M E D I V I R 2 0 0 1 Å R S R E D O V I S N I N G
Innehåll Medivir i korthet Medivir AB Medivir i korthet Året i korthet.............................. 1 VD-intervju................................ 2 Tydligt fokus och stor kunskapsbas....... 4 Läkemedelsutveckling en industriell process.................... 8 Proteas och polymeras målproteiner i Medivirs läkemedelsforskning........... 10 Mediviraktien............................. 12 Risk- och känslighetsanalys............... 15 Verksamhetsbeskrivning.................. 18 Stärkt preklinisk organisation............. 20 Autoimmuna sjukdomar.................. 23 Benskörhet en allt vanligare sjukdom... 25 Virusforskning............................. 26 Det föränderliga HIV...................... 27 Medivirs HIV-forskning................... 28 Herpes nya banbrytande upptäckter.... 29 Bältros en smärtsam sjukdom........... 30 Hepatit B och C många smittade........ 31 Faktorer som kan komma att påverka marknadsutvecklingen................... 32 Patent en förutsättning för att utveckla nya läkemedel............................. 33 Medivirs nyckelpatent och patentansökningar........................ 36 Jonas Nilsson,VD CCS..................... 37 Medivirs personal......................... 40 Miljö och hälsa i fokus..................... 41 Förvaltningsberättelse.................... 42 Resultaträkningar......................... 45 Balansräkningar........................... 46 Kassaflödesanalyser...................... 48 Redovisningsprinciper.................... 49 Noter...................................... 50 Förslag till behandling av förlust.......... 55 Revisionsberättelse....................... 55 Sexårsöversikt............................. 56 Nyckeltal................................... 57 Definitioner............................... 57 Styrelse och revisorer...................... 58 Ledningsgruppen i Medivir................ 59 Ordlista.................................... 60 Agrivir AB Ägarandel 47% Medivir UK Ltd Ägarandel 100% CCS AB Ägarandel 100% Medivir Personal AB Ägarandel 100% Koncernen består av MedivirAB, dotterbolagen Medivir UK Ltd, CCS AB och Medivir Personal AB samt dotterdotterbolagen CCS (UK) Ltd. (UK) Ltd Sweden AB Ägarandel Ägarandel CCS Nordic Care och Nordic Care Sweden AB. 100 % 100% Vid utgången av år 2001 hade koncernen 212 anställda, varav 99 inom Medivir. Medivir bedriver forskning i Huddinge, Sverige och Cambridge, England. CCS verksamhet bedrivs i anläggningar i Borlänge, Sverige och i England via ett försäljningsbolag. Medivir är ett innovativt företag som specialiserat sig inom läkemedelsforskning och -utveckling. Det är ett av de större forskningsbolagen i Norden när det gäller såväl forskningsoch utvecklingsprojekt som personal. Medivir bedriver rationell läkemedelsforskning baserad på detaljerad kunskap om gener och genprodukterna proteaser och polymeraser. De två sistnämnda är centrala enzym som förekommer i stor mångfald och reglerar livsviktiga funktioner i människor och mikroorganismer. Forskningen är inriktad på att utveckla substanser till nya läkemedel som hämmar och reglerar funktionen hos proteaser och polymeraser i olika sjukdomstillstånd. Genom flera patenterade teknologier och unika substansbibliotek, där vissa klasser tillhör de största i världen, kan den prekliniska forskningen bedrivas snabbare och effektivare än i större läkemedelsbolag. Forskningsprojekt drivs både självständigt och inom ramen för samarbetsavtal med andra läkemedelsbolag. Vidare finns ett flertal universitetssamarbeten av explorativ karaktär, vilka bland annat bidrar till Medivirs långsiktiga försörjning av uppfinningar och nya läkemedelssubstanser. 62
Året i korthet Medivir fokuserar primärt på två terapiområden, infektions- och immunsjukdomar. I forskningsportföljen återfinns projekt mot HIV, gulsot, bältros, munsår, benskörhet samt immunsjukdomar såsom RA reumatoid artrit (ledgångsreumatism) och MS multipel skleros. Medivir har fem projekt i klinisk utvecklingsfas. Två av dessa är efter avslutade fas II-studier på väg in i fas III. Ett befinner sig i pågående fas IIa-studier och ytterligare två är i fas I. Inom den prekliniska forskningen pågår många aktiviteter. Av de fyra som kommit längst i utvecklingen är en i sen preklinisk utvecklingsfas och tre i optimeringsfas. CCS utvecklar, tillverkar och marknadsför kroppsvårdsprodukter och läkemedel. Bolagets verksamhet inom läkemedelsområdet omfattar såväl receptfria som receptbelagda läkemedel samt utveckling av beredningar för både interna och externa forskningsprojekt. Vidare bedriver CCS kontraktstillverkning av ett antal kroppsvårdsprodukter och läkemedel med väletablerade varumärken. Medivir och BioAgri AB har båda ett 47-procentigt ägarskap i Agrivir AB. Målsättningen med Agrivirs verksamhet är att ta fram nya svamphämmande substanser. Medivirs affärsidé är att utveckla selektiva hämmare (inhibitorer) som reglerar funktionen hos polymeraser och proteaser i olika sjukdomstillstånd. Medivirs strategi är att med regelbundenhet leverera läkemedelskandidater till klinisk läkemedelsutveckling. Omsättning och resultat Koncernen består i huvudsak av två enheter. Den ena är Medivirs forskningsenhet vilken innehåller Medivir AB, Huddinge och Medivir UK Ltd,Cambridge. Den andra är CCS, som tillverkar och marknadsför kroppsvårdsprodukter och läkemedel. Nettoomsättning: 125,9 (110,4) msek Resultat: -139,4 (-85,4) msek Medivir Organisationen Fortsatt expansion av den prekliniska organisationen, ett flertal nyckelrekryteringar genomförda i Cambridge vilket tillfört Medivir ytterligare internationell erfarenhet av läkemedelsforskning. Flertal nya samarbetsavtal inom preklinisk forskning i England och USA. Minskad ägarandel i Agrivir AB från 50% till 47%. Projekten Arbetet med att licensiera ut utvecklings- och försäljningsrättigheterna till Medivirs medel mot bältros, MIV-606 är inne i ett intensivt skede. Slutgiltiga resultat från fas II-prövningarna av herpeskrämen ME-609 är avrapporterade. Dessa positiva resultat stödjer att ME-609 är en effektiv behandlingsmetod mot herpes simplex virus inducerade munsår. Prospekt är färdigställt och arbetet med att finna utvecklingspartners påbörjat. Arbetet med HIV-medlet MIV-150 har primärt varit inriktat på formuleringsarbete. Produkten befinner sig i fas I-studier vilka drivs av Chiron som har globala licensrättigheter till produkten. Under kvartal 1 startade fas I-studier för MIV-210 mot hepatit B. Dessa studier visade ett mycket bra oralt upptag, administrerat i kapsel och inga biverkningar observerades. För närvarande pågår prekliniska effekt- och toxikologistudier. En fas IIa-studie för MIV-310 mot multiresistent HIV startade under hösten. Denna fas IIa-studie,som är ett koncepttest,kommer att visa om MIV-310 har en antiviral effekt hos patienter med multiresistent HIV. Medivir valde under kvartal 4 en läkemedelskandidat (CD),MV026048, från sitt HIV- forskningsprogram. Valet av CD innebär ett genombrott och projektet är nu på väg mot klinisk läkemedelsutveckling. I den prekliniska forskningen har ett flertal framsteg gjorts utöver det ovan nämnda CD-valet. Däribland kan nämnas Cathepsin S -projektet inom immunologiska sjukdomar som i en modell visat sig ha effekt på sjukdomsförloppet i reumatoid artrit (RA). Detta visar att cathepsin S är intressant som målprotein samtidigt som det är ett stort framsteg för Medivirs proteasforskning. Bland de övriga prekliniska projekten inom området proteashämmare tillhör HIV och benskörhet de som ligger längst fram. Medivirs målsättning är att skapa långsiktiga mervärden för dess aktieägare. Detta skall ske genom att ingå partnerskap och breda allianser för Medivirs forskningsprojekt. CCS Höjdpunkterna under året Fortsatt stark försäljning av OTC-läkemedlet Karbasal, vilket lanserades sent 1999. Den 1 januari förvärvades Nordic Care (Jill AB). Dess hudvårdsprodukter samt säljkår har integrerats under året, vilket tillsammans med en ökad andel legotillverkning inom segmentet hudvårdprodukter tillfört CCS-koncernen en betydande försäljning. Under andra halvåret har arbetet varit intensivt med produktionsanpassning för de ögonprodukter CCS förvärvat av AstraZeneca samt kontraktstillverkning av Nezeril. Dessa produkter kommer att ingå i CCS försäljning under 2002. 1
VD-INTERVJU Rätt storlek, rätt kompetens och rätt forskningsfokus Jonas Frick, VD och koncernchef Tel: 08-608 31 17, e-post: jonas.frick@medivir.se Vi ska, med vår kunskap om proteaser och polymeraser, bli så duktiga att vi gång efter annan kan ta fram nya läkemedelskandidater. Vi strävar efter att bli en internationellt ansedd auktoritet på forskningen inom detta område. Det säger Jonas Frick,VD för Medivir. Den uppbyggnad av Medivirs enhet för affärsutveckling som påbörjades föregående år har skapat förutsättningar för betydligt aggressivare försäljningsaktiviteter av forskningsoch utvecklingsprojekt visavi olika läkemedelsföretag. Det har varit ett mer ansträngande år än vad vi såg framför oss i januari. Fokus har legat på att vidareutveckla den prekliniska organisationen samt att skapa samarbeten för åtminstone ett av de kliniska utvecklingsprojekten, nämligen MIV-606 (för behandling av bältros), säger Jonas Frick. Medivir är ett forskande läkemedelsbolag som inte har resurser att ta nya läkemedelssubstanser hela vägen fram till produktlansering. Att bygga partnerskap, som ger intäkter på kort och lång sikt, är en förutsättning för framgång. Arbetet med affärsutveckling och utlicensiering av forsknings- och utvecklingsprojekt har haft stor vikt i företaget, även om det ännu inte gett de resultat som förväntats. Vi har inte kommit riktigt så långt som vi hade ambitionen att göra vid ingången av 2001. Att licensiera ut ett projekt och slutligen skriva ett avtal med ett läkemedelsföretag är ett omfattande arbete. Det är många potentiella licenstagare och en mängd olika experter inblandade innan ett avtal slutligen kan undertecknas. Vi har lärt oss mycket under året och står nu inför avslut när det gäller att licensiera ut bland annat MIV-606. En affärsutvecklingsgrupp måste både ha tillräcklig storlek och kompetens. Nu har vi en väl fungerande grupp som vi dessutom kommer att förstärka ytterligare. Trots att Medivir gärna hade sett ännu fler påbörjade samarbeten under året blir ändå slutfacit att det gått bra att skapa nya samarbeten, med såväl forskande universitet och sjukhusenheter som internationella läkemedelsbolag. Det är viktigt att samarbetet kommer båda parter till nytta redan i ett tidigt skede.vi ska fortsätta bygga partnerskap, kanske rent av på 50/50-basis med olika finansiella strukturer. Vi har också en långsiktig ambition att behålla några av våra projekt, eller delar därav, hela vägen fram till marknadslansering på vissa utvalda marknader. Prekliniska framgångar Den nya prekliniska forskningsorganisationen är på plats. Grunden och den interna styrkan för att vidareutveckla företaget är därmed lagd. Vår prekliniska forskning har kommit upp i den storlek och kompetens som vi strävat efter.vi har byggt upp en rad interna projekt och säkerställt en bred och välbalanserad projektportfölj. Även om organisationen visserligen kan bli större har Medivir nått kritisk massa för att kunna skapa handlingsutrymme och öka sin forskningsbredd. Fokus på forskning inom området proteaser och polymeraser ligger fast. Nytt är att vi breddat forskningen från infektionssjukdomar in i bland annat autoimmunitetsområdet. Det vill säga sjukdomar där det egna immunförsvaret blir kroppens största fiende. Här finns mycket komplexa sjukdomar med det gemensamma att proteaser, på ett eller annat sätt, är inblandade i sjukdomsförloppet. Vi kan göra stor nytta här. Vi har redan nått ett genombrott i forskningen kring hämmare av enzymet cathepsin S som tyder på att det går att dämpa utvecklingen av ledgångsreumatism på ett nytt sätt. Samarbetet med Chiron har fördjupats, nytt för året är en gemensam forskning inom HCV, hepatit C-virus. Inom infektionssjukdomar har vi startat ett samarbete tillsammans med Barts and the London School of Medicine, Queen Mary, University of London i England, och arbetar för framtagning av nya antibiotika baserade på bakteriella proteaser. Det är ett erkännande av Medivirs kunskaper om proteashämmare samt ett prestigefyllt och mycket motiverande samarbete. Att ta fram nya läkemedelssubstanser kan liknas vid att foga samman länkar till en kedja.varje ny länk är viktig för att kedjan skall få den rätta storleken och styrkan. Det går inte att hoppa över en länk eller att slarva, då blir kedjan obrukbar. Vi arbetar målmedvetet och är trygga i våra forskningsrutiner. Att ta ett steg i taget, rätt steg, är viktigt vid framtagningen av läkemedel. Det känns som vi lyckats skapa trovärdighet för vår forskning genom vårt seriösa arbetssätt. Under året har vi attraherat nya, mycket kunniga medarbetare såväl i Stockholm som i Cambridge och märkt att intresset från läkemedelsbolag och forskande institutioner ökat. Fortsatt fokusering 80% av de prekliniska resurserna prioriteras till Medivirs prekliniska projekt, i dagsläget fyra till antalet. Denna fokusering avser att ge nya läkemedelskandidater (CD) med möjlighet till utlicensiering. För MV026048 HIV-polymeras valdes läkemedelskandidat under 2
fjärde kvartalet och projektet är nu i preklinisk utvecklingsfas på väg mot klinik. Resterande tre projekt, HIVproteas, Cathepsin S mot reumatoid artrit (RA) och multipel skleros (MS) inom immunologiska sjukdomar samt Cathepsin K mot benskörhet är på väg mot eller befinner sig i optimeringsfas i den prekliniska forskningen. De resterande resurserna, satsas på att hela tiden hitta nya uppslag till projekt och att så tidigt som möjligt utvärdera dessa. Vi följer noga resursfördelningen mellan de sena prekliniska projekten och de aktiviteter som ägnas åt att fylla vår pipeline. Detta för att säkerställa en fokusering kring projekten som möjliggör partnerskap samtidigt som vi hela tiden utvecklar företaget inom nya områden. Hög risk Att ta fram nya läkemedel är förknippat med hög risk. Här är det en verklig tillgång att ha kunniga, erfarna och medvetna medarbetare som kan ställa kritiska frågor under processen och som kan tänka balanserat, säger Jonas Frick. Trender Under de senaste åren har det skett ett antal sammanslagningar av olika företag i branschen. Uppköp och omformningar av forsknings- och läkemedelsföretagen har förändrat omvärlden och skapat ännu större bolag. Problemet är att forskningsprocesser, administration och beslutsfattande går ganska långsamt i stora företag. Vi är ett av de större bioteknikföretagen i Norden, men är fortfarande förhållandevis små jämfört med många amerikanska forskningsbolag. Den gedigna kunskapsbas om enzymerna proteaser och polymeraser som Medivir står på, i kombination med den snabbhet som finns i en liten organisation, gör företaget till ett såväl tidseffektivt som ekonomiskt forskningsalternativ för de större bolagen. Vi är övertygade om att de stora företagen alltmer kommer att behöva samarbeta med mindre, mer snabbrörliga företag som Medivir. Konsolidering Det pågår en behövlig konsolidering i branschen. Vi välkomnar den och har en flexibel hållning till vad som kan ske framöver. En fördel med konsolidering är att risker kan minskas. Medivir förvärvade Mimetrix i Cambridge för två år sedan, det som nu är Medivir UK. För oss har detta gett en mer balanserad projektportfölj samtidigt som det adderar ytterligare teknologier. Forskningsprocessen går snabbare, det går fortare att ta fram fler substanser och det innebär att risken kan minimeras. Dessutom attraherar det kapitalmarknaden och Medivirs konkurrensförmåga kommer att öka i framtiden. Medivir är etablerat i två av västvärldens fem mest attraktiva områden för läkemedelsforskning; Cambridge i England och Stockholmsområdet i Sverige. Dessutom har företaget samarbeten i Boston, USA, ett tredje attraktivt område. CCS Vi ser att dotterbolaget CCS blir allt starkare. CCS är en strategiskt finansiell tillgång för Medivir. Bra samarbeten, kommande lansering av egna ögonprodukter och fina insatser vid utveckling av ME-609 visar en hög kompetens. Det är mycket tillfredsställande att se de framsteg företaget gör, år efter år, säger Jonas Frick. Medivir inför 2002 Den traditionella bilden av Medivir håller på att förändras. I dag har företaget både kunskap, kapacitet och tekniska möjligheter att ta projekt utanför infektionsområdet in i kliniska prövningar hos patienter. Vi har förändrat oss något när det gäller vår forskningsportföljs fokus. Bland annat forskar Medivir numer även inom benskörhet och reumatiska sjukdomar. Vi är inne på viktiga marknader. HIV-marknaden är alltjämt mycket stor där multiresistensutvecklingen är vår största utmaning.vår proteas- och polymerasplattform gör att vi kan vara effektiva inom fler områden. Medivirs arbetsmodell är att ingå fler partnerskap för att licensiera ut substanser för vidare klinisk utveckling samt för att föra in nya idéer och att utveckla projekten, kommer att spela en än mer betydande roll under de kommande åren. Bygger värde Snabbheten, inte bara i våra teknologier utan också i förmågan att fatta beslut och omprioritera, ser vi som en viktig konkurrensfördel. Vår målsättning är att vi ska bli så duktiga, att vi gång efter annan kan ta fram nya läkemedelskandidater som vi antingen själva eller någon annan tar in i klinik. Vi har också sagt att vi kanske behåller några marknader för att bygga ökat värde för våra aktieägare. ME-609 för munherpes till exempel, där vill vi gärna själva behålla rättigheterna inom Skandinavien. Det är grunden för detta som vi nu lagt. Under år 2002 ska vi förbättra och bygga vidare på bästa tänkbara sätt, för att åstadkomma en fortsatt mycket god kvalitativ och säker läkemedelsforskning. Framtidsutsikter Avgörande för Medivirs framtid är vår förmåga att regelbundet leverera läkemedelskandidater samt skapa partnerskap för befintliga projekt. Framtida partnerskap kommer att föra projekten vidare i utvecklingskedjan mot marknad samt skapa intäkter i form av down payments och milestone betalningar samt royalty i ett längre perspektiv. Det är inte möjligt att ange tidsmässiga prognoser för kommande partnerskap, men de kommer att ha en stor inverkan på Medivirs intäkter och kassabehållning. Våra forskningskostnader för 2002 kommer att ligga i nivå med 2001 medan CCS:s försäljning förväntas utvecklas positivt, likaså resultatet. 3
Tydligt fokus och stor kunskapsbas Medivirs transformering Historia Medivir har en gedigen historia, även om företaget är relativt ungt. Bolaget startade som en avknoppning från Astra 1988, detta till följd av att Astra strategiskt skulle konsolidera verksamheten. Vid denna tidpunkt fick Medivir med sig en preklinisk forskningsportfölj inom polymerasområdet, vissa substansbibliotek och erfaren personal inom infektionsområdet. Bolaget har därefter medvetet satsat på forskning inom infektionssjukdomar och kunskapen kring polymeraser. Företaget har också fortsatt bygga på sina unika substansbibliotek som i dag, inom vissa klasser, tillhör de största i världen. Polymeras och proteas Sedan några år tillbaka har Medivirs kunskap inom proteaser förstärkts och speciellt genom Medivirs förvärv av Medivir UK år 2000. Medivir har nu förstklassig kompetens inom två enzymklasser, polymeraser och proteaser, med en bred preklinisk och klinisk forskningsportfölj. Företaget har gått ett steg längre än många traditionella forskningsbolag och koncentrerar sig på två typer av enzym som är inblandade i ett stort antal sjukdomar, istället för att begränsa sin forskning kring ett fåtal sjukdomar eller sjukdomsområden. De båda enzymen finns representerade i sjukdomar som i många fall tillhör de mest förekommande i världen; HIV, hepatit, herpes, tuberkulos, malaria, benskörhet, multipel skleros, cancer, högt blodtryck, inflammation och reumatoid artrit för att nämna några. Medivir utmärker sig genom att ha kunskap om både polymeraser och proteaser som målprotein för läkemedelsforskningen. De flesta bolag inriktar sin forskning antingen på ett sjukdomsområde eller på en något snävare teknologi. Medivirs kompetens ligger i att utveckla hämmare mot två typer av enzym, som är viktiga i många olika sjukdomar. Att finna fungerande hämmare, som kan bli läkemedel mot dessa sjukdomar, kan få positiva effekter för miljontals människor världen över. Medivir har nu startat sin globala positionering som en konkurrenskraftig forskningsorganisation som snabbt kan leverera läkemedelskandidater och även kliniskt utveckla projekt, baserade på polymeraser och proteaser. Proteaser, en stor medicinsk möjlighet Ett proteas Flera målprotein för varje proteas Fyra proteasklasser inblandade Ett flertal sjukdomstillstånd möjliga för varje proteas Snabbt och kvalitativt Med en gedigen kunskapsbas, flexibel och snabb organisation står företaget stark i konkurrensen. Valet av forskningsområde har haft stor betydelse för Medivirs framgång och den tydliga fokuseringen har gjort att företaget kunnat genomföra förvärv och starta samarbeten som bidragit till utveckling och ökad kunskapsbas. Detta har stärkt forskningen på autoimmuna sjukdomar, ledgångsreumatism (RA) och multipel skleros (MS) samt tillfört projekt mot benskörhet och Alzheimer. 4
Medivir står idag för både snabbhet och kvalitet, unika substansbibliotek och attraktiva målprotein för läkemedelsforskningen. Att det finns en spännande forskning med goda möjligheter att ta fram läkemedelskandidater gör företaget till en lockande arbetsplats för många forskare. Under året har flera nya medarbetare rekryterats från stora internationella företag och förstärkt kunskapsbasen ytterligare. Att ha många mycket kunniga medarbetare på alla olika nivåer, som snabbt kan avgöra vad som fungerar bäst i olika situationer och som kan ta forskningen vidare till nästa steg är en förutsättning för verksamheten. Globala trender ger nya möjligheter Erfarenhet av genomforskning Under de senaste åren har det pågått en kartläggning av det humana genomet. Forskningsvärlden såg framför sig runt 100.000 olika gener och en framtid där nya läkemedel skulle kunna utvecklas i rask takt. Det humana genomet är i dag nere på cirka 33.000 gener, något av en överraskning för forskningsvärlden. Dessutom gör insikten att det inte går att finna snabba lösningar på de tidsödande flaskhalsar som är förknippade med läkemedelsutveckling, att man nu är tillbaka på ruta ett. Visserligen med mycket mer data än tidigare, men det återstår ett stort arbete med att omvandla data till den kunskap som behövs för att börja utveckla nya läkemedelssubstanser. Med virusgenom är det annorlunda, de har varit kända i 15 år innan det humana genomet. Medivir har en gedigen erfarenhet och har länge arbetat med virusgenomen som utgångspunkt i sin forskning. Detta ger en bra start när möjligheter inom det humana genomet kommer. Den kartläggning av det humana genomet som är gjord öppnar mängder av nya målprotein för läkemedelsforskningen inom Medivirs speciella kompetensområden, proteaser och polymeraser. Flaskhalsar i läkemedelsutvecklingen behov av effektivitet Klassiska tidstjuvar Utvecklingen av nya läkemedel är en lång och tidsödande process. Den som först får ut sitt läkemedel på marknaden har ett viktigt försprång gentemot konkurrenterna. Mycket av tiden går åt i de första faserna, i den tidiga prekliniska forskningen. Där brottas alla läkemedelsbolag med tre kritiska och tidsödande processer som är flaskhalsar. Om dessa tre steg kan effektiviseras innebär det stora konkurrensfördelar för det enskilda bolaget. Det första tidskrävande steget är själva identifieringen av en ny biologisk angreppspunkt, ett målprotein, så kallad Target Identification som utmärker den sjukdom eller vilket symptom forskningsprojektet ska rikta in sig på. Nästa tidskrävande process och flaskhals är vid valideringen, utvärderingen av målproteinet. Den görs för att få bekräftelse på att målproteinet verkligen är kritiskt för en sjukdom och kan vara något att forska vidare på. Den tredje flaskhalsen är identifiering och kartläggning av de första aktiva substanserna Hit/Lead Identification. Då testas olika kemiska föreningar för att se vilken som har störst effekt på det utvalda målproteinet. Där skapas en modellsubstans som sedan testas, bland annat i cellmodeller. Vidare studeras bland annat modellsubstansens säkerhet och effekt. På väg mot läkemedel När de tre kritiska flaskhalsarna har passerats och man efter optimering av substansen nått till den senare delen av den prekliniska forskningen avgörs om substansen kan gå vidare som en läkemedelskandidat, Candidate Drug (CD). Därefter är nästa steg, Investigational 5
TYDLIGT FOKUS OCH STOR KUNSKAPSBAS New Drug (IND) det som utgör tröskeln mellan sen preklinisk utveckling och klinisk utveckling. Substansen skall undersökas för att avgöra om den verkligen kan bli ett fungerande läkemedel. Polymeraser som mål för läkemedel mot infektionssjukdomar ansökan in för registrering, New Drug Application (NDA). Cirka ett år senare, efter noggrann granskning av den dokumentation kring läkemedlet som ingår i en ansökan, kan läkemedlet komma ut på marknaden. Det har då gått minst tio år, vanligtvis längre, från det att målproteinet valdes ut i den tidiga prekliniska fasen. Rhinovirus MRSA Adenovirus H.pylori Hepatit C virus HIV, herpesvirus, HBV, bakterier (TB) Ps.aeruginosa E.coli RSV Poxvirus Influensa Inre cirkeln: Exempel på infektioner som kan behandlas med polymerashämmare. Yttre cirkeln: Exempel på infektioner som är potentiella mål för polymerashämmare. Efter IND väntar klinisk fas I med studier i hur säkert läkemedlet är, om det ger biverkningar eller andra oönskade effekter och hur det tas upp i kroppen.detta görs på friska frivilliga personer. Fas II klarlägger den terapeutiska effekten i sjuka patienter och terapeutisk dos bestämmes. Fas III är den avslutande kliniska fasen där stora grupper av patienter provar läkemedlet. När läkemedlet klarat fas III lämnas Att avlägsna flaskhalsar Konkurrenskraftiga hjälpmedel Medivir har flera goda hjälpmedel för att snabbt klara av de tre tidsödande flaskhalsarna. I mycket tidig preklinisk forskning identifieras ett målprotein. Att identifiera ett målprotein, en target, underlättas av att Medivir fokuserar sin forskning på två grupper av målproteiner, enzymerna proteas och polymeras, som båda enkelt kan identifieras ur genominformation. Det går fort att erhålla en validering av målproteinet för ett projekt. Detta görs med RAPiD, en process utvecklad av Medivir UK för proteaser, som genererar en kemisk inaktivering av målenzymet. Goda teknologier Nästa viktiga steg är att identifiera de första aktiva substanserna som kan bli embryon till läkemedel och som ger effekt på det validerade målproteinet. Det är nästa stora flaskhals inom industrin. Här har Medivir tre parallella teknologier och tekniker. RAPiD utnyttjas även i identifieringen av första aktiva substanser då informationen från den kemiska inaktiveringen av målproteinet direkt kan Preklinisk forskning förbättrad kapacitet och kortare tid till CD Identifiering och validering av målprotein Identifiering av första aktiva substanser Identifiering av modellsubstanser Optimeringsfas Val av CD CD IND polymeraser Identifiering Validering { { RAPID TM FOCUS TM Högkapacitetstestning RAPID TM FOCUS TM Proteas- och polymerassubstansbibliotek Första aktiva substans Robusta modellsubstanser Prodrugs CD Identifiering proteasgener { Röntgen Struktur XED SBDD Kombinatorisk kemi DMPK CD = (Candidate Drug) Klinisk läkemedelskandidat. IND = (Investigational New Drug) Ansökan till läkemedelsmyndighet om start av klinisk fas I. SBDD = (Structure Based Drug Design) Strukturbaserad läkemedelsdesign. DMPK = (Drugmetabolism Pharmakokinetic) Farmakokinetik och metabolism. 6
TYDLIGT FOKUS OCH STOR KUNSKAPSBAS användas i struktur-aktivitetsarbetet. Dessutom används strukturbaserad läkemedelsdesign samt röntgenkristallografi. Där visualiseras en bild av målproteinet som gör det möjligt för forskarna att se var de ska börja arbeta. Det kraftfullaste verktyget, som också används parallellt, är att testa de interna proteas- och polymerasspecifika substansbiblioteken. RAPiD är en patenterad teknologi som har förkortat tiden för Medivir med cirka femton månader till identifiering av den första modellsubstansen som är den kemiska startpunkten av läkemedelsprojektet. Detta är mycket konkurrenskraftigt. Specifika bibliotek Företaget har ett av de allra största substansbiblioteken av polymerashämmare. När det gäller proteaser har Medivir utvecklat specifika hämmarbibliotek av en ny typ. Biblioteken av proteashämmare växer dessutom snabbt genom nya samarbetsavtal i den tidiga prekliniska forskningen. Medivir har dessutom över 100.000 olika substrat för att undersöka proteaser med RAPiD teknologin. Detta ger information som används vid design av nya hämmare. Kostnadseffektivt Inom läkemedelsindustrin är den genomsnittliga tidsåtgången cirka 250 manår för att komma från den prekliniska forskningsfasen till tröskeln in i den kliniska fasen, det vill säga för att ta fram en IND. Detta baseras på beräkningar gjorda av Andersen Consulting som undersökt den genomsnittliga tidsåtgången för 29 företag. Medivir kan med sin prekliniska arbetsmetodik göra tidsvinster med minst 50% jämfört med industrin i allmänhet i den tidiga forskningsfasen. Medivirs kompetensbas, i dag och i framtiden Goda samarbeten Under de två senaste åren har Medivir utvecklats starkt organisatoriskt. Bland annat har forskningsorganisationen byggts ut och vidareutvecklats. Med den nya organisationen på plats ges utrymme att lägga mer energi på utvecklingen av nya läkemedelssubstanser. Det är som konkurrenskraftig, snabb och därmed också ekonomiskt fördelaktig producent av läkemedelskandidater som Medivir långsiktigt vill markera sin närvaro. Som forskande läkemedelsbolag är det en fördel att kunna fokusera på ett begränsat område, proteaser och polymeraser, med många olika utvecklingsmöjligheter. Det är däremot svårt att nå tillräckligt stor kunskapsbas internt i ett mindre företag för att kunna ta hand om alla steg i läkemedelsutvecklingen. Medivir har en gedigen kunskap om virussjukdomar och har sedan 1988 tagit sex substanser från preklinisk forskning till klinisk utveckling. Av dessa är fem projekt för närvarande i klinisk utveckling, samtliga utvecklade på basis av Medivirs kunskap om polymeraser. Inom infektionssjukdomar har Medivir erfarenhet av att ta projekten till och med fas II. Inom andra områden eller projekt kommer Medivir att söka andra strukturer för att säkerställa kunskapsnivån inom projekten. Detta kan göras via nyanställningar, akademiska samarbeten, samarbetsavtal med läkemedelsföretag, regelrätta utlicensieringar eller konsultkontakter. Medivir har under 2001 ingått två breda samarbetsavtal inom preklinisk forskning för att strategiskt och kostnadseffektivt bredda projektportföljen. I framtiden kommer det sannolikt att finnas en mångfald av samarbeten, allt i syfte att på bästa sätt ta vara på Medivirs kunskap samt att skapa långsiktiga värden i arbetet med att få produkter till marknaden. 7
Läkemedelsutveckling en industriell process Utvecklingen av ett nytt läkemedel är en standardiserad industriell process. Utvecklingskostnaderna för ett läkemedel är enorma och merparten hänförliga till den kliniska utvecklingen som omfattar stora grupper patienter. Den prekliniska forskningen syftar till att ta fram nya substanser till läkemedelskandidater, CD. Därefter skall dessa prövas i klinisk utveckling för att, om allt går väl, nå ett marknadsgodkännande. Denna process tar drygt 10 år och omfattar omkring tio olika faser, från preklinisk forskning till marknadsgodkännande. Utvecklingstiden fördelar sig med ungefär lika delar på preklinisk forskning som klinisk utveckling. Forsknings- och utvecklingsprocessen går att effektivisera. Det gäller främst den prekliniska forskningen medan den kliniska utvecklingen är mer styrd av registreringsmyndigheterna. Två väsentliga ekonomiska vinster uppstår om den prekliniska forskningsprocessen förkortas. Forskningskostnaderna minskar och produkten får en längre patentskyddad tid på marknaden. Medivir har genom sin koncentration till hämmare av två viktiga typer av målprotein, samt erfarenhet och patenterade teknologier, en preklinisk forskningsprocess som i ett optimalt projekt mer än halverar tiden fram till val av läkemedelskandidat. Medivir har, enligt figuren nedan, definierat utvecklingskedjans olika steg i syfte att ha en tydlig nomenklatur. Arbetsmomenten i de olika faserna beskrivs nedan både i figur och text för att underlätta läsarens förståelse för denna industriella process. I figuren finns olika sannolikhetstal vilka gäller generellt för läkemedelsutveckling. Läkemedelsutveckling är förknippad med hög risk, endast en bråkdel av projekten når marknadsgodkännande och därmed försäljning. Inom områden där det finns verifierade testmodeller, till exempel inom infektionsområdet är sannolikheten att lyckas högre. I Medivirs värld startar den prekliniska forskningen med steget Identifiering av målprotein Target Identification och avslutas med val av läkemedelskandidat, CD. Därefter övergår projekten i en myndighetsreglerad preklinisk utvecklingsfas som avslutas med en ansökan om ett myndighetsgodkännande, Investigational New Drug-ansökan (IND), för att få tillstånd att pröva substansen på människa. Efter godkännande påbörjas den kliniska utvecklingen med fas I-studier. Se beskrivning av arbetsmoment i figur och text nedan. När de tre faserna av kliniska studier genomförts och resultatet är bra lämnas en ansökan om registrering (NDA) till myndigheter i olika länder. Identifiering av målprotein Identifiering och initial utvärdering av biologisk angreppspunkt. Enzymtest och cellaktivitetstest utvecklas. Identifiering av första aktiva substanser Högkapacitetstestning (screening, HTS) av stora substansbibliotek. Kemiska föreningar som ger önskad effekt identifieras. Datorbaserad läkemedelsdesign (CADD) påbörjas. Selektivitet, metabolism och farmakokinetik undersöks. Hypoteser för strukturaktivitet (SAR) skapas. PREKLINISKA FORSKNINGSFASER Val av modellsubstans (lead) Val av möjliga läkemedelskandidater PREKLINISK UTVECKLINGSFAS Val av läkemedelskandidater (CD-Candidate Drug) Identifiering av målprotein Target Identification Identifiering av första aktiva substanser Hit Identification Identifiering av modellsubstanser Lead Identification Optimeringsfas Lead Optimisation Sen preklinisk forskningsfas Myndighetsreglerad preklinisk utvecklingsfas Tidsåtgång ca 7 månader Tidsåtgång ca 9 månader Tidsåtgång ca 6 månader Tidsåtgång ca 24 månader Tidsåtgång ca 6 månader Sannolikhet att nå nästa utvecklingsfas 40% 1 Tidsåtgång 6-15 månader Utförs företrädesvis av Medivirs laboratorier Företrädesvis 8
Identifiering av modellsubstanser Arbete med kombinatorisk kemi och högkapacitetstestning (screening). Strukturaktivitetssamband (SAR) kartläggs och patenterbarhet undersöks. Utökade biologiska studier. Högdoseffekter undersöks samt modellsubstanser väljs, vilka därefter kan vara utgångspunkt för kemisk optimering. Optimeringsfas Kemister optimerar modellsubstansernas egenskaper med avseende på selektiv effekt på målenzym, farmakokinetik och metabolism. Fördjupad biologisk testning i olika modeller. Utvidgade studier av biotillgänglighet, säkerhet och effekt. Patentering sker. Sen preklinisk forskningsfas Syntesmetoder utvecklas. Mutagenicitets-och toxicitetstestning samt farmakokinetikstudier. Myndighetsreglerad preklinisk utvecklingsfas Studier av farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet. Tillverkning av substans inför kliniska prövningar. Fas I De första studierna på människor kallas fas I-studier och syftar till att klarlägga farmakokinetik och säkerhetsprofil. Normalt prövas substansen på en mindre grupp friska frivilliga, cirka 20-50 personer. Fas I-studier är framför allt inriktade på att visa att en substans är säker för människor. Dessutom bestäms upptaget av substansen genom att mäta koncentrationen i blodet. Fas II I denna fas testas substansen på patienter med den sjukdom som medlet skall behandla. Det huvudsakliga syftet är att visa att medlet har avsedd medicinsk effekt samt att bestämma optimal dos. Normalt sker studier med cirka 100-500 patienter, antalet varierar bland annat beroende på vilken sjukdom som skall behandlas. Samtidigt sker fortsatta studier kring biverkningar och metabolism, det vill säga hur en substans tas upp, omsätts och utsöndras i kroppen. Fas III I fas III startar slutligen registreringsstudierna, vilka syftar till att visa att ett nytt medel är minst lika bra eller bättre än det bästa tidigare kända läkemedlet för behandling. Dessa studier kan vara mycket omfattande med tusentals patienter, även detta beroende på vilken sjukdom som läkemedlet avser att behandla. Både medicinska effekter och biverkningar studeras under lång tid. Denna fas är den mest kostnadskrävande delen i en läkemedelsutveckling. NDA Om allt går bra kan en registreringsansökan, New Drug Application (NDA), eller motsvarande inlämnas till registreringsmyndigheterna för granskning och godkännande. Myndigheterna behöver i vissa fall upp till ett år för att granska dokumentationen. Med en gedigen dokumentation är sannolikheten relativt hög att en substans som genomgått fas III också kommer att registreras som ett nytt läkemedel. Myndighetsansökan Investigational New Drug (IND) Klinisk utvecklingsfas I Sannolikhet att nå marknad 23% 1 Sannolikhet att nå nästa utvecklingsfas 70% 1 Tidsåtgång 6-12 månader Klinisk utvecklingsfas II Sannolikhet att nå marknad 31% 1 Sannolikhet att nå nästa utvecklingsfas 50% 1 Tidsåtgång 12-18 månader KLINISKA UTVECK LINGSFASER Klinisk utvecklingsfas III Sannolikhet att nå marknad 64% 1 Sannolikhet att nå nästa utvecklingsfas 67% 1 Tidsåtgång 12-24 månader REGISTRERING Registreringsansökan New Drug Application (NDA) Sannolikhet att nå marknad 90% 1 Tidsåtgång 8-18 månader LÄKEMEDEL LANSERAS TILL MARKNADEN kontraktslaboratorier Utförs av licenspartners 1 Källa: DiMasi, Hansen, Grabowski, and Lasagna (Tufts Center for the Study of Drug Development), Research and Development Costs for New Drugs by Therapeutic Category, Pharmaco-Economics (published by Adis International, Inc.), January 1995. 9
Proteas och polymeras målproteiner i Medivirs läkemedelsforskning Försäljning av läkemedel inom respektive målproteinklass år 2000 Försäljning Målprotein Antal Försäljning per substans 1 klass läkemedel musd musd GPCR 59 40.000 678 Jonkanal 14 8.400 597 Proteas 16 8.700 546 Pol/RT 12 5.100 425 1 Försäljning år 2000 dividerat med antal läkemedel. Diverse olika källor. De flesta av våra gener styr tillverkning av proteiner i de celler som bygger upp vår kropp. Många av dessa proteiner är enzymer och mänskliga celler innehåller tusentals olika enzymer. Ett enzym är ett verktyg som behövs vid en viss process i cellen och vid en annan process behövs ett annat enzym. Enzymer är uppbyggda av långa kedjor av aminosyror, så kallade proteiner. Många sjukdomar uppkommer när det produceras för mycket av något av kroppens enzym eller för mycket av den produkt som enzymet bildar. Man kan då bota sjukdomen genom att delvis hämma detta enzym så att man får kvar en normal enzymaktivitet eller en normaliserad nivå av den bildade produkten. Bakterier, svampar och virus innehåller i sina gener information för tillverkning av enzym som de behöver för att föröka sig. När man behandlar en infektionssjukdom vill man helt hämma dessa enzym så att infektionen stoppas. De första gener som kartlades fanns i virus. Polymeraser sammanfogar små byggstenar till långa kedjor vilka utgör gener hos både virus och människor. Proteaser klipper bort delar av proteiner så att den kvarvarande delen blir aktiv. Medivirs forskare har under många år arbetat med hämmare riktade mot virus polymeraser och proteaser. Denna erfarenhet är nu en styrka vid framtagning av hämmare till de proteaser och polymeraser som de senaste åren upptäckts vid kartläggningar av det mänskliga genomet och genomen hos många sjukdomsalstrande mikroorganismer. Naturligt val Ett stort antal olika sjukdomar har proteaser och polymeraser som lämpliga angreppspunkter för terapi. Detta gör att Medivirs omfattande kunskaper om dessa enzym, med stora bibliotek med hämmare och patenterade teknologier, går att använda inom många olika sjukdomsområden. Medivir positionerar sig som det naturliga valet för stora läkemedelsbolag som är inriktade på sjukdomar där proteaser och polymeraser är inblandade. Genom företagets kunskaper att ta fram hämmare av dessa två typer av enzym kan ett samarbete med Medivir resultera i att de första faserna i framtagning av ett läkemedel går snabbare. Medivir har alltså en styrka att effektivt kunna driva de första stegen av läkemedelsforskning mot många olika sjukdomar. Det kan vara av värde att tidigt samarbeta med företag som kan de sjukdomsområden där Medivir inte är expert, det vill säga de som ligger utanför infektionsområdet. Polymeraser Polymeraser är viktiga mål för läkemedel framför allt inom området infektionssjukdomar. I det humana genomet är cirka 15 polymeraser kända. Virus och bakterier innehåller en till tre polymeraser vardera. De sjukdomar där polymeraser är inblandade hör till de vanligaste sjukdomsgrupperna i världen. Det finns mycket goda förhoppningar om att kunna leverera nya och förbättrade läkemedel på marknaden. Polymeraser utgör en mycket viktig grupp av läkemedelsmål för Medivir, framför allt inom infektionsområdet där företaget historiskt sett har en mycket djup och bred kunskap. Att hämma polymeras har visat sig vara ett mycket framgångsrikt koncept för läkemedelsutvecklingen och i nuläget finns 14 läkemedel på marknaden som bygger på den principen. Medivir har under lång tid utvecklat två typer av mycket specifika hämmare av polymeraser, så kallade nukleosidanaloger och NNRTI. Dessa används traditionellt mot HIV men kan nu även användas mot andra sjukdomar, till exempel mot hepatit B, där Medivir har en läkemedelskandidat i fas I-studie. Företaget ligger långt fram med sin forskning i området och har specifika substansbibliotek med 10
polymerashämmare, bibliotek som redan i dag tillhör de största inom läkemedelsindustrin. Dessa utvecklas fortsatt och skapar möjligheter inom flera områden. Medivirs forskning gäller bland annat medel mot HIV, herpesvirus, hepatit B och hepatit C. Det finns inte tillräckligt väl fungerande läkemedel mot dessa infektionssjukdomar i dag. Totalt i världen pågår närmare 120 forskningsprojekt kring hämmare av polymeraser. Av dessa är drygt 30 i klinisk utveckling, varav Medivir har fem. Proteaser I det humana genomet finns information för cirka 650 olika proteaser av vilka bara två är mål för läkemedel på marknaden. Men 650 proteaser begränsar inte antalet sjukdomar till 650. Ett proteas kan ge upphov till, eller vara inblandad i, flera olika sjukdomar. Varje proteas kan rikta sig mot flera olika proteiner som det kan klippa av i olika bitar. Varje sådant protein kan orsaka sjukdom, eller spela en viktig roll i en viss typ av sjukdom. Dessutom har varje proteas en fördelning till olika vävnader som är unik. Sjukdomen tuberkulos, tbc, orsakas av en bakterie med över 60 proteaser som forskningen kan använda som målprotein för hämmare. Vid sjukdom kan antingen ett proteas vara överuttryckt, det vill säga att det finns för mycket proteaser i någon cell i kroppen, eller så kan det finnas fel koncentration av det protein proteaset skall klyva. Om proteasaktiviteten hämmas eller minskas leder det till att klyvningen av proteinet hamnar på rätt nivå och sjukdomen minskar. I dag pågår mycket förberedande och undersökande arbete runt om i världen för att bygga upp teknologier och metoder för forskning inom proteasområdet. De flesta kända virus innehåller minst ett proteas och alla bakterier och parasiter ett stort antal olika proteaser. Hos dessa mikroorganismer är ett flertal proteaser potentiella målproteiner för läkemedelsforskningen och här gäller det att helt blockera polymerasaktiviteten. Forskarna räknar med att det år 2005 kommer att finnas över 100 genom analyserade. Då går det att undersöka vilka proteaser som är intressanta för läkemedelsforskning. Det är ett mycket stort forskningsområde som kommer att sysselsätta många forskare under mycket lång tid framöver. Inom läkemedelsforskningen totalt finns i dag cirka 100 projekt där proteaser är inblandade, drygt 20 av dessa ligger i klinisk utvecklingsfas. Medivir har cirka10 forskningsmål och projekt inom området proteaser, där forskningen inom HIV och immunologiska sjukdomar varit mycket framgångsrik under året. Konkurrenskraft Medivir ser, tack vare den goda interna kunskapen om proteaser, en stor potential i kartläggningen av det humana genomet. Stora egna bibliotek med proteashämmare och patenterade teknologier bidrar till detta. Företaget är mycket konkurrenskraftigt när det gäller att kunna identifiera rätt proteaser som målproteiner för läkemedelsforskning. Kunskaperna används bland annat för att ta fram hämmare av de proteaser som orsakar nedbrytning av benvävnad och brosk vid benskörhet och immunreaktioner vid ledgångsreumatism. Med hämmare som förhindrar nedbrytningen kan också sjukdomsförloppet bromsas. Företaget har under det senaste året förstärkt forskningen på autoimmuna sjukdomar såsom ledgångsreumatism (RA) och multipel skleros (MS) samt tillfört projekt inom benskörhet och Alzheimer, alla dessa är sjukdomar där proteaser på ett eller annat sätt är inblandade. Uppskattat antal läkemedelsmål indelat i de fyra stora klasserna Det mänskliga genomet G-proteinkopplade receptorer (GPCR) 700 Jonkanaler 200 Kinaser 1.100 Proteaser 650 Målprotein antal godkända läkemedel 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pol/RT Jonkanal Proteas G-proteinkopplade receptorer (GPCR) 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 11
Mediviraktien Kursutveckling Mediviraktien 350 300 250 200 150 100 50 30 B-Aktien Affärsvärldens generalindex Omsatt antal aktier 1 000-tal (inklusive efteranmälning) 1999 2000 2001 2002 Källa: SIX 1 000 600 Medivirs B-aktie introducerades på Stockholms Fondbörs O-lista den 14 november 1996. Den röststarka A-aktien är ej noterad. Aktiestruktur Antalet aktier i Medivir uppgår till 8.288.122 fördelat på 660.000 aktier av serie A och 7.628.122 aktier av serie B. Samtliga aktier äger lika rätt till andel i Medivirs tillgångar och vinst. Aktier av serie A berättigar till tio röster och aktier av serie B berättigar till en röst. Aktiekapitalet uppgår till 41.440.610 kronor. Kursutveckling och omsättning Under 2001 sjönk Medivirs aktiekurs med 48 procent från 120 kronor till 62 kronor. Affärsvärldens generalindex (AFGX) sjönk under samma period med 16,7 procent och bioteknikindex med 13,6 procent. Vid utgången av 2001 uppgick Medivirs börsvärde till 514 MSEK, baserat på senaste betalkurs. Per den 28 februari 2002 uppgick aktiekursen till 74 kronor, vilket gav ett börsvärde på 614 MSEK. Antalet omsatta Mediviraktier på OM Stockholmsbörsen uppgick till 2.940.267, motsvarande en omsättningshastighet på 36 procent under 2001 jämfört med 134 procent för OM Stockholmsbörsen. 800 400 Betavärde Medivirs B-aktie hade per den sista december 2001 ett betavärde på 0,95. Betavärdet baseras på historiska värden för aktiens betalkurs den sista börsdagen i var och en av de 24 senaste månaderna. Samma mätning görs på Affärsvärldens generalindex. Betavärdet anger hur mycket en aktiekurs fluktuerar i förhållande till börsindex. Om en aktie 200 har samma kursvariation som börsindex är aktiens betavärde 1,0. Om aktien har större kurssvängningar är värdet högre än 1,0 och vice versa. Aktieägare Medivirs aktieägare uppgick per den 28 december 2001 till 4.954 (4.606) av vilka 432 (467) var institutionella investerare. De femton största aktieägarna svarade vid utgången av 2001 för 74,8 (76,7) procent av rösterna och 56,8 (60,4) procent av kapitalet. Utländska ägare svarade för 10,5 (8) procent av rösterna och 18 (13,5) procent av kapitalet. Institutionella investerare ägde 33,9 (38) procent av rösterna och 58,1 (65,5) procent av kapitalet. Under 2001 har ett antal svenska institutioner minskat sitt aktieägande i Medivir däribland SEB Fonder, AMF Pension och Robur Fonder. Samtidigt har det internationella institutionella ägandet ökat, bland dem som ökat sina innehav markant under året finns Morgan Stanley och Deutsche Bank AG. Utdelningspolitik Koncernens resultat kommer i hög grad att disponeras för utveckling av nya och befintliga forskningsprojekt. Först då en långsiktig lönsamhet kan förutses via lansering av produkter på marknaden kommer utdelning till aktieägarna att ske. Under de närmaste åren kommer det därför ej att vara aktuellt med någon utdelning. Förlagslån med frånskiljbara teckningsoptioner I maj 1996 emitterades ett förlagslån om nominellt 1.000.000 kronor med 270.000 avskiljbara teckningsoptioner. Priset per option var 15 kronor. Lånet erbjöds de anställda i koncernen samt Medivirs styrelseledamöter. Den årliga räntan var 8 procent. Bolaget ägde rätt att från den 20 juni 1996 helt eller delvis återbetala lånebeloppet. Hela beloppet återbetalades den 30 juni 1996. De avskiljbara optionerna berättigade till aktieteckning för 135 kronor och kunde ske under tiden 16/6 1997-15/6 2001, med undantag för perioden från den 1 februari varje år till och med den avstämningsdag för utdelning som beslutas av ordinarie bolagsstämma samma år. Teckningsoptionerna från 1996 förföll 15 juni 2001 och totalt konverterades under teckningstiden 16/6 1997-15/6 2001, 133.100 optioner till kursen 135 kronor (varav 100 stycken under 2001) av totalt 270.000 optioner. Under år 2000 konverterades 133.000 optioner varvid det egna kapitalet då ökade med 18 MSEK. 12
I juli 1998 emitterades ytterligare ett förlagslån om nominellt 6.350 kronor med 63.500 avskiljbara teckningsoptioner. Priset per option var 28,70 kronor. Lånet erbjöds nyanställda och personer knutna till Medivirkoncernen samt CCS AB. Räntesatsen var 5 procent. Lånet återbetalades den 31 oktober 1998. De avskiljbara optionerna berättigar till teckning av aktier av serie B till kursen 240 kronor. Teckning kan ske under tiden 1/7 2003-30/9 2003. Vid full teckning ökar eget kapital med 15,2 MSEK och antalet B-aktier med 63.500 stycken. I mars år 2000 beslöt bolagsstämman om utgivande av ytterligare ett förlagslån om nominellt 3.990 kronor med 39.900 avskiljbara teckningsoptioner. Priset per option var 49,50 kronor. Lånet erbjöds personer knutna till Medivirkoncernen. Vidare tilldelades CCS AB optionsrätter i syfte att dessa skall kunna överlåtas till personer som efter teckningstidens utgång erhåller anställning i Medivir AB eller dess dotterbolag. De anställda som tilldelades optionsrätter erhöll dessa vederlagsfritt då den förmån som därvid uppstod kompenserades av bolaget med bonus. Räntesatsen på förlagslånet var 5 % och lånet har återbetalats. De avskiljbara optionerna berättigar till teckning av aktier av serie B till kurs 334 kronor. Teckning kan ske under tiden 1/7 2001-30/6 2005.Vid full konvertering ökar eget kapital med 13,3 MSEK och antalet B-aktier med 39.900 stycken. Ordinarie bolagsstämma den 28 mars 2001 beslutade om att upptaga ett förlagslån om 5.000 kronor genom utgivande av skuldebrev förenat med 210.000 avskiljbara optionsrätter till nyteckning av aktier av serie B, varvid bolagets aktiekapital kan komma att ökas med högst 1,05 MSEK. Räntesatsen på förlagslånet var 5 % och lånet har återbetalats. Nyteckning av aktier kan ske under tiden 1 januari 2002 t o m 30 juni 2006 till kursen 107 kronor. Vidare godkände bolagsstämman att ett nybildat dotterbolag förfogar över dessa optioner för att infria de åtaganden som följer av de inom ramen för personaloptionsprogrammet utfärdade köpoptionerna. Varje köpoption skall kunna utnyttjas för att genom dotterbolagets försorg förvärva en aktie i Medivir AB mot betalning av ett lösenbelopp motsvarande minst 100% av den senaste betalkursen för Medivirs B-aktie enligt OM Stockholmsbörsens O-lista vid tilldelningstidpunkten (dock lägst 107 kr). Köpoptionerna skall vederlagsfritt utfärdas till anställda inom Medivirkoncernen. Rätten att förvärva nya aktier enligt köpoptionerna skall för respektive innehavare kunna utnyttjas med 1/3 av hela antalet tilldelade köpoptioner från och Aktiestruktur 28 december 2001 Antal efter fullt utnyttjande av Aktieslag Antal aktier Antal röster % av kapital % av röster optionsrätter A 10 röster 660.000 6.600.000 8,0 46,4 660.000 B 1 röst 7.628.122 7.628.122 92,0 53,6 7.941.522 Totalt 8.288.122 14.228.122 100,0 100,0 8.601.522 Medivirs femton största aktieägare 28 december 2001* Rangordnade efter röstandel A-aktier B-aktier % av röster % av kapital Öberg, Bo................................... 284.000 283.200 22,0 6,8 Johansson, Nils Gunnar..................... 284.000 1 53.000 21,0 5,3 Sahlberg, Christer........................... 92.000 40.1 85 6,7 1,6 Skandia..................................... 480.500 3,4 5,8 Fjärde AP-fonden........................... 400.000 2,8 4,8 Morgan Stanley & Co....................... 382.950 2,7 4,6 AMF Pension................................ 376.250 2,6 4,5 SEB Fonder.................................. 364.200 2,6 4,4 Banco....................................... 359.342 2,5 4,3 Robur........................................ 344.000 2,4 4,2 Handelsbanken............................. 282.000 2,0 3,4 Deutsche Bank AG.......................... 178.900 1,2 2,1 Banque Carnegie Luxembourg............. 158.150 1,1 1,9 Rydé, Kurt................................... 1 30.000 0,9 1,6 Bayerische Hypo- und Vereinsbank......... 125.000 0,9 1,5 Övriga....................................... 3.570.445 25,2 43,2 Totalt........................................ 660.000 7.628.1 22 100,0 100,0 * Källa:VPC AB,Direkt- och förvaltarregistrerade. I tabellen med Medivirs största aktieägare kan en ägaruppgift vara sammanslagen med flera poster ur VPCs statistik. Sammanslagningen syftar till att visa en institutions eller privatpersons totala ägande i Medivir. Denna sammanslagning har ej gjorts i övriga tabeller i Mediviraktien. Aktieägarkategorier 28 december 2001* Aktieägarstatistik 28 december 2001* Antal Antal Storleksklass aktieägare aktier % av kapital 1-100.......................................................... 2.740 170.842 2,06 101-1000...................................................... 1.830 775.547 9,36 1001-5000.................................................... 2 7 1 619.563 7,48 5001-20000................................................... 60 587.036 7,08 20001-100000................................................ 36 1.578.999 19,05 100001-....................................................... 1 7 4.556.135 54,97 Totalt......................................................... 4.954 8.288.122 100 * Källa:VPC Analys. % av röster % av kapital Svenska privatpersoner.................................................... 65,6 41,0 Svenska institutioner...................................................... 23,9 41,0 Utländska institutioner.................................................... 10,0 1 7, 1 Utländska privatpersoner................................................. 0,5 0,9 Totalt....................................................................... 100 100 * Källa:VPC Analys 13
MEDIVIRAKTIEN Aktiekapitalets utveckling Nominellt Förändring av Totalt aktie- Totalt antal Totalt antal Totalt antal År Transaktion belopp, kr aktiekapital, kr kapital, kr A-aktier B-aktier aktier 1988/89 Bildande av bolag 10 50.000 5.000 5.000 Nyemission 1:1 10 50.000 100.000 10.000 10.000 Nyemission 3:1 10 300.000 400.000 10.000 30.000 40.000 1991/92 Fondemission 1:1 10 400.000 800.000 20.000 60.000 80.000 Nyemission 1:8 10 100.000 900.000 22.500 67.500 90.000 1992/93 Fondemission 4:1 10 3.600.000 4.500.000 112.500 337.500 450.000 1994/95 Apportemission 1:7 10 2.250.000 6.750.000 112.500 562.500 675.000 1996 Fondemission 3:1 10 20.250.000 27.000.000 450.000 2.250.000 2.700.000 Split 2:1 5 27.000.000 900.000 4.500.000 5.400.000 Omstämpling till B-aktier 5 27.000.000 740.000 4.660.000 5.400.000 Nyemission 598:2700 till 5 5.980.000 32.980.000 740.000 5.856.000 6.596.000 teckningskursen 125 kr 1997 Omstämpling till B-aktier 5 32.980.000 660.000 5.936.000 6.596.000 1999 Riktad apportemission 5 295.110 33.275.110 660.000 5.995.022 6.655.022 2000 Riktad nyemission 5 7.025.000 40.300.110 660.000 7.400.022 8.060.022 2000 Riktad apportemission 5 475.000 40.775.1 10 660.000 7.495.022 8.1 55.022 2000 Konvertering av optioner 96-01 5 665.000 41.440.110 660.000 7.628.022 8.288.022 2001 Konvertering av optioner 96-01 5 500 41.440.610 660.000 7.628.122 8.288.122 Analytiker som följer Medivir ABG-Securities Ingemar Kihlström 08-566 286 92 Alfred Berg Fondkommission Mattias Häggblom 08-723 58 47 Nordea Securities Stefan Wikholm 08-407 92 25 Credit Agricol Indosuez Cheuvreux Rosalind Lee +44 20 76 21 51 74 D. Carnegie Peter Sellei 08-676 85 94 Den Danske Bank Erik Kinnman 08-568 815 40 Handelsbanken Astrid Samuelsson, Annika Espander 08-701 10 00 Bankaktiebolaget JP Nordiska Conny Granelli 08-791 48 72 med det datum som infaller ett år efter tilldelningen och med ytterligare 1/3 vid vart och ett av de två kommande årsdatumen, under förutsättning att köpoptionsinnehavaren fortfarande är anställd inom Medivirkoncernen. För att täcka framtida sociala kostnader vid utnyttjandet av köpoptionerna, förfogar dotterbolaget över ett antal optionsrätter för nyteckning av aktier i Medivir AB. Efter full konvertering av de 210.000 optionerna till lika många aktier kan bolagets egna kapital öka med cirka 22,4 MSEK. Det totala antalet utestående optionsrätter, 313.400 stycken, motsvarar vid full teckning cirka 3,6 procent av aktiekapitalet och cirka 2,1 procent av rösterna. Aktieägaravtal och hembud Mellan Medivirs A-aktieägare finns ett avtal som innebär att avtalsparterna skall uppträda i enlighet med de beslut i aktuella frågor som parterna fattat före bolagsstämma. Skulle parterna vid sin förberedande överläggning ej enas i visst ärende gäller som beslut den uppfattning som företräds av majoriteten av vid överläggningen representerade A-aktieröster. Vidare innebär avtalet att om en A-aktieägare önskar överlåta sina A-aktier till annan A-aktieägare eller tredje man skall aktierna omstämplas till B-aktier. Det samma skall gälla om part på annat sätt förvärvar A-aktier i Medivir. Om en majoritet av A-aktieägarna så beslutar skall A-aktierna kunna överlåtas till ny ägare utan omstämpling, varvid den nye ägaren skall inträda i gällande A-aktieägaravtal som part. För aktier av serie A gäller hembud enligt bolagsordningen. Kontakter med kapitalmarknaden Medivir presenterade verksamheten vid ett flertal tillfällen under året vid olika arrangemang anordnade av aktiesparföreningar, banker och fondkommissionärsfirmor både i Sverige och utomlands. När det gäller information till aktieägare och kapitalmarknad strävar Medivir efter att åstadkomma så öppen, snabb och korrekt information som möjligt. Att för tredje året i rad hamna på delad första plats i tidningen Aktiespararens årsredovisningstävling är glädjande för företaget och uppfattas som en bekräftelse på att informationen från Medivir till aktieägare fungerar. 14
Risk- och känslighetsanalys Detta avsnitt syftar till att belysa de faktorer som mest påverkar ett forskningsbolags verksamhet ur ett riskperspektiv samt att belysa Medivir i detta sammanhang. Syftet är att vägleda samt att allmänt visa investerarens perspektiv när det gäller forskningsbolag. I koncernen är generellt den operativa risken för Medivirs verksamhet avsevärt högre än för CCS. Att investera i ett forskningsföretag som Medivir innebär hög risk. Då den operativa risken är hög blir det ur ett investerarperspektiv ett högt finansiellt risktagande. Ju tidigare i utvecklingen bolagets projekt befinner sig, desto högre operativ risk då sannolikheten för produkterna att nå marknaden är små. Sannolikheten att nå marknaden ökar givetvis i takt med att projekten flyttas fram i den prekliniska och kliniska utvecklingen. I ett finansiellt perspektiv är kostnaderna för den prekliniska forskningen små jämfört med den kliniska utvecklingen. Investerarna kan hantera sin riskexponering primärt på två sätt, variera avkastningskravet eller välja investeringstidpunkt. Det finns ett antal investeringsstrategier, av vilka två är bolag och sektor. Dessa utvecklas kontinuerligt, till följd av att investerarnas placeringsuniversum ökar. En strategi är att investera i ett forskningsföretag med lovande produkter inom ett givet terapiområde samt att behålla aktien till dess produkten nått marknaden. Nackdelen med denna strategi är att utvecklingscykeln för produkter inom läkemedelsforskning är lång, mellan åtta och tio år, vilket innebär en lång riskexponering. Dessutom är konkurrensen mycket hård och risken är stor att en lovande produkt i forskningsstadiet antingen misslyckas eller blir omsprungen av en konkurrent. En annan bolagsinriktad investeringsstrategi är att arbeta med korta investeringshorisonter, till exempel under en avgränsad fas i utvecklingen. Beslut angående en fortsatt investering bör då utvärderas inför varje ny fas eller liknande. Det andra alternativet är att ha en allmän sektorexponering, i syfte att nå viss exponering under en kortare eller längre tid. Då de flesta av investerarna arbetar med olika globala portföljer blir också investeringarna präglade av en relativ investeringshorisont. Viktiga parametrar vid bolagsbedömning och investeringar Forskningsbolag verkar i en komplex verklighet. Här beskrivs ett antal parametrar som är viktiga att bedöma vid investering i forskningsbolag. Dessa är inte rangordnade, då alla är väsentliga om än vid olika tidpunkter och infallsvinklar.vissa är marknadsinriktade andra mera tekniskt orienterade. Val av affärsmodell och framtida kapitalbehov Forskning och utveckling av läkemedel är förknippat med stora kostnader. Ett forskningsbolag utan några produkter på marknaden som inbringar kapital till ytterligare forskning har endast en begränsad tid innan kapitalet är förbrukat. Att ha en bred projektportfölj kan vara en god riskspridning men är samtidigt mer kapitalkrävande. Med flera projekt i utveckling ökar möjligheterna och sannolikheten att någon produkt skall nå marknaden samt därmed även uppnå en grad av självfinansiering. Självfallet är forskningsbredden en källa till mångfald i den stegvisa finansieringen av verksamheten i form av downpayments och milestone betalningar. Det är ett sätt att finansiera den framtida verksamheten i syfte att skapa mervärde för bolagets ägare. För att nya investerare skall gå in med nytt kapital krävs att bolaget redovisat bra resultat både i form av projektutveckling och i effektiv kapitalanvändning. I detta sammanhang är det viktigt att ifrågasätta och skaffa information kring bolagets affärsmodell. Denna affärsmodell kan mycket väl variera över tiden, i takt med att bolagets projekt blir mer mogna eller att projekt faller. En breddning av bolags forskningsfokus kan givetvis också kräva en annan typ av affärsmodell. I praktiken är de flesta forskningsbolags affärsmodeller föränderliga över tiden beroende på mognadsgrad i projekt, forskning och bolag samt den globala trenden bland dessa. Medivirs affärsmodell utgår från dess forskningskompetens och enskilda kommersiella bedömningar av projekten. Ser vi det ur ett vetenskapligt perspektiv har Medivir lång erfarenhet inom infektionsområdet av både preklinisk forskning och klinisk utveckling och bolaget har tagit sex projekt in i klinisk utveckling. I Medivirs kliniska portfölj återfinns två projekt som efter avslutade fas II-studier har en hög sannolikhet att kunna nå marknaden. Även om Medivir kompetensmässigt skulle klara utvecklingen av enskilda projekt i fas III, saknas nödvändiga finansiella resurser varför arbetet är inriktat på att utlicensiera projekten så att fas IIIstudier kan påbörjas. Inom immunologiska sjukdomar eller andra projekt som exempelvis benskörhet, krävs ett något annorlunda agerande för att tidigare stärka kompetensen och/eller dela riskerna. Detta görs genom att tidigt inleda breda samarbeten med både universitetsgrupper och bolag. Sett ur ett finansiellt perspektiv måste strategin anpassas till till- 15
RISK- OCH KÄNSLIGHETSANALYS gängliga eller beräknade resurser. Den övergripande målsättningen är att över tiden försöka balansera projekttillgångarna så att man tydligt kan visa på långsiktigt mervärdeskapande för bolagets finansiärer, det vill säga aktieägare. Det slutliga målet är givetvis att kunna få bolagets projekt att nå registrering. Partnerskap Små forskningsföretag är beroende av avtal med samarbetspartners för stöd vid preklinisk forskning och kliniska prövningar, produktion samt försäljning och marknadsföring av produkterna. Under senare år har många stora läkemedelsbolag fusionerat vilket lett till revideringar och omprioriteringar av de löpande projektportföljerna. Trenden idag är dock att flera stora bolag ökar sina ambitioner och lägger allt större del av sin forskning externt. Detta görs dels genom nedbrytning av forskningsorganisationer till mindre enheter, dels genom att frihetsgraden för externa forskningssamarbeten ökar. Vidare har nu gränsen för kommande produktförsäljning sänkts för inlicensieringar från storbolagen. Parallellt med detta växer det fram ett stort segment medelstora läkemedelsallianser och bolag, både i Europa och USA. Flertalet av dessa bolag har i många avseenden nischstrategier med mycket gott resultat när det gäller tillväxt och lönsamhet. Partnerskap är en nyckel till riskspridning och finansiering samt, i senare skede, marknadsföring och royaltyintäkter. Medivir har ett antal projekt i klinisk utveckling som kräver partnerskap för att kunna föras vidare. Under 2001 har arbetet med klinikprojekten primärt varit inriktat på att hitta en långsiktigt värdeskapande struktur för MIV-606 genom partnerskap. Detta arbete har varit tidskrävande men närmar sig nu sitt slut. I den prekliniska forskningsportföljen har ett antal avtal slutits för att bredda Medivirs forskningsnärvaro i nya områden. Osäkerhet kring potentialen för en ny substans Det är viktigt att tidigt göra en realistisk bedömning av ett projekts kommersiella potential med tanke på marknad, produktprofil och produktens livslängd.att utvärdera potentialen hos en ny substans är oerhört svårt. Även den substans forskarna ser som en självklar succé kan visa sig vara en felsatsning. Vidare finns det ett flertal projekt som läggs ned för att senare återupptas med en annan terapiområdesinriktning och slutligen lanseras med stor framgång. Det finns dessutom många nya substanser som aldrig omvandlas till kommersiella vinster, vilket delvis är en effekt av de enorma utvecklingskostnaderna under den kliniska fasen. Medivir har genom åren utvecklat ett projektstyrningssystem vilket innebär att forskningshypoteser prövas innan de övergår i preklinisk projektform. Detta görs med avseende på terapeutisk nytta för patienten samt kommersiella möjligheter och risker. Därefter görs detta kontinuerligt i forsknings- och utvecklingsprocessen genom att projekten prövas inför varje ny forskningsfas. På så sätt uppnår Medivir en kostnadseffektiv forskningsprocess kopplad till terapeutisk nytta och kommersiell framgång för framtida produkter. Detta kan exemplifieras genom att belysa två av Medivirs kliniska utvecklingsprojekt. Ambitionen med MIV-606 mot bältros är att i fas III-studier kunna visa effekt mot kronisk smärta. Idag finns det inga godkända läkemedel med denna produktprofil. Skulle MIV-606 i kommande fas III-studier kunna visa detta på ett statistiskt säkerställt sätt, blir MIV- 606 den första produkten på marknaden, vilket i så fall kan ge den en stor försäljningspotential. MIV-310 är i fas IIa-studier mot multiresistent HIV. Det blir allt tydligare att resistens mot befintliga läkemedel hos HIV-patienter ökar lavinartat. Detta varierar något mellan kontinenterna men börjar bli ett mycket stort problem i USA och snart även i Europa. MIV-310 kan komma att få en viktig roll i behandlingen av HIV-patienter med multiresistens om den lyckas ta sig till marknaden. Konkurrenter I möjligaste mån bör man försöka bedöma det enskilda bolagets effektivitet och det unika för varje produkt. Ett stort antal bolag är verksamma inom forskning och utveckling av läkemedel. En del har betydligt större resurser för ett visst forskningsområde jämfört med de mindre forskningsbolagen som Medivir. Det finns alltid en risk att ett bolags produkt blir omsprungen av en snarlik produkt från en konkurrent eller att utvecklingen av helt nya teknologier slår ut forskning som bygger på äldre teknologier. Här är det viktigt att ha förståelse för bolagens vetenskapliga angreppssätt och arbetsmetodik. Medivirs forskning är unik genom att utgå från två centrala enzym, polymeraser och proteaser, som är inblandade i en mångfald av sjukdomsförlopp. Kliniska prövningar Innan en produkt under utveckling kan få tillstånd att marknadslanseras skall Medivir och andra forskningsbolag bevisa att de potentiella läkemedlen är säkra och har effekt. Genom att studera resultaten från prekliniska undersökningar försöker man förutsäga utfallet i den efterföljande kliniska utvecklingen. De prekliniska prövningarna är dock inte 16
RISK- OCH KÄNSLIGHETSANALYS Partnerskap är en nyckel till riskspridning och finansiering samt, i senare skede, marknadsföring och royaltyintäkter. alltid rättvisande för de resultat som kan uppnås vid försök på människor, i klinisk utveckling. Förutsägbarheten för den kliniska effekten varierar oerhört beroende på terapiområde. Det är till exempel lättare att förutsäga effekt hos patienter med infektionssjukdomar jämfört med att förutsäga effekt mot depression. Vissa sjukdomstillstånd går att simulera i olika modeller på ett adekvat sätt, andra inte. I stort sett alla läkemedel ger någon form av biverkan. Avgörande för en produkts kommersiella potential är balansen mellan biverkningar och klinisk nytta. Bolaget måste därför kunna redovisa tillförlitliga säkerhetsdata. Preliminära data erhålls i fas I med hjälp av friska försökspersoner. Fas II-försöken syftar till att bevisa att läkemedlet har avsedd effekt på sjukdomen samt att ge en utökad säkerhetsdokumentation. Man gör vidare en jämförelse med andra liknande läkemedel, om det finns några. En framgångsrik fas III-prövning föregås vanligen av grundligt genomförda fas II-prövningar. Ett läkemedel med god säkerhetsprofil och effekt har hög sannolikhet att klara en fas III-prövning. Det är oerhört viktigt att bedöma utformningen av fas II- och III-prövningar så att de uppsatta slutmålen kan nås på ett statistiskt verifierbart sätt. Denna bedömningspunkt är viktig för den kommande produktens och projektets framtid. Dåligt utformade studier, till exempel med felaktiga kontrollgrupper, kan leda till förseningar och fördyringar. De kontrollerande myndigheterna som Läkemedelsverket och FDA är till stor hjälp när det gäller att få en god design på prövningar. Tillverkningskostnader Storskalig tillverkningskostnad av det tänkta läkemedlet har under senare år fått en allt större roll i utlicensieringsdiskussioner. Patent Medivirs framgång är mycket beroende av att ha patentskydd för produkterna. Att ta fram ett läkemedel tar lång tid och kostar mycket pengar. En investerare bör undersöka om bolaget har de nödvändiga patentskydd som krävs för att få exklusivitet för sin produkt samt för hur lång tid de gäller. Substanspatent är alltjämt det starkaste, följt av användnings- och beredningspatent. Vikten och svårigheten med patent behandlas under ett separat avsnitt, se sidan 33 i årsredovisningen. Beroende av nyckelpersoner Medivir är som de flesta forskningsföretag beroende av ett antal nyckelpersoner. En eventuell förlust av någon eller några av dessa kan få en negativ inverkan på verksamheten. Den av Medivir genomförda expansionen, primärt av bolagets prekliniska verksamhet under 2000-2001 har lett till ett antal viktiga nyckelrekryteringar i Sverige och England. Offentlig tillsyn och produktgranskning För att ett läkemedel skall kunna kommersialiseras krävs godkännande från tillsynsmyndigheter i varje enskilt land. Samtliga läkemedel skall genomgå en omfattande procedur av myndighetsgodkännanden. Proceduren som omfattar såväl prekliniska som kliniska prövningar kan ta åtskilliga år. Data från de kliniska prövningarna kan ibland bedömas på olika sätt, vilket kan försena, begränsa eller förhindra godkännanden från myndigheters sida. För att ett bolag skall få sin produkt godkänd är det viktigt att rådgöra med myndigheterna kontinuerligt under de pågående kliniska prövningarna. Produktansvar CCS verksamhet medför ett produktansvar. Även forskningsverksamhet innebär ett visst produktansvar, en oundviklig risk vid forskning och utveckling, prekliniska och kliniska prövningar, produktion, marknadsföring och försäljning av läkemedel. 17
Verksamhetsbeskrivning Medivirs forskningsstrategi är att utveckla selektiva hämmare vilka reglerar proteasers och polymerasers funktioner i olika sjukdomstillstånd. Denna strategi är funktionsorienterad och ökar kontinuerligt Medivirs kompetens inom området. Detta öppnar många möjligheter inom olika terapiområden. Majoriteten av dagens etablerade läkemedelsbolag har en sjukdomsorienterad forskningsstrategi och en mångfald av angreppssätt. Medivirs djupa kunskap om proteaser och polymeraser kompletterar många gånger storbolagens mer breda kunskap. Det skapar möjligheter för Medivir att knyta samarbeten och kundrelationer med dessa bolag. Medivir har sedan bolaget grundades 1988 tagit sex substanser till och igenom fas I/II i klinisk utveckling och därigenom byggt upp en stor kunskap kring läkemedelsutveckling. När det gäller risk och kommersiell potential har Medivir en välbalanserad forsknings- och utvecklingsportfölj. Den innehåller projekt mot HIV, gulsot, bältros, munsår, benskörhet samt immunsjukdomar såsom reumatoid artrit (RA) och multipel skleros (MS). Bolagets utvecklingsstrategi är att kunna ta projekten fram till och med fas II. Tidpunkten för sökandet av partnerskap/utlicensiering av de olika projekten förläggs så att projektets värde jämfört med projektets risk optimeras. Beroende på ett stort antal överväganden kan Medivir besluta att söka partnerskap/utlicensiering i olika kliniska faser. I den kliniska utvecklingsportföljen återfinns fem projekt, samtliga inom infektionsområdet. Under 2001 har ett projekt gått in i fas I och ett i fas IIstudier. Två projekt är efter avslutade fas II-studier på väg mot fas III och ett är fortsatt i fas I. I den prekliniska forskningsportföljen återfinns flera projekt inom bland annat infektions- och immunsjukdomar. Medivirs substans mot bältros, MIV-606, har med goda resultat genomgått fas II. Under det gångna året har arbetet varit inriktat på förberedelser inför fas III-studier, där Medivir söker ett partnerskap. Arbetet med att licensiera ut MIV-606 har pågått under året och är nu inne i ett intensivt skede. Vidare har en klinisk utvärdering av en nyutvecklad tablett avslutats lyckosamt. ME-609 är ett preparat för behandling av munherpes enligt en ny princip. Resultat från denna fas II-studie avrapporterades under våren och visar att preparatet är effektivt. Resultatet från denna studie ligger till grund för kommande fas III-studie. Efter att prospektet för projektet färdigställdes har arbetet med att finna en samarbetspartner för fas III påbörjats. MIV-310 är ett projekt mot multiresistent HIV. Medivir fick i juni godkännande av etisk kommitté att starta en fas IIa-prövning, vilken startade under hösten. Studien som är ett koncepttest kommer att visa om MIV-310 har antiviral effekt hos patienter med multiresistent HIV. MIV-150, en substans för behandling av HIV/AIDS, är i fas I-studier, i ett samarbete med det amerikanska läkemedelsbolaget Chiron som har licens på de globala produkträttigheterna. Projektet befinner sig fortsatt i fas I-studier där arbetet under året i huvudsak varit inriktat på formuleringsarbete för att uppnå bättre biotillgänglighet. Projekt i klinisk utveckling Polymeras Klinisk fas Konkurrensfördel Terapiområde Proteas Produkt Indikation I II III mot befintliga läkemedel Infektions- Polymeras MIV-606 Bältros Minskad kronisk smärta sjukdomar Polymeras ME-609 Munherpes Minskar antalet episoder Polymeras MIV-310 Multidrogres. HIV Aktiv mot multiresistent HIV Polymeras MIV-210 Hepatit-B Aktiv mot Lamivudine resist.virus Polymeras MIV-150 HIV Aktiv mot Sustiva resistent virus Avslutad i fas, på väg till nästa fas i utveckling Pågående i fas 18