk population Studier av läkemedelsinteraktioner har endast utförts på vuxna. Omfattningen av interaktioner i den pediatriska populationen är inte känd. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Livazo är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel under behandling med Livazo. Eftersom kolesterol och andra produkter av kolesterolbiosyntes är nödvändiga för fosterutvecklingen överväger den möjliga risken för hämning av HMG-CoA-reduktas nyttan av behandlingen under graviditet. Djurstudier visade tecken på reproduktionstoxicitet, men ingen teratogen potential (se avsnitt 5.3). Om patienten planerar att bli gravid ska behandlingen avbrytas minst en månad före befruktning. Om en patient blir gravid vid användning av Livazo ska behandlingen omedelbart avbrytas. Amning Livazo är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Pitavastatin utsöndras i modersmjölk hos råtta. Det är inte känt om det utsöndras i modersmjölk hos människa. Fertilitet Inga nuvarande data. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Det finns inget biverkningsmönster som tyder på att patienter som tar Livazo kommer att få försämrad förmåga att framföra fordon och använda farliga maskiner, men man bör ta med i beräkningen att det har förekommit rapporter om yrsel och sömnighet under behandling med Livazo. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen I kontrollerade kliniska prövningar, vid rekommenderade doser, fick mindre än 4 % av patienterna som behandlades med Livazo avbryta behandlingen på grund av biverkningar. Den vanligaste rapporterade biverkningen för pitavastatin var myalgi i kontrollerade kliniska prövningar. 5

6 Sammanfattning av biverkningar Biverkningar och frekvenser som observerades i kontrollerade kliniska prövningar och förlängda studier över hela världen, vid rekommenderade doser, anges nedan enligt klassificering av organsystem. Frekvenser definieras som: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens. Blodet och lymfsystemet Mindre vanliga: anemi Metabolism och nutrition Mindre vanliga: anorexi Psykiska störningar Mindre vanliga: sömnlöshet Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: huvudvärk Mindre vanliga: yrsel, dysgeusi och sömnighet Ögon Sällsynta: nedsatt synskärpa Öron och balansorgan Mindre vanliga: tinnitus Magtarmkanalen Vanliga: förstoppning, diarré, dyspepsi och illamående Mindre vanliga: buksmärta, muntorrhet och kräkningar Sällsynta: glossodyni och akut pankreatit Lever och gallvägar Mindre vanliga: ökad nivå av transaminaser (aspartataminotransferas, alaninaminotransferas) Sällsynta: kolestatisk gulsot Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga: klåda och utslag Sällsynta: urticaria och erytem Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga: myalgi och artralgi Mindre vanliga: muskelspasmer Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data): Immunmedierad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4) Njurar och urinvägar Mindre vanliga: pollakisuri Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga: asteni, allmän sjukdomskänsla, trötthet och perifera ödem Förhöjda kreatininkinasnivåer i blod på >3 gånger den övre normalgränsen (ULN) inträffade hos 49 av (1,8 %) patienter som fick Livazo i kontrollerade kliniska prövningar. Nivåer på 10 gånger ULN med samtidiga muskelsymtom var sällsynta och observerades endast hos en patient av som behandlades med 4mg Livazo (0,04 %) i det kliniska prövningsprogrammet. Pediatrisk population 6

7 I databasen över den kliniska säkerheten ingår säkerhetsdata för 142 pediatriska patienter som fick pitavastatin, av vilka 87 patienter var i åldern 6 11 år och 55 patienter var år. Totalt fick 91 patienter pitavastatin under 1 år, 12 patienter fick pitavastatin i 2,5 år och 2 patienter fick pitavastatin i 3 år. Färre än 3 % av patienterna som fick pitavastatin avbröt behandlingen på grund av biverkningar. De vanligaste biverkningarna av pitavastatin som rapporterades i det kliniska programmet var huvudvärk (4,9 %), myalgi (2,1 %) och buksmärta (4,9 %). Baserat på tillgängliga data förväntas biverkningarna vara av samma frekvens, typ och svårighetsgrad hos barn och ungdomar som hos vuxna. Erfarenhet efter godkännande för försäljning En prospektiv, tvåårig undersökningsstudie efter godkännande för försäljning utfördes på nästan patienter i Japan. Den övervägande majoriteten av de patienterna i studien behandlades med 1 eller 2mg pitavastatin och inte 4mg. Av patienterna rapporterade 10,4 % biverkningar för vilka ett orsakssamband till pitavastatin inte kunde uteslutas och 7,4 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Frekvensen av myalgi var 1,08 %. De flesta biverkningarna var lindriga. Frekvensen av biverkningar var högre under de 2 åren hos patienter med läkemedelsallergi (20,4 %) eller lever- eller njursjukdom (13,5 %). Biverkningar och frekvenser som observerats i den prospektiva undersökningsstudien efter godkännande för försäljning, men inte i kontrollerade kliniska prövningar över hela världen, vid rekommenderade doser, anges nedan. Lever och gallvägar Sällsynta: onormal leverfunktion och leversjukdom Muskuloskeletala systemet och bindväv Sällsynta: myopati och rabdomyolys I undersökningsstudien efter godkännande för försäljning förekom två rapporter om rabdomyolys som krävde inläggning på sjukhus (0,01 % av patienterna). Dessutom förekom spontana rapporter efter godkännande för försäljning om skelettmuskeleffekter, inklusive myalgi och myopati, hos patienter som behandlats med Livazo vid alla rekommenderade doser. Rapporter om rabdomyolys, med eller utan akut njursvikt, inklusive fatal rabdomyolys har också mottagits. Spontana rapporter om följande biverkningar har även förekommit (frekvensen har baserats på observationer under studier efter godkännande): Centrala och perifera nervsystemet Mindre vanliga: hypoestesi Magtarmkanalen Sällsynta: bukobehag Statinklasseffekter Följande biverkningar har rapporterats med vissa statiner: sömnstörningar, inklusive mardrömmar minnesförlust sexuell dysfunktion depression enstaka fall av interstitiell lungsjukdom, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.4). diabetes mellitus: frevensen beror på förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fastande blodglukos 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertension i anamnes). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till: 7

8 Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Det finns ingen särskild behandling i händelse av överdosering. Patienten ska behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder ska sättas in vid behov. Leverfunktion och CK-nivåer ska övervakas. Hemodialys är troligen inte till någon nytta. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: ATC-kod: HMG-CoA-reduktashämmare C10A A08 Verkningsmekanism Pitavastatin hämmar kompetitivt HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet i biosyntesen av kolesterol, och hämmar kolesterolsyntes i levern. Som ett resultat ökar uttrycket av LDL-receptorer i levern och gynnar upptaget av cirkulerande LDL från blodet, vilket minskar koncentrationerna av totalt kolesterol (TC) och LDL-kolesterol (LDL-C) i blodet. Det bibehållna hämmandet av kolesterolsyntes i levern minskar utsöndringen av VLDL i blodet, vilket minskar nivåerna av triglycerid (TG) i plasma. Farmakodynamisk effekt Livazo sänker förhöjda nivåer av LDL-C, totalt kolesterol och triglycerider och ökar HDL-kolesterol (HDL-C). Det minskar Apo-B och ger varierande ökningar av Apo-A1 (se tabell 1). Det minskar även icke-hdl-c och förhöjda nivåer av TC/HDL-C och Apo-B/Apo-A1. Tabell 1: Dossvar hos patienter med primär hyperkolesterolemi (justerad genomsnittlig procentandelsändring från baslinjen över 12 veckor) Dos N LDL-C TC* HDL-C TG Apo-B Apo-A1 Placebo 51 4,0 1,3 2,5 2,1 0,3 3,2 1mg 52 33,3 22,8 9,4 14,8 24,1 8,5 2mg 49 38,2 26,1 9,0 17,4 30,4 5,6 4mg 50 46,5 32,5 8,3 21,2 36,1 4,7 *ojusterad Klinisk effekt I kontrollerade kliniska studier som inbegrep totalt patienter med primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi, inklusive patienter som behandlades vid de terapeutiska doserna (genomsnittlig baslinje-ldl-c på cirka 4,8 mmol/l), minskade Livazo konsekvent koncentrationerna av LDL-C, TC, icke-hdl-c, TG och Apo-B och ökade koncentrationerna av HDL-C och Apo-A1. Förhållandena TC/HDL-C och Apo-B/Apo-A1 minskade. LDL-C minskade med 38 till 39 % med Livazo 2mg och 44 till 45 % med Livazo 4mg. De flesta av patienterna som tog 2mg uppnådde behandlingsmålet enligt European Atherosclerosis Society (EAS) för LDL-C (<3 mmol/l). I en kontrollerad klinisk prövning med 942 patienter i åldern 65 år (434 behandlades med Livazo 1mg, 2mg eller 4mg) med primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi (genomsnittlig baslinje- LDL-C på cirka 4,2 mmol/l) minskade LDL-C-värden med 31 %, 39,0 % respektive 44,3 % och cirka 90 % av patienterna uppnådde behandlingsmålet enligt EAS. Fler än 80 % av patienterna tog andra läkemedel samtidigt men incidensen av biverkningar var likvärdig i alla behandlingsgrupper och färre än 5 % av patienterna avbröt studien på grund av biverkningar. Resultat gällande säkerhet och effekt var ungefär likvärdiga i alla de olika åldersdelgrupperna (65 69, och 75 år). 8

9 I kontrollerade kliniska prövningar som inbegrep totalt 761 patienter (507 behandlades med Livazo 4mg) som hade primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, med 2 eller flera kardiovaskulära riskfaktorer (genomsnittlig baslinje-ldl-c på cirka 4,1 mmol/l), eller blandad dyslipidemi med typ 2- diabetes (genomsnittlig baslinje-ldl-c på cirka 3,6 mmol/l) uppnådde cirka 80 % det relevanta behandlingsmålet enligt EAS (antingen 3 eller 2,5 mmol/l, beroende på risk). LDL-C minskade med 44 % respektive 41 % i patientgrupperna. I långtidsstudier under en tidsperiod på upp till 60 veckor vid primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi har behandlingsmålet enligt EAS bibehållits genom ihållande och stabila minskningar av LDL-C medan koncentrationer av HDL-C har fortsatt att öka. I en studie med patienter som hade genomfört en tolvveckors statinbehandling (minskning av LDL-C på 42,3 %, uppnått behandlingsmål enligt EAS för 69 % och ökning av HDL-C på 5,6 %) blev värdena för en vidare 52 veckors behandling med pitavastatin 4mg en minskning av LDL-C på 42,9 %, uppnått behandlingsmål enligt EAS för 74 % och ökning av HDL-C på 14,3 %. I en förlängning av den tvååriga övervakningsstudien som genomfördes i Japan (LIVES-01, se avsnitt 4.8) fortsatte patienter med hyperkolesterolemi, vilka hade fått behandling med pitavastatin 1, 2 eller 4 mg i två år, med behandling i ytterligare tre år (totalt fem års behandling). Under denna femåriga studie kvarstod reduktionen av LDL-C ( 30,5 %) från 3 månader under hela studien och HDL-C-värdena ökade med 1,7 % vid 3 månader till 5,7 % vid 5 år, där större ökningar av HDL-C sågs hos patienter med lägre utgångsvärden för HDL-C (<40 mg/dl), t.ex. observerades att serumnivåerna ökade med 11,9 % vid 3 månader till 28,9 % efter 5 år. Ateroskleros Studien JAPAN-ACS jämförde effekterna av 8 till 12 månaders behandling med pitavastatin 4 mg eller atorvastatin 20 mg på koronar plackvolym hos 251 patienter som genomgick perkutan koronar intervention för akut kranskärlssjukdom, styrd av intravaskulärt ultraljud. Denna studie visade cirka 17 % reduktion av plackvolymen för båda behandlingarna ( 16,9 ± 13,9% med pitavastatin och 18,1 ± 14,2% med atorvastatin). Non-inferiority (icke underlägsenhet) bevisades mellan pitavastatin och atorvastatin och vice versa. I båda fallen var plackregression förknippad med negativ kärlremodellering (113,0 till 105,4 mm 3 ). Det fanns ingen signifikant korrelation mellan reduktion av LDL-C och plackregression i denna studie, i motsats till resultaten i placebokontrollerade studier. De fördelaktiga effekterna på mortalitet och morbiditet har ännu inte utvärderats. Diabetes mellitus I en öppen prospektiv kontrollerad studie på japanska patienter med försämrad glukostolerans randomiserad till livsstilsförändringar med eller utan Livazo 1 mg eller 2 mg dagligen, utvecklade 45,7 % av patienterna i kontrollgruppen diabetes i jämförelse med 39,9 % av patienterna i Livazogruppen under en period på 2,8 år, riskkvot 0,82 [95 % CI 0,68-0,99]. En metaanalys på patienter utan diabetes som ingick i randomiserade kontrollerade dubbelblinda studier under minst 12 veckor (viktad genomsnittlig uppföljning 17,3 veckor [SD (standardavvikelse) 17,7 veckor]) uppvisade en neutral effekt för Livazo avseende risken för nydebuterande diabetes (0,98 % av kontrollpatienterna och 0,50 % av patienterna med Livazo utvecklade diabetes, relativ risk 0,70 [95 % CI 0,30-1,61] medan 6,5 % (103/1 579) av kontrollpatienterna behandlades med placebo; resten behandlades med statiner, däribland atorvastatin, pravastatin och simvastatin. Pediatrisk population I en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie NK EU (n=106; 48 pojkar och 58 flickor) fick barn och ungdomar ( 6 år och <17 år) med högrisk-hyperlipidemi (plasma-ldl-c vid fasta på 160 mg/dl (4,1 mmol/l), eller LDL-C 130 mg/dl (3,4 mmol/l) med ytterligare riskfaktorer) pitavastatin 1 mg, 2 mg, 4 mg eller placebo dagligen i 12 veckor. Majoriteten av patienterna hade vid studiestarten diagnosen heterozygot familjär hyperkolesterolemi, cirka 41 % av patienterna var 6 till <10 år och cirka 20 %, 9 %, 12 % och 9 % var i Tannerstadium II, III, IV respektive V. Genomsnittligt LDL-C sjönk med 23,5 %, 30,1 % och 39,3 % med 1, 2 och 4 mg pitavastatin, jämfört med 1,0 % för placebo. 9

10 I en öppen förlängnings- och säkerhetsstudie på 52 veckor, NK EU (n=113, varav 87 patienter deltagit i den 12 veckor långa placebokontrollerade studien; 55 pojkar och 58 flickor), fick barn och ungdomar ( 6 år och <17 år) med högrisk-hyperlipidemi pitavastatin i 52 veckor. Samtliga patienter inledde behandlingen med 1 mg pitavastatin dagligen, och dosen pitavastatin kunde titreras upp till 2 mg och 4 mg för att uppnå optimalt behandlingsmål för LDL-C på <110 mg/dl (2,8 mmol/l) baserat på LDL-C-värdena i vecka 4 och vecka 8. Vid studiestarten var cirka 37 % av patienterna i åldern 6 till <10 år och cirka 22 %, 11 %, 12 % och 13 % var i Tannerstadium II, III, IV respektive V. Majoriteten av patienterna (n=103) upptitrerades till 4 mg pitavastatin dagligen. Genomsnittligt LDL-C hade sjunkit med 37,8 % i vecka 52. Totalt hade 47 patienter (42,0 %) uppnått minimimålet för LDL-C enligt AHA (American Heart Association) på <130 mg/dl och 23 patienter (20,5 %) uppnått det ideala LDL-C-målet enligt AHA på <110 mg/dl i vecka 52. Minskningen av genomsnittligt LDL-C i vecka 52 var 40,2 % för patienterna i åldern 6 till <10 år (n=42), 36,7 % för patienterna i åldern 10 till <16 år (n=61) och 34,5 % för patienterna i åldern 16 till <17 år (n=9). Patientens kön verkade inte ha någon betydelse för behandlingssvaret. Dessutom hade genomsnittligt TC sjunkit med 29,5 % och genomsnittligt TG med 7,6 % vecka 52. Europeiska läkemedelsmyndighetens pediatriska kommitté har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för barn under 6 år, samt för behandling av barn med homozygot familjär hyperkolesterolemi oavsett ålder. HIV-population Effekten av pitavastatin och andra statiner på LDL-kolesterol är lägre hos patienter med hyperkolesterolemi i samband med HIV-infektion eller dess behandling, jämfört med hos patienter med primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi utan HIV. I INTREPID-prövningen deltog totalt 252 HIV-infekterade patienter med dyslipidemi (n=126 i respektive arm) i en inledande washout -/dietperiod på 4 veckor och randomiserades därefter till en daglig dos av pitavastatin 4 mg eller pravastatin 40 mg i 52 veckor. Primärt effektmått utvärderades i vecka 12. Efter 12 respektive 52 veckor hade LDL-kolesterol i serum efter fasta minskat med 31 % och 30 % i behandlingsgruppen som fick pitavastatin och med 21 % respektive 20 % i behandlingsgruppen som fick pravastatin (LS-medelvärde för behandlingsskillnad 9,8 %, P<0,0001 i vecka 12 och 8,4, % P = 0,0007 i vecka 52). Man såg en statistiskt signifikant behandlingsskillnad avseende genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12 och 52 för de sekundära effektmåtten TC, icke- HDL-kolesterol och Apo B, med en större skillnad i behandlingsgruppen som fick pitavastatin än i behandlingsgruppen som fick pravastatin, för alla parametrar. Inga nya säkerhetssignaler eller biverkningar av pitavastatin 4 mg observerades. I vecka 52 rapporterades virologisk svikt (definierad som ett virusbelastningsvärde med RNA från HIV-1 på >200 kopior/ml och en >0,3-logaritmisk ökning från baslinjen) hos 4 deltagare (3,2 %) i pitavastatin-gruppen och 6 deltagare (4,8 %) i pravastatingruppen, utan några statistiska signifikanta skillnader mellan behandlingarna. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption: Pitavastatin absorberas snabbt från den övre magtarmkanalen och toppkoncentrationer i plasma uppnås inom en timme efter oral administrering. Absorptionen påverkas inte av föda. Oförändrat läkemedel genomgår enterohepatisk cirkulation och absorberas väl från jejunum och ileum. Den absoluta biotillgängligheten för pitavastatin är 51 %. Distribution: Pitavastatin är till mer än 99 % proteinbundet i human plasma, huvudsakligen till albumin och surt alfa-1-syraglykoprotein, och den genomsnittliga distributionsvolymen är cirka 133 l. Pitavastatin transporteras aktivt i hepatocyter, där pitavastatin verkar och metaboliseras, av flera olika transportproteiner i levern, inklusive OATP1B1 och OATP1B3. Plasma-AUC varierar med en cirka 4- faldig skillnad mellan de högsta och lägsta värdena. Studier med SLCO1B1 (genen som kodar för OATP1B1) antyder att polymorfism hos denna gen till stor del kan vara orsaken till variabiliteten. Pitavastatin är inte något substrat för p-glykoprotein. 10

11 Metabolism: Oförändrat pitavastatin är den huvudsakliga läkemedelsdelen i plasma. Den huvudsakliga metaboliten är det inaktiva laktonet som bildas via ett pitavastatinglukuronidkonjugat av ester-typ av UDP-glukuronosyltransferas (UGT1A3 och 2B7). In vitro-studier, med användning av 13 humana cytokrom P450 (CYP)-isoformer, påvisar att metabolismen av pitavastatin av CYP är minimal. CYP2C9 (och i mindre utsträckning CYP2C8) står för metabolismen av pitavastatin till mindre metaboliter. Eliminering: Oförändrat pitavastatin elimineras snabbt från levern i gallan men genomgår enterohepatisk återcirkulation, vilket bidrar till verkningstidslängden. Mindre än 5 % av pitavastatin utsöndras i urinen. Halveringstiden för plasmaeliminering sträcker sig från 5,7 timmar (enkel dos) till 8,9 timmar (steady state) och den märkbara geometriska genomsnittliga orala elimineringen är 43,4 l/tim. efter enkel dos. Effekt av föda: Den maximala plasmakoncentrationen av pitavastatin minskade med 43 % när läkemedlet togs i samband med en fettrik måltid men AUC var oförändrad. Särskilda populationer Äldre: I en farmakokinetisk studie var AUC för pitavastatin 1,3 gånger högre hos äldre ( 65 år) än hos unga friska frivilliga försökspersoner. Detta hade ingen påverkan på säkerheten eller effekten för Livazo hos äldre patienter i kliniska prövningar. Kön: I en farmakokinetisk studie i friska frivilliga försökspersoner var AUC för pitavastatin 1,6 gånger högre hos kvinnor än hos män. Detta hade ingen påverkan på säkerheten eller effekten för Livazo hos kvinnor i kliniska prövningar. Etnisk tillhörighet: Det fanns ingen skillnad i farmakokinetiken för pitavastatin mellan japaner och kaukasier (friska frivilliga försökspersoner) när ålder och kroppsvikt togs med i beräkningen. Pediatrisk population: Det finns endast begränsade farmakokinetiska data för barn och ungdomar. I studie NK EU (se avsnitt 5.1) såg man i det ringa urvalet en dosberoende effekt på pitavastatinkoncentrationen i plasma 1 timme efter dosering. Man såg även tecken på att koncentrationen 1 timme efter dosering var (omvänt) relaterat till kroppsvikten och kan vara högre hos barn än hos vuxna. Njurinsufficiens: AUC för pitavastatin var 1,8 respektive 1,7 gånger högre hos patienter med måttlig njursjukdom och de som genomgår hemodialys än hos friska personer (se avsnitt 4.2). Leverinsufficiens: För patienter med lindrigt (Child-Pugh A) nedsatt leverfunktion var AUC 1,6 gånger högre för friska personer, medan AUC var 3,9-gånger högre för patienter med måttligt (Child- Pugh B) nedsatt leverfunktion. Dosbegränsningar rekommenderas för patienter med lindrigt och måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2). Livazo är kontraindicerat till patienter med svår nedsatt leverfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa. Indikationer på njurtoxicitet sågs hos apor med exponeringar som var högre än de som uppnås i vuxna människor som ges den maximala dagliga dosen 4 mg och urinutsöndring spelar en långt större roll hos apor än hos andra djurarter. In vitro-studier med levermikrosomer påvisar att en metabolit som är specifik för apor kan inverka. Njureffekterna som observerats hos apor har troligen inte någon klinisk relevans för människor. Risken för njurbiverkningar kan emellertid inte helt uteslutas. Pitavastatin hade ingen effekt på fertilitets- eller reproduktionsfunktionen och det fanns inga tecken på teratogen potential. Toxicitet hos modern observerades emellertid vid höga doser. En studie på råttor uppvisade mortalitet hos modern vid eller nära fullgångenhet följt av fosterdödsfall och neonatala 11

12 dödsfall vid doser på 1 mg/kg/dag (cirka 4 gånger högre dos än den högsta dosen för människor på basis av AUC). Inga studier har utförts på juvenila djur. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Laktosmonohydrat Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa Hypromellos (E464) Aluminiummagnesiumsilikat Magnesiumstearat Filmdragering Hypromellos (E464) Titandioxid (E171) Trietylcitrat (E1505) Kolloidal vattenfri kiseldioxid 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 5 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 ºC. Förvara blister i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 1 mg: Vita PVdC-dragerade PVC/AL-blister i kartonger med 7, 28, 30, 90 eller 100 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 2 mg: Vita PVdC-dragerade PVC/AL-blister i kartonger med 7, 28, 30, 90 eller 100 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 4 mg: Vita PVdC-dragerade PVC/AL-blister i kartonger med 7, 28 eller 30 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Läkemedlet ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Kowa Pharmaceutical Europe GmbH. Görreshof 151, Alfter, Tyskland. 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 1 mg: mg:

13 4 mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN