BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ I

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver innehåller 58,45 mg nelfinavirmesylat vilket motsvarar 50 mg nelfinavir (i form av fri bas) per gram pulver. 3. LÄKEMEDELSFORM Oralt pulver 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer VIRACEPT i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade patienter med avancerad eller progressiv immundefekt. Kombinationer av VIRACEPT med antiretrovirala nukleosidanaloger har visats minska virusförekomsten i plasma och öka antalet cirkulerande CD4-celler. Kliniska studier pågår för att utvärdera de kliniska fördelarna med kombinationsbehandlingar. Hänvisning till avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper. 4.2 Dosering och administreringssätt VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver skall helst tas tillsammans med föda. Patienter äldre än 13 år: VIRACEPT 250 mg tabletter rekommenderas för vuxna och större barn. (Se Produktresumé för VIRACEPT 250 mg tabletter). Den rekommenderade dosen VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver är 750 mg tre gånger per dag till patienter som inte kan svälja tabletter. Patienter mellan 2 och 13 år: Till barn är den rekommenderade begynnelsedosen mg/kg per dos, tre gånger dagligen. Till barn som kan svälja tabletter kan VIRACEPT tabletter ges istället för oralt pulver. (Se Produktresumé för VIRACEPT tabletter.) Den rekommenderade dosen av VIRACEPT oralt pulver, som skall ges tre gånger dagligen till barn mellan 2 och 13 år, anges i följande tabell: II

3 Kroppsvikt kg Antal slätstrukna 1 grams doseringsskedar 7,5 till < till < till < till < till < till < till < Oralt pulver kan blandas med vatten, mjölk, mjölkersättning, sojabaserad mjölkersättning, sojamjölk, kosttillägg eller pudding. Det rekommenderas att VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver som är blandat enligt ovanstående skall användas inom 6 timmar. Det rekommenderas inte på grund av smaken att dosen blandas med syrlig föda eller juice (t ex apelsinjuice, äppeljuice eller äppelpuré). Tillsätt inte vatten i flaskorna med VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver. Behandling med VIRACEPT bör inledas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Nedsatt njur- och leverfunktion: för närvarande finns inga data som gäller särskilt för dessa patientgrupper och därför kan inga specifika doseringsrekommendationer ges. Nelfinavir metaboliseras och elimineras främst i levern. Försiktighet skall iakttas när VIRACEPT ges till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet för nelfinavir eller något av hjälpämnena. VIRACEPT är kontraindicerat till ammande kvinnor. VIRACEPT skall inte ges samtidigt med läkemedel med smalt terapeutiskt index och som är substrat till CYP3A4. Samtidig tillförsel kan leda till kompetitiv hämning av metabolismen av dessa läkemedel och skapa förutsättningar för allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarytmi (t ex terfenadin, astemizol, cisaprid, amiodaron, kinidin), förlängd sedering eller andningsdepression (t ex triazolam och midazolam), eller andra effekter (t ex ergotaminderivat). VIRACEPT skall inte ges tillsammans med rifampicin. Rifampicin minskar AUC för nelfinavir med 82 %. Se även avsnitt Varningar och försiktighetsmått vid användning Försiktighet skall iakttas när VIRACEPT ges till patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. (Se avsnitt 4.2) III

4 Säkerhet och effekt av nelfinavir till barn under 2 år har ej fastställts. Försiktighet rekommenderas då VIRACEPT ges samtidigt med läkemedel vilka inducerar eller hämmar och/eller är substrat till CYP3A4. Sådana kombinationer kan kräva dosjustering (se även avsnitt 4.3, 4.5 och 4.8). VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver innehåller aspartam som sötningsmedel vilket omvandlas till fenylalanin och är därför inte lämpligt för personer med fenylketonuri. Nydebuterad diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbation av diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som behandlats med proteashämmare. I några av dessa fall var hyperglykemin allvarlig och i några fall också förenad med ketoacidos. Många patienter hade andra komplicerade sjukdomstillstånd varav en del krävde behandling med läkemedel som kan inducera diabetes eller hyperglykemi. Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartroser har rapporteras hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare, eller återinsattes om behandlingen hade avbrutits. Ett kausalsamband har anförts även om verkningsmekanismen ej har fastställts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på risken för ökad blödningsbenägenhet. Patienter skall informeras om att VIRACEPT inte botar HIV-infektion och att de kan fortsätta att utveckla infektioner eller andra HIV-relaterade sjukdomar samt att VIRACEPT inte har visats minska risken för överföring av HIV-infektion genom sexuella kontakter eller blodsmitta. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Nelfinavir metaboliseras delvis via cytokrom P450 3A systemet (CYP3A). Försiktighet skall iakttas vid samtidig användning av läkemedel som inducerar CYP3A eller potentiellt toxiska läkemedel som själva metaboliseras via CYP3A. Baserat på in vitro data är det osannolikt att nelfinavir kommer att hämma andra cytokrom P-450 isoformer vid rekommenderade doser. Andra antiretrovirala läkemedel: kliniskt signifikanta interaktioner har inte iakttagits mellan nelfinavir och nukleosidanaloger (detta gäller särskilt zidovudin i kombination med lamivudin, stavudin, och stavudin i kombination med didanosin). För närvarande finns det inga belägg för att en otillräcklig effekt av zidovudin i CNS skulle kunna associeras med de marginella minskningarna av plasmanivåerna av zidovudin vid samtidig administrering av VIRACEPT. Eftersom det rekommenderas att didanosin ges på fastande mage skall VIRACEPT tas (tillsammans med föda) en timme efter eller mer än 2 timmar före didanosin. Ritonavir: tillförsel av 750 mg VIRACEPT efter 3 doser med ritonavir 500 mg två gånger per dag, resulterade i en 152-procentig ökning av AUC för nelfinavir och en 156- procentig ökning av halveringstiden för eliminering av nelfinavir. Tillförsel av 500 mg ritonavir efter sex doser VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen resulterade i en minimal ökning (8 %) av AUC för ritonavir. Det har ej fastställts hur säker denna kombination skall användas. IV

5 Indinavir: tillförsel av 750 mg VIRACEPT efter 800 mg av indinavir var 8:e timme i 7 dagar, resulterade i en 83-procentig ökning av AUC för nelfinavir och en 22-procentig ökning av halveringstiden för eliminering av nelfinavir. När en 800 mg dos av indinavir gavs efter behandling med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i 7 dagar, resulterade detta i en 51-procentig ökning av AUC för indinavir och en 5-faldig ökning av minkoncentrationerna som uppmättes vid 8 timmar, men ingen ökning i maxkoncentrationen. Det har ej fastställts hur säker denna kombination är att använda. Saquinavir mjuka gelatin kapslar: tillförsel av 750 mg VIRACEPT efter 4 dagar med saquinavir mjuka gelatin kapslar, 1200 mg tre gånger dagligen, resulterade i en 30- procentig ökning av AUC för nelfinavir. När en 1200 mg dos av saquinavir mjuka gelatin kapslar gavs efter 4 dagar med VIRACEPT, 750 mg tre gånger dagligen, resulterade detta i en 392-procentig ökning av AUC för saquinavir. Metaboliska enzyminducerare: rifampicin ger en 82 %-ig minskning av AUC för nelfinavir. Andra potenta inducerare av CYP3A (t ex fenobarbital, fenytoin och karbamazepin) kan också sänka plasmakoncentrationerna av nelfinavir. Detta skall beaktas och alternativ övervägas om behandling med sådana läkemedel krävs när en patient tar VIRACEPT. Samtidig användning av VIRACEPT och rifabutin ger en 32-procentig minskning av AUC för nelfinavir och en ökning av rifabutins AUC med cirka 200 % (se även avsnitt 4.4). En dosreduktion av rifabutin till halva normaldosen är nödvändig när VIRACEPT och rifabutin ges samtidigt. Metaboliska enzymhämmare: samtidig användning av VIRACEPT och en kraftig hämmare av CYP3A, ketokonazol, resulterade i en 35-procentig ökning av AUC för nelfinavir. Denna ändring anses inte kliniskt signifikant och ingen dosjustering behövs då ketokonazol och VIRACEPT ges samtidigt. Baserat på de metaboliska egenskaperna förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med andra specifika hämmare av CYP3A (t ex flukonazol, itrakonazol, klaritromycin och erytromycin). Emellertid kan denna möjlighet inte helt uteslutas. Andra möjliga interaktioner: VIRACEPT ger en ökning av plasmakoncentrationen av terfenadin. VIRACEPT skall inte ges samtidigt med terfenadin, på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande hjärtarytmier. Eftersom det är sannolikt att liknande interaktioner kan inträffa med astemizol och cisaprid skall VIRACEPT inte heller ges samtidigt med dessa läkemedel. Trots att specifika studier inte gjorts skall potenta sedativa, vilka metaboliseras av CYP3A, t ex triazolam eller midazolam, inte ges samtidigt med VIRACEPT på grund av risken för förlängd sedering. För andra läkemedel vilka är substrat för CYP3A (t ex kalciumblockerare) kan plasmakoncentrationerna höjas om de ges tillsammans med VIRACEPT. Därför skall patienter övervakas vad gäller toxicitet associerad med sådana läkemedel. Orala preventivmedel: Användning av VIRACEPT 750 mg tre gånger per dag, i kombination med ett oralt preventivmedel av kombinationstyp vilket innehöll 0.4 mg noretisteron och 35 mikrog 17 α-etinyl estradiol i 7 dagar, resulterade i en 47-procentig minskning av etinylestradiol och en 18-procentig minskning av AUC för noretisteron. Alternativa preventivmetoder skall övervägas. 4.6 Användning under graviditet och amning V

6 Inga behandlingsrelaterade oönskade effekter har noterats i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor vid doser där system exponeringen är jämförbar med den vid human exponering. Kliniska erfarenheter från gravida kvinnor saknas. Till dess att ytterligare data finns tillgängliga skall VIRACEPT endast ges under graviditet efter särskilt övervägande. Det rekommenderas att kvinnor som infekterats med HIV inte skall amma sina barn under några omständigheter för att undvika överföring av HIV. Studier på diande råttor visade att nelfinavir utsöndrades i mjölken. Det är okänt om nelfinavir utsöndras i bröstmjölk hos människor. Mödrar skall instrueras att inte amma när de behandlas med VIRACEPT. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Det finns inga tecken på att VIRACEPT har någon inverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Säkerheten för VIRACEPT har undersökts i kontrollerade kliniska studier med över 800 patienter av vilka mer än hälften fick 750 mg tre gånger dagligen, antingen enbart eller i kombination med nukleosidanaloger. Över 4000 patienter, vilka var 13 år, fick 750 mg tre gånger dagligen av VIRACEPT i utökade kliniska prövningar. De flesta biverkningarna var milda. Den vanligaste biverkningen som rapporterades hos patienter som fick VIRACEPT var diarré. I två dubbelblinda fas III studier rapporterades biverkningar av måttlig till allvarlig intensitet som möjligt VIRACEPTrelaterade, eller att orsakssambandet ej kunde fastställas. Dessa förekom hos 2 % av patienter (n=200) behandlade med VIRACEPT 750 mg tre gånger per dag i kombination med nukleosidanaloger (i 24 veckor) och inkluderade: diarré (25.9 %), flatulens (2.5 %), illamående (4.5 %) och utslag (3.0 %). Uttalade kliniskt avvikande laboratorieresultat (ändring från grad 0 till grad 3 eller 4 eller ändring från grad 1 till grad 4) rapporterades hos 2 % av patienter som behandlats med 750 mg VIRACEPT tre gånger per dag (i 24 veckor) i dessa studier och omfattade en ökning av kreatinkinas (3.9 %) och en minskning av neutrofiler (4.5 %). Uttalad ökning av transaminaser förekom hos mindre än 2 % av patienterna behandlade med VIRACEPT i den rekommenderade dosen och var ibland förenade med kliniska tecken och symptom på akut hepatit. Några av dessa patienter var kända bärare av hepatit B och/eller C virus. Med undantag av diarré fanns det inte några signifikanta skillnader mellan biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med VIRACEPT jämfört med kontrollgrupperna som fick zidovudin i kombination med lamivudin eller enbart stavudin. 4.9 Överdosering Erfarenhet av akut överdosering med VIRACEPT på människor är begränsad. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av VIRACEPT. Nelfinavir som ej absorberats, kan vid behov elimineras med kräkning eller magsköljning. Dessutom kan aktivt kol användas för att underlätta eliminering av nelfinavir som ej absorberats. Eftersom VI

7 nelfinavir är kraftigt proteinbunden är det osannolikt att dialys kan avlägsna någon större mängd ur blodet. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antivirusmedel, ATC-kod: J05A E04 Verkningsmekanism: HIV-proteas är ett enzym som behövs för proteolytisk klyvning av virala prekursor-polyproteiner till de individuella proteiner som finns i smittsam HIV. Klyvningen av dessa virala polyproteiner är essentiell för att det smittsamma viruset skall kunna mogna. Nelfinavir binds reversibelt till det aktiva bindningsstället för HIV-proteas och förhindrar klyvning av polyproteiner, vilket ger upphov till att omogna icke smittsamma viruspartiklar bildas. Antivirusaktivitet in vitro: nelfinavirs antivirala aktivitet in vitro har påvisats i lymfoblastoida cellinjer, perifera blodlymfocyter och monocyter/makrofager som infekteras av både akuta och kroniska HIV-infektioner. Nelfinavir har visats vara aktiv mot ett stort urval av laboratoriestammar och kliniskt isolat av HIV-1 och HIV-2 stammar av ROD. EC 95 (koncentration som är 95 % effektiv) för nelfinavir ligger mellan 7 och 111 nm (medelvärdet är 58 nm). Nelfinavir visade additativa till synergistiska effekter mot HIV i kombination med hämmare av omvänt transkriptas: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), didanosin (ddi), zalcitabin (ddc) och stavudin (d4t), utan förhöjd cytotoxicitet. Resistens: isolat av HIV med minskad känslighet för nelfinavir har selekterats in vitro. Genotypisk analys av en variant som uppvisade niofaldig minskning i känslighet visade en unik substitution av en asparaginsyra (D) till en asparagin (N) i HIV-proteas vid aminosyrarest 30 (D30N). Dessutom studerades genotypiska ändringar i HIV-proteas gener från 58 patienter som ingår fas I/II prövningar. I likhet med in vitro resultaten var den dominanta ändringen substitutionen i D30N. I en subgrupp av dessa patienter utfördes uppföljning i 44 veckor och substitutionen bibehölls. Mutationer som beskrivits för andra proteashämmare observerades antingen inte alls (G48V, V82F/T och I84V) eller mindre ofta (3 av 55 patienter) (L90M). Sekvensbestämning utfördes på proteasgenerna efter 16 veckor från slumpvis utvalda patienter som antingen fått enbart nelfinavir (n=64) eller nelfinavir i kombination med ZDV och 3TC (n=49) i pivotala prövningar. Förekomsten av genotypisk resistens mot nelfinavir efter 16 veckor minskades signifikant när nelfinavir användes i kombination med ZDV och 3TC (6 %), jämfört med monoterapi (56 %). Korsresistens mot andra antivirusmedel: korsresistens mellan nelfinavir och hämmare av omvänt transkriptas är osannolikt då det rör sig om olika målenzym. HIV isolat som är resistenta mot nukleosidanaloger och hämmare av omvänt transkriptas av ickenukleosidtyp, förblir känsliga mot nelfinavir in vitro. Risken för HIV korsresistens mot andra proteashämmare har studerats med nelfinavir. Sex kliniska isolat som innehöll D30N substitution visade ingen ändring i känslighet in vitro för saquinavir, ritonavir, indinavir eller 141W94. Denna avsaknad av korsresistens bekräftades med ett HIV rekombinant virus med D30N substitution. Detta rekombinanta virus visade minskad känslighet för nelfinavir, men hade ändå full känslighet för de andra proteashämmarna. Hos patienter tidigare behandlade med ritonavir, indinavir och/eller saquinavir var VII

8 dessutom fem av fjorton kliniska isolat med nedsatt känslighet för en eller flera av dessa proteashämmare, känsliga för nelfinavir. Kliniska farmakodynamiska data: behandling med enbart nelfinavir eller med nelfinavir i kombination med andra antiretrovirala medel har visats minska virusförekomst och öka antalet CD4-celler hos HIV-1 seropositiva patienter. Effekten av nelfinavir (enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antalet CD4-celler och virus-rna har studerats i flera studier med HIV-1 infekterade patienter. VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med en eller flera nukleosidanaloger gav genomgående en minskning av medelplasma HIV RNA på mer än 1 log 10 kopior/ml och ökning av medel CD4-cell antalet med celler/mm 3 vilket bibehölls i minst 24 veckor. Minskningen av HIV RNA som observerades med enbart VIRACEPT behandling var mindre uttalad och hade kortare duration. I en studie med 279 HIV-1 seropositiva patienter behandlade med zidovudin och lamivudin i kombination med VIRACEPT (2 olika doser) eller enbart zidovudin och lamivudin, var minskningen av plasma HIV RNA efter 24 veckor i genomsnitt 2.15 log 10 för de patienter som fått kombinationsterapi med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen jämfört med 1.54 log 10 för de patienter som fick enbart zidovudin och lamivudin. Efter 24 veckor var andelen patienter vars plasma HIV RNA nivåer hade minskat till under detektionsgränsen (< 500 kopior/ml) 81 % för den grupp som behandlats med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med zidovudin och lamivudin och 18 % för de som enbart fick zidovudin och lamivudin. Medelantalet CD4-celler efter 24 veckor ökade med 108 celler/mm 3 för den grupp som behandlats med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med zidovudin och lamivudin och 81 celler/mm 3 för de som enbart fick zidovudin och lamivudin. Vid 48 veckor var ungefär 80 % av patienterna som behandlats med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med zidovudin och lamivudin fortfarande under detektionsgränsen. CD4-cell antalet ökade med mer än 170 celler/mm 3 vid 48 veckor för denna grupp. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Farmakokinetiska data för nelfinavir har utvärderats hos friska individer och hos HIVinfekterade patienter. Inga väsentliga skillnader har iakttagits. Absorption: vid singel eller upprepade orala doser med 500 till 750 mg (två till tre 250 mg tabletter) med föda uppnåddes normalt C max för nelfinavir efter 2 till 4 timmar. Vid upprepad dosering med 750 mg var 8:e timme i 28 dagar (steady-state) var genomsnittet av max-värdet för plasmakoncentrationerna (C max ) 3-4 µg/ml och plasmakoncentrationen före nästa dos (min) var 1-3 µg/ml. En mer än dosproportionell ökning av nelfinavirs plasmakoncentrationer noterades efter singel doser men detta observerades inte efter upprepad dosering. Den absoluta biologiska tillgängligheten har inte fastställts. Inverkan av föda på gastrointestinal absorption: maximala plasmakoncentrationer och AUC-kurvan var 2 till 3 gånger högre vid födointag jämfört med intag på fastande mage. Ökningen av plasmakoncentrationerna vid födointag var oberoende av måltidernas fetthalt. VIII

9 Distribution: hos både djur och människor överskred de uppskattade distributionsvolymerna (2-7 l/kg) den totala volymen av kroppsvatten, vilket tyder på omfattande penetration av nelfinavir till vävnad. Inga studier har gjorts på människor, men studier med en dos av 50 mg/kg 14 C-nelfinavir till råttor visade att koncentrationerna i hjärnan var lägre än i annan vävnad, men högre än in vitro EC 95 för antiviral aktivitet. Nelfinavir i är i hög grad bundet till plasmaprotein ( 98 %). Metabolism: oförändrad nelfinavir utgör % av den totala plasma radioaktiviteten efter en oral dos på 750 mg av 14 C-nelfinavir. En huvudmetabolit och flera mindre oxidativa metaboliter återfanns i plasma. Den huvudsakliga oxidativa metaboliten har samma in vitro antivirusaktivitet som modersubstansen. Plasmanivåerna för denna metabolit är ungefär 25 % av den totala nelfinavir relaterade koncentrationen. In vitro metaboliseras nelfinavir av flera cytokrom P-450 isoformer, inklusive CYP3A, CYP2C19/C9 och CYP2D6. Elimination: estimat av oralt clearance efter singel doser (24-33 l/tim) och upprepade doser (26-61 l/tim) tyder på att nelfinavir har normal till hög biotillgänglighet i levern. Terminal halveringstid i plasma var normalt 3.5 till 5 timmar. Huvuddelen (87 %) av en oral dos på 750 mg som innehöll 14 C-nelfinavir återfanns i feces. Total radioaktivitet i feces utgjordes av nelfinavir (22 %) och flera oxidativa metaboliter (78 %). Endast 1-2 % av dosen återfanns i urinen och huvudsakligen som oförändrad nelfinavir. Farmakokinetik hos barn och gamla: hos barn i åldrarna mellan 2 och 13 år är clearance för oralt administrerat nelfinavir cirka 2 till 3 gånger högre än för vuxna, med en stor interindividuell variabilitet. Om VIRACEPT oralt pulver eller tabletter intas med föda i en dos av cirka mg/kg tre gånger per dag uppnås steady-state koncentrationer liknade de som erhålls för vuxna patienter som får 750 mg tre gånger per dag. Det saknas data för gamla. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akut och kronisk toxicitet: studier avseende akut och kronisk oral toxicitet genomfördes på mus (500 mg/kg/dag), råtta (upp till 1000 mg/kg/dag) och apa (upp till 800 mg/kg/dag). I råttor noterades en ökning av leverns vikt och dosrelaterad hypertrofi av sköldkörtelns follikulära celler. Minskad vikt och allmänt sämre fysiskt tillstånd observerades hos apor samt en allmän påverkan på magtarmkanalen. Mutagenicitet: in vitro och in vivo studier med och utan metabolisk aktivering har visat att nelfinavir inte har någon mutagen eller genotoxisk aktivitet. Cancerframkallande egenskaper: studier av nelfinavirs cancerogenicitet har ej slutförts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Oralt pulver innehåller mikrokristallin cellulosa, maltodextrin, dibasiskt kaliumfosfat, krospovidon, hypromellos, aspartam (E951), sackarospalmitat samt naturliga och artificiella smakämnen. IX

10 6.2 Blandbarhet VIRACEPT oralt pulver skall inte på grund av smaken blandas med sura substanser (se avsnitt 4.2). 6.3 Hållbarhet 12 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i original förpackningen vid temperaturer mellan C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver tillhandahålls i plastburkar som innehåller 144 g oralt pulver samt en 1 grams polystyren sked. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt) Ej relevant. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN X

11 1. LÄKEMEDLETS NAMN VIRACEPT 250 mg tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING VIRACEPT 250 mg tabletter innehåller 292,25 mg nelfinavirmesylat, vilket motsvarar 250 mg nelfinavir (i form av fri bas). 3. LÄKEMEDELSFORM Tabletter 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer VIRACEPT i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade patienter med avancerad eller progressiv immundefekt. Kombinationer av VIRACEPT med antiretrovirala nukleosidanaloger har visats minska virusförekomsten i plasma och öka antalet cirkulerande CD4-celler. Kliniska studier pågår för att utvärdera de kliniska fördelarna med kombinationsbehandlingar. Hänvisning till avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper. 4.2 Dosering och administreringssätt VIRACEPT tabletter skall sväljas och intas tillsammans med föda. Patienter äldre än 13 år: den rekommenderade dosen av VIRACEPT tabletter är 750 mg (tre 250 mg tabletter) peroralt tre gånger per dag. Patienter mellan 2 och 13 år: till barn är den rekommenderade begynnelsedosen mg/kg kroppsvikt, tre gånger per dag. Till barn som inte kan svälja tabletter kan VIRACEPT oralt pulver ges (se Produktresumé för VIRACEPT oralt pulver). Den rekommenderade dosen av VIRACEPT tabletter, som skall ges tre gånger per dag till barn mellan 2 och 13 år, anges i följande tabell: Kroppsvikt kg Antal tabletter* 18 till < * se Produktresumé för VIRACEPT oralt pulver för patienter med kroppsvikt lägre än 18 kg. XI

12 Behandling med VIRACEPT bör inledas av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Nedsatt njur- och leverfunktion: för närvarande finns inga data som gäller särskilt för dessa patientgrupper och därför kan inga specifika doseringsrekommendationer ges. Nelfinavir metaboliseras och elimineras främst i levern. Försiktighet skall iakttas när VIRACEPT ges till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet för nelfinavir eller något av hjälpämnena. VIRACEPT är kontraindicerat till ammande kvinnor. VIRACEPT skall inte ges samtidigt med läkemedel med smalt terapeutiskt index och som är substrat till CYP3A4. Samtidig tillförsel kan leda till kompetitiv hämning av metabolismen av dessa läkemedel och skapa förutsättningar för allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarytmi (t ex terfenadin, astemizol, cisaprid, amiodaron, kinidin), förlängd sedering eller andningsdepression (t ex triazolam och midazolam), eller andra effekter (t ex ergotaminderivat). VIRACEPT skall inte ges tillsammans med rifampicin. Rifampicin minskar AUC för nelfinavir med 82 %. Se även avsnitt Varningar och försiktighetsmått vid användning Försiktighet skall iakttas när VIRACEPT ges till patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. (Se avsnitt 4.2) Säkerhet och effekt av nelfinavir till barn under 2 år har ej fastställts. Försiktighet rekommenderas då VIRACEPT ges samtidigt med läkemedel vilka inducerar eller hämmar och/eller är substrat till CYP3A4. Sådana kombinationer kan kräva dosjustering (se även avsnitt 4.3, 4.5 och 4.8). Nydebuterad diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbation av diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som behandlats med proteashämmare. I några av dessa fall var hyperglykemin allvarlig och i några fall också förenad med ketoacidos. Många patienter hade andra komplicerade sjukdomstillstånd varav en del krävde behandling med läkemedel som kan inducera diabetes eller hyperglykemi. Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och hemartroser har rapporteras hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare, eller återinsattes om behandlingen hade avbrutits. Ett kausalsamband har anförts även om verkningsmekanismen ej har fastställts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på risken för ökad blödningsbenägenhet. XII

13 Patienter skall informeras om att VIRACEPT inte botar HIV-infektion och att de kan fortsätta att utveckla infektioner eller andra HIV-relaterade sjukdomar samt att VIRACEPT inte har visats minska risken för överföring av HIV-infektion genom sexuella kontakter eller blodsmitta. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Nelfinavir metaboliseras delvis via cytokrom P450 3A systemet (CYP3A). Försiktighet skall iakttas vid samtidig användning av läkemedel som inducerar CYP3A eller potentiellt toxiska läkemedel som själva metaboliseras via CYP3A. Baserat på in vitro data är det osannolikt att nelfinavir kommer att hämma andra cytokrom P-450 isoformer vid rekommenderade doser. Andra antiretrovirala medel: kliniskt signifikanta interaktioner har inte iakttagits mellan nelfinavir och nukleosidanaloger (detta gäller särskilt zidovudin i kombination med lamivudin, stavudin, och stavudin i kombination med didanosin). För närvarande finns det inga belägg för att en otillräcklig effekt av zidovudin i CNS skulle kunna associeras med de marginella minskningarna av plasmanivåerna av zidovudin vid samtidig administrering av VIRACEPT. Eftersom det rekommenderas att didanosin ges på fastande mage skall VIRACEPT tas (tillsammans med föda) en timme efter eller mer än 2 timmar före didanosin. Ritonavir: tillförsel av 750 mg VIRACEPT efter 3 doser med ritonavir 500 mg två gånger per dag, resulterade i en 152-procentig ökning av AUC för nelfinavir och en 156- procentig ökning av halveringstiden för eliminering av nelfinavir. Tillförsel av 500 mg ritonavir efter sex doser VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen resulterade i en minimal ökning (8 %) av AUC för ritonavir. Det har ej fastställts hur säker denna kombination skall användas. Indinavir: tillförsel av 750 mg VIRACEPT efter 800 mg av indinavir var 8:e timme i 7 dagar, resulterade i en 83-procentig ökning av AUC för nelfinavir och en 22-procentig ökning av halveringstiden för eliminering av nelfinavir. När en 800 mg dos av indinavir gavs efter behandling med VIRACEPT 750 mg tre gånger per dag i 7 dagar, resulterade detta i en 51-procentig ökning av AUC för indinavir och en 5-faldig ökning av minkoncentrationerna som uppmättes vid 8 timmar, men ingen ökning i maxkoncentrationen. Det har ej fastställts hur säker denna kombination är att använda. Saquinavir mjuka gelatin kapslar: tillförsel av 750 mg VIRACEPT efter 4 dagar med saquinavir mjuka gelatin kapslar, 1200 mg tre gånger per dag, resulterade i en 30- procentig ökning av AUC för nelfinavir. När en 1200 mg dos av saquinavir mjuka gelatin kapslar gavs efter 4 dagar med VIRACEPT, 750 mg tre gånger dagligen, resulterade detta i en 392-procentig ökning av AUC för saquinavir. Metaboliska enzyminducerare: rifampicin ger en 82-procentig minskning av AUC för nelfinavir. Andra potenta inducerare av CYP3A (t ex fenobarbital, fenytoin och karbamazepin) kan också sänka plasmakoncentrationerna av nelfinavir. Detta skall beaktas och alternativ övervägas om behandling med sådana läkemedel krävs när en patient tar VIRACEPT. Samtidig användning av VIRACEPT och rifabutin ger en 32-procentig minskning av AUC för nelfinavir och en ökning av rifabutins AUC med cirka 200 % (se även avsnitt XIII

14 4.4). En dosreduktion av rifabutin till halva normaldosen är nödvändig när VIRACEPT och rifabutin ges samtidigt. Metaboliska enzymhämmare: samtidig användning av VIRACEPT och en kraftig hämmare av CYP3A, ketokonazol, resulterade i en 35-procentig ökning av AUC för nelfinavir. Denna ändring anses inte kliniskt signifikant och ingen dosjustering behövs då ketokonazol och VIRACEPT ges samtidigt. Baserat på de metaboliska egenskaperna förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med andra specifika hämmare av CYP3A (t ex flukonazol, itrakonazol, klaritromycin och erytromycin). Emellertid kan denna möjlighet inte helt uteslutas. Andra möjliga interaktioner: VIRACEPT ger en ökning av plasmakoncentrationen av terfenadin. VIRACEPT skall inte ges samtidigt med terfenadin, på grund av risken för allvarliga och/eller livshotande hjärtarytmier. Eftersom det är sannolikt att liknande interaktioner kan inträffa med astemizol och cisaprid skall VIRACEPT inte heller ges samtidigt med dessa läkemedel. Trots att specifika studier inte gjorts skall potenta sedativa, vilka metaboliseras av CYP3A, t ex triazolam eller midazolam, inte ges samtidigt med VIRACEPT på grund av risken för förlängd sedering. För andra läkemedel som är substrat för CYP3A (t ex kalciumblockerare) kan plasmakoncentrationerna höjas om de ges tillsammans med VIRACEPT. Därför skall patienter övervakas vad gäller toxicitet associerad med sådana läkemedel. Orala preventivmedel: Användning av VIRACEPT, 750 mg tre gånger per dag, i kombination med ett oralt preventivmedel av kombinationstyp vilket innehöll 0.4 mg noretisteron och 35 mikrog 17 α-etinyl estradiol i 7 dagar, resulterade i en 47-procentig minskning av etinylestradiol och en 18-procentig minskning av AUC för noretisteron. Alternativa preventivmetoder skall övervägas. XIV

15 4.6 Användning under graviditet och amning Inga behandlingsrelaterade oönskade effekter har noterats i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor vid doser där system exponeringen är jämförbar med den vid human exponering. Kliniska erfarenheter från gravida kvinnor saknas. Till dess att ytterligare data finns tillgängliga skall VIRACEPT endast ges under graviditet efter särskilt övervägande. Det rekommenderas att kvinnor som infekterats med HIV inte skall amma sina barn under några omständigheter för att undvika överföring av HIV. Studier på diande råttor visade att nelfinavir utsöndrades i mjölken. Det är okänt om nelfinavir utsöndras i bröstmjölk hos människor. Mödrar skall instrueras att inte amma när de behandlas med VIRACEPT. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Det finns inga tecken på att VIRACEPT har någon inverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Säkerheten för VIRACEPT har undersökts i kontrollerade kliniska studier med över 800 patienter av vilka mer än hälften fick 750 mg tre gånger dagligen, antingen enbart eller i kombination med nukleosidanaloger. Över 4000 patienter, vilka var 13 år, fick 750 mg tre gånger dagligen av VIRACEPT i utökade kliniska prövningar. De flesta biverkningarna var milda. Den vanligaste biverkningen som rapporterades hos patienter som fick VIRACEPT var diarré. I två dubbelblinda fas III studier rapporterades biverkningar av måttlig till allvarlig intensitet som möjligt VIRACEPTrelaterade, eller att orsakssambandet ej kunde fastställas. Dessa förekom hos 2 % av patienter (n=200) behandlade med VIRACEPT 750 mg tre gånger per dag i kombination med nukleosidanaloger (i 24 veckor) och inkluderade: diarré (25.9 %), flatulens (2.5 %), illamående (4.5 %) och utslag (3.0 %). Uttalade kliniskt avvikande laboratorieresultat (ändring från grad 0 till grad 3 eller 4 eller ändring från grad 1 till grad 4) rapporterades hos 2 % av patienter som behandlats med 750 mg VIRACEPT tre gånger per dag (i 24 veckor) i dessa studier och omfattade en ökning av kreatinkinas (3.9 %) och en minskning av neutrofiler (4.5 %). Uttalad ökning av transaminaser förekom hos mindre än 2 % av patienterna behandlade med VIRACEPT i den rekommenderade dosen och var ibland förenade med kliniska tecken och symptom på akut hepatit. Några av dessa patienter var kända bärare av hepatit B och/eller C virus. Med undantag av diarré fanns det inte några signifikanta skillnader mellan biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med VIRACEPT jämfört med kontrollgrupperna som fick zidovudin i kombination med lamivudin eller enbart stavudin. 4.9 Överdosering Erfarenhet av akut överdosering med VIRACEPT på människor är begränsad. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av VIRACEPT. Nelfinavir som ej absorberats, kan vid behov elimineras med kräkning eller magsköljning. Dessutom kan aktivt kol XV

16 användas för att underlätta eliminering av nelfinavir som ej absorberats. Eftersom nelfinavir är kraftigt proteinbunden är det osannolikt att dialys kan avlägsna någon större mängd ur blodet. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antivirusmedel, ATC-kod: J05A E04 Verkningsmekanism: HIV-proteas är ett enzym som behövs för proteolytisk klyvning av virala prekursor-polyproteiner till de individuella proteiner som finns i smittsam HIV. Klyvningen av dessa virala polyproteiner är essentiell för att det smittsamma viruset skall kunna mogna. Nelfinavir binds reversibelt till det aktiva bindningsstället för HIV-proteas och förhindrar klyvning av polyproteiner, vilket ger upphov till att omogna icke smittsamma viruspartiklar bildas. Antivirusaktivitet in vitro: nelfinavirs antivirala aktivitet in vitro har påvisats i lymfoblastoida cellinjer, perifera blodlymfocyter och monocyter/makrofager som infekteras av både akuta och kroniska HIV infektioner. Nelfinavir har visats vara aktiv mot ett stort urval av laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 och HIV-2 stammar av ROD. EC 95 (koncentration som är 95 % effektiv) för nelfinavir ligger mellan 7 och 111 nm (medelvärdet är 58 nm). Nelfinavir visade additativa till synergistiska effekter mot HIV i kombination med hämmare av omvänt transkriptas: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), didanosin (ddi), zalcitabin (ddc) och stavudin (d4t), utan förhöjd cytotoxicitet. Resistens: isolat av HIV med minskad känslighet för nelfinavir har selekterats in vitro. Genotypisk analys av en variant som uppvisade niofaldig minskning i känslighet visade en unik substitution av en asparaginsyra (D) till en asparagin (N) i HIV-proteas vid aminosyrarest 30 (D30N). Dessutom studerades genotypiska ändringar i HIV-proteas gener från 58 patienter som ingår fas I/II prövningar. I likhet med in vitro resultaten var den dominanta ändringen substitutionen i D30N. I en subgrupp av dessa patienter utfördes uppföljning i 44 veckor och substitutionen bibehölls. Mutationer som beskrivits för andra proteashämmare observerades antingen inte alls (G48V, V82F/T och I84V) eller mindre ofta (3 av 55 patienter) (L90M). Sekvensbestämning utfördes på proteasgenerna efter 16 veckor från slumpvis utvalda patienter som antingen fått enbart nelfinavir (n=64) eller nelfinavir i kombination med ZDV och 3TC (n=49) i pivotala prövningar. Förekomsten av genotypisk resistens mot nelfinavir efter 16 veckor minskades signifikant när nelfinavir användes i kombination med ZDV och 3TC (6 %), jämfört med monoterapi (56 %). Korsresistens mot andra antivirusmedel: korsresistens mellan nelfinavir och hämmare av omvänt transkriptas är osannolik då det rör sig om olika målenzym. HIV isolat som är resistenta mot nukleosidanaloger och hämmare av omvänt transkriptas av ickenukleosidtyp, förblir känsliga mot nelfinavir in vitro. Risken för HIV korsresistens mot andra proteashämmare har studerats med nelfinavir. Sex kliniska isolat som innehöll D30N substitution visade ingen ändring av känslighet in vitro för saquinavir, ritonavir, indinavir eller 141W94. Denna avsaknad av korsresistens bekräftades med ett HIV rekombinant virus med D30N substitution. Detta rekombinanta virus visade minskad känslighet för nelfinavir, men hade ändå full känslighet för de andra proteashämmarna. XVI

17 Hos patienter tidigare behandlade med ritonavir, indinavir och/eller saquinavir var dessutom fem av fjorton kliniska isolat med nedsatt känslighet för en eller flera av dessa proteashämmare, känsliga för nelfinavir. Kliniska farmakodynamiska data: behandling med enbart nelfinavir eller med nelfinavir i kombination med andra antiretrovirala medel har visats minska virusförekomst och öka antalet CD4-celler hos HIV-1 seropositiva patienter. Effekten av nelfinavir (enbart eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antalet CD4-celler och virus-rna har studerats i flera studier med HIV-1 infekterade patienter. VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med en eller flera nukleosidanaloger gav genomgående en minskning av medelplasma HIV RNA på mer än 1 log 10 kopior/ml och ökning av medel CD4-cell antalet med celler/mm 3 vilket bibehölls i minst 24 veckor. Minskningen av HIV RNA som observerades med enbart VIRACEPT behandling var mindre uttalad och hade kortare duration. I en studie med 279 HIV-1 seropositiva patienter behandlade med zidovudin och lamivudin i kombination med VIRACEPT (2 olika doser) eller enbart zidovudin och lamivudin, var minskningen av plasma HIV RNA efter 24 veckor i genomsnitt 2.15 log 10 för de patienter som fått kombinationsterapi med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen jämfört med 1.54 log 10 för de patienter som fick enbart zidovudin och lamivudin. Efter 24 veckor var andelen patienter vars plasma HIV RNA nivåer hade minskat till under detektionsgränsen (< 500 kopior/ml) 81 % för den grupp som behandlats med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med zidovudin och lamivudin och 18 % för de som enbart fick zidovudin och lamivudin. Medelantalet CD4-celler efter 24 veckor ökade med 108 celler/mm 3 för den grupp som behandlats med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med zidovudin och lamivudin och 81 celler/mm 3 för de som enbart fick zidovudin och lamivudin. Vid 48 veckor var ungefär 80 % av patienterna som behandlats med VIRACEPT 750 mg tre gånger dagligen i kombination med zidovudin och lamivudin fortfarande under detektionsgränsen. CD4-cell antalet ökade med mer än 170 celler/mm 3 vid 48 veckor för denna grupp. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Farmakokinetiska data för nelfinavir har utvärderats hos friska individer och hos HIVinfekterade patienter. Inga väsentliga skillnader har iakttagits. Absorption: vid singel eller upprepade orala doser med 500 till 750 mg (två till tre 250 mg tabletter) med föda uppnåddes normalt C max för nelfinavir efter 2 till 4 timmar. Vid upprepad dosering med 750 mg var 8:e timme i 28 dagar (steady-state) var genomsnittet av max-värdet för plasmakoncentrationerna (C max ) 3-4 µg/ml och plasmakoncentrationen före nästa dos (min) var 1-3 µg/ml. En mer än dosproportionell ökning av nelfinavirs plasmakoncentrationer noterades efter singel doser men detta observerades inte efter upprepad dosering. Den absoluta biologiska tillgängligheten har inte fastställts. Inverkan av föda på gastrointestinal absorption: maximala plasmakoncentrationer och AUC-kurvan var 2 till 3 gånger högre vid födointag jämfört med intag på fastande mage. Ökningen av plasmakoncentrationerna vid födointag var oberoende av måltidernas fetthalt. XVII

18 Distribution: hos både djur och människor överskred de uppskattade distributionsvolymerna (2-7 l/kg) den totala volymen av kroppsvatten, vilket tyder på omfattande penetration av nelfinavir till vävnad. Inga studier har gjorts på människor, men studier med en dos av 50 mg/kg 14 C-nelfinavir till råttor visade att koncentrationerna i hjärnan var lägre än i annan vävnad, men högre än in vitro EC 95 för antiviral aktivitet. Nelfinavir i är i hög grad bundet till plasmaprotein ( 98 %). Metabolism: oförändrad nelfinavir utgör % av den totala plasma radioaktiviteten efter en oral dos på 750 mg av 14 C-nelfinavir. En huvudmetabolit och flera mindre oxidativa metaboliter återfanns i plasma. Den huvudsakliga oxidativa metaboliten har samma in vitro antivirusaktivitet som modersubstansen. Plasmanivåerna för denna metabolit är ungefär 25 % av den totala nelfinavir relaterade koncentrationen. In vitro metaboliseras nelfinavir av flera cytokrom P-450 isoformer, inklusive CYP3A, CYP2C19/C9 och CYP2D6. Elimination: estimat av oralt clearance efter singel doser (24-33 l/tim) och upprepade doser (26-61 l/tim) tyder på att nelfinavir har normal till hög biotillgänglighet i levern. Terminal halveringstid i plasma var normalt 3.5 till 5 timmar. Huvuddelen (87 %) av en oral dos på 750 mg som innehöll 14 C-nelfinavir återfanns i feces. Total radioaktivitet i feces utgjordes av nelfinavir (22 %) och flera oxidativa metaboliter (78 %). Endast 1-2 % av dosen återfanns i urinen och huvudsakligen som oförändrad nelfinavir. Farmakokinetik hos barn och gamla: hos barn i åldrarna mellan 2 och 13 år är clearance för oralt administrerat nelfinavir cirka 2 till 3 gånger högre än för vuxna, med en stor interindividuell variabilitet. Om VIRACEPT oralt pulver eller tabletter intas med föda i en dos av cirka mg/kg tre gånger per dag uppnås steady-state koncentrationer liknade de som erhålls för vuxna patienter som får 750 mg tre gånger per dag. Det saknas data för gamla. XVIII

19 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akut och kronisk toxicitet: studier avseende akut och kronisk oral toxicitet genomfördes på mus (500 mg/kg/dag), råtta (upp till 1000 mg/kg/dag) och apa (upp till 800 mg/kg/dag). I råttor noterades en ökning av leverns vikt och dosrelaterad hypertrofi av sköldkörtelns follikulära celler. Minskad vikt och allmänt sämre fysiskt tillstånd observerades hos apor samt en allmän påverkan på magtarmkanalen. Mutagenicitet: in vitro och in vivo studier med och utan metabolisk aktivering har visat att nelfinavir inte har någon mutagen eller genotoxisk aktivitet. Cancerframkallande egenskaper: studier av nelfinavirs cancerogenicitet har ej slutförts. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Varje tablett innehåller kalciumsilikat, krospovidon, magnesiumstearat, indigokarmin (E 132) som pulver och aluminiumsubstratpigment. 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalbehållaren vid temperaturer mellan C 6.5 Förpackningstyp och innehåll VIRACEPT tabletter tillhandahålls i plastburkar som innehåller 180 eller 270 tabletter. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt) Ej relevant. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien XIX

20 XX

21 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN XXI

22 BILAGA II INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET ANSVARIG FÖR IMPORT OCH FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING, OCH SÄRSKILT ANGIVNA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GOGKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING XXII

23 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET Tillverkare ansvarig för import och frisläppande av tillverkningssats inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. Galen Limited, Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Nordirland, BT63 5UA Storbritannien. Tillverkningstillstånd utfärdat den 1 oktober 1992 av Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ. B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut mot recept. (Se Produktresumén för ytterligare information.) C. SÄRSKILDA VILLKOR Innehavaren av godkännande för försäljning skall inom den stipulerade tidsperioden utföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/risk förhållandet. Roche Registration Limited förbinder sig att inkomma med kliniska effekt- och säkerhetsdata från pågående och/eller nya studier av vuxna och barn ända tills det blir möjligt att dra slutsatser om långtidsverkningarna av tillägget av nelfinavir till dualterapi med nukleosidanaloger: Resultaten av undersökning 514 (CPCRA 042/CTN 102) skall redovisas så snart de föreligger från de gemensamma kliniska försöksgrupperna i Förenta staterna och Kanada. Fullständiga rapporter av undersökningarna 506 och 511 skall framläggas efter det att alla patienter behandlats i 48 veckor, senast den 30 september Ytterligare information om farmakokinetiken för nelfinavir hos barn, däribland dem som är under två år, skall framläggas vid tiden för den årliga omprövningen. Efter marknadsföringsperioden skall data om annat som kan vara relevant för effekten att samlas in och rapporteras vid tiden för den årliga omprövningen, däribland: Mått på viral belastning (som plasma HIV RNA) hos vuxna och barn. Utvecklingen av viral resistens mot nelfinavir under långvarig kombinationsbehandling (inklusive undersökningar av mutationer på lång sikt). XXIII

24 Resultaten av att byta från eller till nelfinavir när det föreligger resistens mot en eller fler proteashämmare. XXIV

25 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL XXV

26 A. MÄRKNING XXVI

27 144 g Oralt Pulver VIRACEPT 50 mg/g Nelfinavir Skall sväljas. Receptbelagt läkemedel. Spädes ej i burken. Varje doseringssked (ett gram) ger 58,45 mg nelfinavir mesylat, motsvarande 50 mg nelfinavir som fri bas. Innehåller även sötningsmedel aspartam (E951), naturliga och artificiella smakämnen och andra innehållsämnen. Se bipacksedel före användning. Förvaras i temperatur mellan C Förvaras oåtkomligt för barn. Nummer på godkännande för försäljning: Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Batch nummer: Anv. före: XXVII

28 180 Tabletter VIRACEPT 250 mg Nelfinavir Skall sväljas. Receptbelagt läkemedel. Varje tablett innehåller 292,25 mg nelfinavir mesylat, motsvarande 250 mg nelfinavir som fri bas. Innehåller även färgämne indigokarmin (E132) och andra innehållsämnen. Se bipacksedel före användning. Förvaras i temperatur mellan C Förvaras oåtkomligt för barn. Nummer på godkännande för försäljning: Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Batch nummer: Anv. före: XXVIII

29 270 Tabletter VIRACEPT 250 mg Nelfinavir Skall sväljas. Receptbelagt läkemedel. Varje tablett innehåller 292,25 mg nelfinavir mesylat, motsvarande 250 mg nelfinavir som fri bas. Innehåller även färgämne indigokarmin (E132) och andra innehållsämnen. Se bipacksedel före användning. Förvaras i temperatur mellan C Förvaras oåtkomligt för barn. Nummer på godkännande för försäljning: Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Batch nummer: Anv. före: XXIX

30 B. BIPACKSEDEL XXX

31 1. LÄKEMEDLETS NAMN VIRACEPT (nelfinavir) 50 mg/g oralt pulver 2. FULLSTÄNDIG DEKLARATION AV AKTIVT INNEHÅLLSÄMNE OCH HJÄLPÄMNENAS ART Vilket är det aktiva ämnet? VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver innehåller 58,45 mg nelfinavirmesylat, vilket motsvarar 50 mg nelfinavir (som fri bas) per gram pulver. Vilka andra beståndsdelar ingår i VIRACEPT? Oralt pulver innehåller mikrokristallin cellulosa, maltodextrin, tvåbasiskt kaliumfosfat, krospovidon, hypromellos, aspartam (E 951), sackarospalmitat samt naturliga och artificiella smakämnen. 3. LÄKEMEDELSFORM OCH MÄNGDANGIVELSE 50 mg/g oralt pulver Hur tillhandahålls VIRACEPT? VIRACEPT 50 mg/g oralt pulver tillhandahålls i plastburkar som innehåller 144 g oralt pulver. En 1 grams doseringssked medföljer. 4. FARMAKOTERAPEUTISK GRUPP VIRACEPT är ett antiviralt medel och ingår i en grupp läkemedel som kallas proteashämmare. VIRACEPT är verksamt mot humant immunbristvirus (HIV) och bidrar till att minska antalet HIV-partiklar i blodet. 5. NAMN PÅ OCH ADRESS TILL INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING OCH INNEHAVAREN AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND ANSVARIG FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Vem är innehavare av godkännande för försäljning av VIRACEPT? Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Vem är ansvarig för tillverkningen av VIRACEPT? Galen Limited Craigavon, Armagh Seagoe Industrial Estate Northern Ireland BT63 5UA Storbritannien XXXI