BILAGA 1 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN, FRAMLAGDA AV EMEA

Transkript

1 BILAGA 1 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN, FRAMLAGDA AV EMEA 1

2 VETENSKAPLIG SAMMANFATTNING ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN CYKLO-F Tranexamsyra har marknadsförts i Europeiska unionens länder med namnet Cyklokapron i över tre årtionden för behandling av hemorragier eller risk för hemorragier vid förhöjd fibrinolys eller fibrinogenolys (inklusive trombolytisk överdos) och för behandling av menorragi. Cyklo-f-er 500 mg är identiska med Cyklokaproner 500 mg. Den enda skillnaden är den begränsade indikationen för menorragi och förpackningsstorleken. Huvudfrågan i skiljedomsförfarandet var den vetenskapliga motiveringen av den rekommenderade dosen. Övriga frågor i utvärderingen gällde validiteten av de farmakokinetiska/farmakodynamiska uppgifterna och kliniska effektdata till stöd av effekten för den föreslagna indikationen. Slutsatsen var att dokumentationen anses inte räcka till för ett nytt läkemedel då de tillgängliga studierna inte uppfyller aktuella krav. Hursomhelst är den totala mängden data som samlats i över tre årtionden omfattande och den ger adekvata bevis för tranexamsyrans effekt och säkerhet vid behandling av menorragi. I den främsta frågan i skiljedomsförfarandet, dvs. den vetenskapliga motiveringen av den rekommenderade dosen, drogs slutsatsen att den rekommenderade dosen på två er tre gånger om dagen under 3-4 dagar (och en maximal dos på 4 g per dag) åstadkommer en kliniskt relevant reducering av menstruationsblödningar med ca. 40 % utan att framkalla några avsevärda biverkningar. En höjning av den dagliga dosen till 6 g medför en dosberoende stärkning av effekten, om än åtföljt av en ökning av milda gastrointestinala biverkningar. Följaktligen stödjer den inlämnade dokumentationen den rekommenderade dosen även om den aktuella standarden inte uppfylls. Sammanfattningsvis beslutades det att bristerna i produktdokumentationen under utvärderingen av risk/nyttaförhållandet för Cyklo-f måste granskas i ljuset av den aktuella uppfattningen om tranexamsyra. Det övergripande nytta/riskförhållandet kan med beaktande av den omfattande kliniska erfarenheten som gjorts i över tre årtionden och de inlämnade underlagen anses vara positivt. SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN Med beaktande av följande: - För att skydda patienter från att ta onödigt många er om menorragin varar en kortare tid än fyra dagar skall behandlingstiden ändras från i 3-4 dagar till så länge behov finns, dock högst under 4 dagar. - Cyklo-f är kontraindicerat hos patienter med allvarlig njursvikt (se 4.3). Den rekommenderade dosen serumkreatinin >500 µmol/l har raderats och rekommendationsmeningen för patienter med 2

3 nedsatt njurfunktion skall ändras till rekommendationen för patienter med mild till måttlig njurinsufficiens. - Tranexamsyra skall inte vara absolut kontraindicerat i sällsynta fall av mycket starka blödningar orsakade av ökad fibrinolys på grund av disseminerad intravasal koagulation. Denna kontraindikation skall raderas och ersättas med följande särskilda varning: Användning av tranexamsyra i fall av ökad fibrinolys på grund av disseminerad intravasal koagulation rekommenderas ej. - Tillgängliga intravenala data ansågs räcka till för att fastställa en rekommenderad dos i fall av njurinsufficiens. Relevant text skall ändras därefter i avsnittet Varningar och försiktighetsmått vid. - De farmakodynamiska egenskaperna skall klarläggas för att undersöka tranexamsyrans roll som symptombehandling av menorragi. - Relevanta prekliniska uppgifter saknas. Lämpliga data skall tilläggas. - Det är inte lämpligt att nämna förekomst av en biverkning vid högre dos än den rekommenderade dosen i avsnittet Biverkningar. CPMP har rekommenderat en ändring av produktresumén för Cyklo-f enligt bilaga III. 3

4 BILAGA II LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMDELSFORM, STYRKA, ADMINISTRERINGSSÄTT, SÖKANDEN/INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, FÖRCKNING OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK I MEDLEMSSTATERNA 4

5 BILAGA II Medlemsstat Innehavare av Namn godkännande för försäljning / Sökande Läkemedelsfo rm tyrka Administrerin gssätt Förpackning Förpackning sstorlek Sverige Referensmedle msstat Österrike Belgien Pharmacia & Upjohn Sweden AB, SE Stockholm, Sverige Pharmacia & Upjohn Pharma-Handels GesmbH Oberlaar Strasse 251, Wien A-1100 Österrike Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg Puurs 5

6 Tyskland Danmark Grekland Belgien Pharmacia & Upjohn GmbH Am Wolfsmantel Erlangen Tyskland Pharmacia & Upjohn AS Overgaden neden Vanded Köpenhamn K Danmark Pharmacia & Upjohn Hellas SA Marinou Antypa N. Iraklio Aten Grekland 6

7 Spanien Luxemburg Pharmacia & Upjohn Sverige AB, Stockholm, Sverige Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg Puurs Belgien Finland Pharmacia & Upjohn OY Rajatorpantie 41 C Vantaa Finland Frankrike Pharmacia & Upjohn S.A. BP St Quentin en Yvelines Cedex Frankrike Irland Pharmacia & Upjohn Ltd 7

8 Airways Industrial Estate Dublin 17, Irland Italien Carlo Erba OTC Via Robert Koch Milano, Italien Portugal Nederländerna Pharmacia & Upjohn Laboratórios Lda Avenida do forte n Carnaxide Portugal Pharmacia & Upjohn BV Postbus 17, Woerden NL-3440 Nederländerna AA, 8

9 BILAGA III ÄNDRAD PRODUKTRESUMÉ FÖR REFERENSMEDLEMSSTATEN 7

10 1 LÄKEMEDLETS NAMN Cyklo-f 500 mg filmdragerad 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En innehåller: Tranexamsyra 500 mg. Beträffande hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad. Vit, kapselformad, med skåra och prägling, CY, inom bågar över och under. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Riklig menstruationsblödning. 4.2 Dosering och administreringssätt 8

11 Rekommenderad dosering är 2 er 3 gånger dagligen så länge behov finns, dock högst under 4 dagar. Vid mycket rikliga menstruationer kan dosen höjas. En total dos på 4 g per dygn (8 er) skall inte överskridas. Cyklo-f insättes först då menstruationen börjat. Genom extrapolering av data från urinutsöndring från den intravenösa beredningsformen rekommenderas vid lätt till måttlig njurinsufficiens följande dosering för den orala beredningsformen: Serumkreatinin (μmol/l) Dos tranexamsyra mg/kg kroppsvikt 2 gånger/dygn mg/kg kroppsvikt/dygn 4.3 Kontraindikationer Cyklo-f vid riklig menstruationsblödning är kontraindicerat för kvinnor med: Aktiv tromboembolisk sjukdom. Kraftigt reducerad njurfunktion beroende på risk för ackumulering. Överkänslighet mot tranexamsyra eller något av ingående hjälpämnen. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hos patienter med oregelbundna menstruationer skall orsaken utredas innan Cyklo-f används. Om Cyklo-f inte har tillräcklig effekt bör annan behandling övervägas. Patienter med en tidigare trombos och familjär förekomst av tromboembolisk sjukdom (patienter med trombofili) bör inte använda Cyklo-f såvida inte en stark medicinsk indikation föreligger och då under strikt medicinsk övervakning. Serumkoncentrationen ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför rekommenderas en dosreduktion (se 4.2). 9

12 Användning av tranexamsyra rekommenderas inte vid behandling av ökad fibrinolys orsakad av disseminerad intravaskulär koagulation. Vid hematuri från de övre urinvägarna kan bildning av koagel i enstaka fall leda till avflödeshinder. Erfarenhet av Cyklo-f vid behandling av barn under 15 år med menorragi saknas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Kliniskt betydelsefulla interaktioner har inte observerats med tranexamsyraer. På grund av frånvaro av interaktionsstudier skall samtidig behandling med antikoagulantia endast utföras av specialist inom området. 4.6 Graviditet och amning Cyklo-f är endast avsett för behandling av riklig menstruation och skall inte användas under graviditet. Graviditet: Tranexamsyra passerar över placenta. Klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är begränsad. Djurexperimentella data talar ej för ökad risk för fosterskada. Amning: Tranexamsyra passerar över till modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ingen påverkan på förmågan att köra bil eller att använda maskiner har observerats. 4.8 Biverkningar De vanligaste förekommande biverkningarna är dosberoende gastrointestinala besvär som oftast är av lindrig och övergående karaktär. Allergiska hudreaktioner förekommer men är mindre vanliga. 10

13 Biverkningsfrekvens vid dosen 4 g/dygn: Vanliga (> 1/100) Mindre vanliga GI: Illamående, kräkningar, diarré Hud: Allergiska hudreaktioner Enstaka fall av tromboembolism, färgsinnesdefekter och andra synrubbningar samt yrsel har rapporterats. 4.9 Överdosering Symptom vid överdosering: Illamående, diarré, yrsel, huvudvärk. Eventuellt kan ortostatism, blodtrycksfall och myopati uppträda. Trombosrisk hos disponerade individer. Behandling av överdosering: Framkalla kräkning, tillförsel av kol, magsköljning och symptomatisk behandling. Bibehåll tillräcklig urinutsöndring. Eventuell antikoagulantiabehandling bör övervägas. Toxicitet: 37 g till en 17-årig person orsakade efter ventrikelsköljning en mild intoxikation. 11

14 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Fibrinolyshämmare, ATC-kod: B02A A02. Cyklo-f innehåller tranexamsyra, som i det fibrinolytiska systemet utövar en hämmande effekt på plasminogenaktiveringen, d.v.s. omvandlingen av plasminogen till plasmin. Behandlingen av riklig menstruationsblödning är symptomatisk eftersom den underliggande patogenesen för ökad menstruationsblödning inte påverkas. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Biotillgängligheten är ca 35% i dosområdet 0,5-2 g och påverkas inte av samtidigt intag av föda. Efter en engångsdos ökar C max och urinutsöndring linjärt i doser mellan 0,5 till 2 g. Efter en engångsdos av 0,5 g är C max ca 5 μg/ml och efter en dos av 2 g är C max 15 μg/ml. Terapeutisk koncentration kvarstår i plasma upp till 6 timmar efter en peroral engångsdos av 2 g. Bindning till plasmaproteiner (plasminogen) är ca 3% vid terapeutisk plasmanivå. Plasma clearence är ca 7 l/tim. Dominerande halveringstid i plasma är ca 2 timmar efter en intravenös enkeldos. Efter upprepad peroral behandling blir halveringstiden längre. Den terminala halveringstiden är omkring 3 timmar. Cirka 95% av absorberad dos utsöndras i oförändrad form i urinen. Två metaboliter har identifierats: N-acetylerad och deaminerad derivat. Nedsatt njurfunktion kan innebära risk för ackumelering av tranexamsyra. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier utöver vad som redovisats i andra avsnitt av produktresumèn avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människor. Retinaförändringar har observerats vid långvarig tillförsel till hund och katt: hyperreflektivitet, atrofi av fotoreceptorsegment, perifer retinal atrofi, atrofi av stavar och tappar. Dessa ögonförändringar var dosrelaterade och uppträdde vid höga doser. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 12

15 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: Cellulosa, mikrokristallin Hydroxipropylcellulosa Talk Magnesiumstearat Kiseldioxid, kollodial,vattenfri Povidon Tablettdragering: Metakrylatpolymer Titandioxid (E171) Talk Magnesiumstearat Makrogol 8000 Vanillin 13

16 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 18 er i tryckförpackning (PVC/PVDC/aluminium). 6.6 Anvisningar för och hantering Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 8 GODKÄNNANDENUMMER 14

17 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15