Införande/uppföljningsprotokoll för nationellt ordnat införande av läkemedel (pilotförsök)

Olaparib (Lynparza) som underhållsbehandling vid platinumkänslig recidiverande ovarialcancer Införande/uppföljningsprotokoll för nationellt ordnat införande av läkemedel (pilotförsök) Syftet med protokollet är att det ska vara ett stöd och samlat kunskapsunderlag till landstingen vid introduktion av Lynparza. Protokollet är framtaget som en del i SKL:s projekt Ordnat införande i samverkan (OtIS), delprojekt 6.1 i den nationella läkemedelsstrategin, och genom landstingens samverkansmodell för läkemedel. läkemedel. 1

Innehållsförteckning Olaparib (Lynparza) som underhållsbehandling vid platinumkänslig recidiverande ovarialcancer... 1 1. Sammanfattning och rekommendation... 4 1.1. Bakgrund... 4 1.2. Utlåtande från NT-rådet... 4 1.3. Sammanfattning av protokollet... 5 2. Motivering till behov av nationellt införande/uppföljningsprotokoll... 6 3. Översikt om läkemedlet... 6 3.1. Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism... 6 3.2. Aktuell indikation/indikationer... 6 3.3. Praktisk hantering (dosering, behandlingstid och administrationssätt)... 6 3.4. Rekvisitions- eller receptläkemedel... 6 3.5. Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling... 6 3.6. Godkännandeprocedur (central/decentral)... 7 3.7. Intressenter/berörda parter... 7 4. Dokumentation & regulatoriska krav... 7 4.1. Tidig bedömningsrapport via Horizon scanning... 7 4.2. Produktresumé... 7 4.3. Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet (EPAR)... 8 4.4. Publicerade studier efter godkännande:... 8 4.5. EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav... 8 4.6. Bedömning av det vetenskapliga underlaget... 8 5. Bedömning av Lynparzas plats i terapin... 9 5.1. Nationella och internationella riktlinjer... 9 5.2. Befintlig terapi och läkemedel i pipeline... 9 5.3. Kliniska experters medicinska bedömning av Lynparzas plats i terapin... 9 5.3.1. Beskrivning av patienter aktuella för behandling med Lynparza... 10 5.3.2. Patienter där det i dagsläget är tveksamt att använda Lynparza trots indikation (avgränsning utöver kontraindikationer enligt SPC)... 10 5.3.3. Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige... 10 5.3.4. Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen... 10 5.3.5. Bedömning av utbildningsbehov... 11 2

6. Kostnadsaspekter... 11 6.1. Pris per förpackning, behandling och årskostnad... 11 6.2. Hälsoekonomi... 12 6.3. Bedömning av marknadssituation och förutsättningar för upphandling... 12 7. Uppföljningsplan för Lynparza... 12 7.1. Nivåstrukturering... 12 7.2. Svenska Dataregister/källor... 12 7.2.1 Uppföljning av Lynparza, förslag på datakällor... 12 7.2.2. Uppföljning av bruttoförsäljning årsvis... 13 7.3. Parametrar för uppföljning, särskilda indikatorer... 13 7.3.1. Bedömning av om rätt patienter behandlas (enligt indikation, rekommendation och riktlinjer) 13 7.3.2. Jämlik vård... 13 7.3.3. Effekt och säkerhet... 13 7.4. Tidplan för uppföljning av introduktionen av Lynparza... 13 7.4.1. Nationellt:... 13 7.4.2. Regionalt/lokalt/Individuellt:... 13 8. Tidplan för nationellt ordnat införande... 14 8.1. Tidpunkter för revision av protokollet baserat på uppföljning... 14 8.2. Tidpunkt för start av införande... 14 8.3. Slutpunkt för det ordnade införandet... 14 9. Kommunikationsplan... 14 9.1. Mottagare och tidpunkt för införande/uppföljningsprotokoll version 1.0... 14 9.2. Mottagare, kanal och tidpunkt för kommunikation av det färdiga införande/uppföljningsprotokollet version 2.0... 14 9.3. Kommunikation av uppföljningsresultat... 14 10. Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram... 14 11. Kontaktpersoner... 15 3

1. Sammanfattning och rekommendation 1.1. Bakgrund SKL:s projekt Ordnat införande i samverkan (OtIS), delprojekt 6.1 i den nationella läkemedelsstrategin, har valt Lynparza (olaparib) som pilotläkemedel till ett landstingsgemensamt införande- och uppföljningsprotokoll. Detta är ett samlat kunskapsunderlag som utgör en vägledning i hur Lynparza bör introduceras och följas upp, samt dess initiala plats i terapin. 1.2. Utlåtande från NT-rådet NT-rådet rekommenderar landstingen att använda och följa upp Lynparza i enlighet med detta landstingsgemensamma införande- och uppföljningsprotokoll. Rekommendationen gäller patienter som svarat (partiellt eller komplett remission) på platinuminnehållande kemoterapi för sent återfall (> 6 månader efter avslutad behandling) av BRCA muterad (germline eller somatisk) höggradig serös ovarialcancer. NT-rådet vill betona vikten av att endast använda Lynparza enligt den godkända indikationen. Landstingen uppmanas att följa upp användningen genom kvalitetsregistren Nationella kvalitetsregistret Nya läkemedel inom cancervården Kvalitetsregistret för Gynekologisk cancer NT-rådets bedömning Sjukdomens svårighetsgrad Recidiverande ovarialcancer bedöms som ett tillstånd med hög svårighetsgrad, då prognosen är dålig med hög risk för sjukdomsprogression och död. För de aktuella patienterna finns idag ingen alternativ behandling. Klinisk nytta och risk Effekten med behandling med Lynparza bedöms som måttlig, men läkemedlet anses ändå utgöra ett värdefullt tillskott i behandlingen av de aktuella patienterna. Risken bedöms som låg, givet tillståndets svårighetsgrad. Behandling med Lynparza ledde i en fas 2-studiemed 265 patienter till en signifikant förlängning av progressionsfri överlevnad, vilken var mer markant hos patienter med BRCAmutation (11,2 månader jämfört med 4,3 månader för placebo, n=136, HR=0,18 (95% K.I. 0,10; 0,31)). Ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad kunde påvisas i en interimsanalys. Många patienter fick biverkningar som illamående, trötthet och anemi. Hälsoekonomisk värdering TLV har gjort en bedömning av kostnadseffektiviteten för Lynparza vid den godkända indikationen inom ramen för ansökan om omfattande av läkemedelsförmånerna. TLV beslöt att Lynparza skall omfattas av högkostnadsskyddet. NT-rådet ställer sig bakom TLV:s beslut, men konstaterar samtidigt att kostnaden per QALY är hög, enligt TLV:s bedömning omkring 964 000 kronor. 4

Osäkerheten i resultaten TLV påpekar att osäkerheten i effekten på progressionsfri överlevnad är låg-måttlig, men att det finns hög osäkerhet i extrapolering av resultaten i den hälsoekonomiska modellen, på grund av begränsad tillgång till data. Sammanvägd bedömning Givet tillståndets svårighetsgrad och att inga andra behandlingsalternativ finns att tillgå för de aktuella patienterna, anser NT-rådet som TLV att behandling med Lynparza är motiverad, trots den höga kostnaden. Rekommendationen gäller enbart den aktuella gruppen eftersom behandling utanför denna inte ingår i godkänd indikation eller visats vara kostnadseffektiv. Behandlingen följs upp genom kvalitetsregister. Tidsbegränsning för rekommendationen och införande- och uppföljningsprotokollet NT-rådet kommer att kontinuerligt följa resultaten av uppföljningen av Lynparza enligt detta protokoll och baserat på dessa bedöma om behov av uppdatering av införande- och uppföljningsprotokollet krävs. Denna rekommendation gäller som längst fram till 2017 då företaget skall inkomma med kompletterade underlag till TLV vilket är ett villkor för att Lynparza ska omfattas av läkemedelsförmånerna. 1.3. Sammanfattning av protokollet Översikt om Läkemedlet Europakommissionen beslutade om godkännande av marknadsföringstillstånd för Lynparza i december 2014. Den aktiva substansen olaparib är den första PARP-hämmaren på marknaden och det första godkända läkemedlet på den aktuella indikationen. Dokumentation och regulatoriska krav Enligt EMA:s godkännandevillkor ska företaget redovisa en slutlig överlevnadsanalys från studie 19, utföra en fas III studie för att ge bättre underlag för bedömning av effekt och säkerhet vid den godkända indikationen och redovisa en separat analys av för patienter med somatisk BRCA-mutation. Bedömning av Lynparzas plats i terapin och behov av förändringar i vårdorganisationen Kliniska experter har bedömt att alla patienter som omfattas av den godkända indikationen bör erbjudas behandling och rekommenderar inga ytterligare avgränsningar. För att möjliggöra analys av såväl ärftlig som förvärvad BRCA-mutation behöver landstingen upprätta logistik för provtagning av färsk tumörvävnad från primärtumören. Fram till dess att rutin etablerats för screening av färsk tumörvävnad, bör alla aktuella patienter erbjudas genetiskt test för ärftlig BRCA-mutation via blodprov. Kostnadsaspekter TLV har beslutat att Lynparza ska ingå i läkemedelsförmånerna och priset för 28 dagars behandling är 46 927 kr. Förutom läkemedelskostnaden tillkommer bl.a. kostnader för ökat antal genetiska analyser och rådgivning till riskindivider. Uppföljning Den nationella uppföljningen har planerats och kommer att utföras av en arbetsgrupp vid Hälso- och Sjukvårdsförvaltningen i SLL. De indikatorer som ska följas på nationell nivå är: Att rätt patienter får behandling, enligt indikation och rekommendation Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlet Effekt och säkerhet i klinisk användning 5

2. Motivering till behov av nationellt införande/uppföljningsprotokoll OtIS-projektets landstingsrepresentantgrupp fick nominera läkemedel till pilotförsök och då lyftes olaparib som en kandidat. Detta motiverades med att en av piloterna borde utgöras av ett onkologiskt preparat som beskrivits eller är föremål för tidig bedömningsrapport från Horizon scanning, det vill säga identifierats som att kunna få en potentiellt stor inverkan på vården. OtISprojektets styrgrupp utsåg därefter olaparib efter att ha rådgjort med nationella arbetsgruppen för cancerläkemedel (NAC). 3. Översikt om läkemedlet 3.1. Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism Olaparib är en hämmare av (ADP ribos) polymerasenzymerna PARP-1, PARP-2, and PARP-3. PARP-enzymerna är viktiga för att reparera enkelsträngsbrott av DNA. I normala celler kan enkelsträngsbrott av DNA även repareras via en process som kallas homolog rekombinant reparation (HRR), men detta kräver att generna BRCA1 och BRCA2 är funktionella. I celler utan funktionellt BRCA1 eller BRCA2 kan inte enkelsträngsbrott repareras via HRR, vilket leder till ökat beroende av PARP för att reparera DNA-skador. Vid hämning av PARP med olaparib i BRCA-muterade celler aktiveras en alternativ reparationsväg som är benägen att reparera på fel sätt. Detta leder efter ett antal celldelningar till att cellernas gener blir så instabila att de dör. I cancerceller uppstår fler DNA-skador än i normala celler och de är därför mer känsliga för PARP-hämmare. Olaparib har fått ATC-kod L01XX46. 3.2. Aktuell indikation/indikationer Lynparza är indicerat som monoterapi för underhållsbehandling av vuxna patienter med platinumkänslig recidiverande BRCA-muterad (germline och/eller somatisk) höggradig serös epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer och som är i respons (komplett eller partiell) efter platinumbaserad cytostatikabehandling. 3.3. Praktisk hantering (dosering, behandlingstid och administrationssätt) Lynparza administreras peroralt och tillhandahålls i kapslar på styrkan 50 mg. Godkänd dosering är 400 mg två gånger dagligen. Behandling sköts helt polikliniskt och påbörjas senast 8 veckor efter att patienten avslutat sin sista dos av platinainnehållande behandling och fortsätta så länge patienten är progressionsfri. Enligt produktresumén kan man göra behandlingsuppehåll vid besvärande biverkningar och då överväga dosminskning till 200 mg två gånger dagligen vid återinsättning. Studier pågår med en tablettformulering på styrkan 300 mg avsedd att förenkla för patienterna. 3.4. Rekvisitions- eller receptläkemedel Receptläkemedel 3.5. Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling Mutationer i BRCA 1 och BRCA 2 generna (germline eller somatisk mutation) 6

3.6. Godkännandeprocedur (central/decentral) Central a. Datum för utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion): 2014-10-23 Utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion): http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/summary_of_opinion_- _Initial_authorisation/human/003726/WC500176336.pdf b. Datum för marknadsföringsgodkännande: 2014-12-16 EU-kommissionens beslut: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h959.htm c. Särläkemedelsstatus: Ja Utlåtande EMA/COMP: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/orphan_designation/20 09/10/WC500006206.pdf 3.7. Intressenter/berörda parter a. Specialistföreningar: a. Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi, (SFOG) b. Svensk Onkologisk Förening, (SOF) c. Svenska Sällskapet för Gynekologisk Onkologi (SSGO) d. Svensk Förening för medicinsk genetik e. Arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar b. Nationella vårdprogramgruppen för ovarialcancer c. Patient/anhörigförening: a. Nätverket mot gynekologisk cancer b. Gynsam d. Läkemedelsindustri a. Marknadsförande företag: AstraZeneca AB 4. Dokumentation & regulatoriska krav 4.1. Tidig bedömningsrapport via Horizon scanning Levererad till landsting, NLT, TLV och AstraZeneca 2014-05-07 http://www.janusinfo.se/documents/nationellt_inforande_av_nya_lakemedel/olaparib%20 vid%20ovarialcancer_tidig%20bed%c3%b6mningsrapport.pdf 4.2. Produktresumé http://www.ema.europa.eu/docs/sv_se/document_library/epar_- _Product_Information/human/003726/WC500180151.pdf 7

4.3. Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet (EPAR) för klinisk effekt: Scientific Discussion 2.5 för säkerhet: Scientific Discussion 2.6 http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Public_assessment_report/human/003726/WC500180154.pdf olaparib (Lynparza) 4.4. Publicerade studier efter godkännande: Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial. Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, Poole C, Mathijssen RH, Sonke GS, Colombo N, Špaček J, Vuylsteke P, Hirte H, Mahner S, Plante M, Schmalfeldt B, Mackay H, Rowbottom J, Lowe ES, Dougherty B, Barrett JC, Friedlander M. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):87-97 4.5. EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav Företaget ska senast 2017 presentera den slutliga överlevnadsanalysen från studie 19 En fas III studie för den godkända indikationen pågår (SOLO 2). De första studieresultaten (PFS) väntas dröja minst ett år och datainsamlingen kommer sedan att fortsätta till åtminstone 2018 då EMA krävt avrapportering. Effekt och säkerhet hos patienter med somatiskt BRCA mutation ska redovisas 2018 4.6. Bedömning av det vetenskapliga underlaget Godkännandet av Lynparza baseras i huvudsak på en klinisk fas II prövning (studie 19) där 265 patienter med höggradig serös ovarialcancer med platinumkänsligt återfall (återfall > 6 månader efter avslutad behandling) som svarade på platinuminnehållande kemoterapi med minst partiell respons, randomiserades till underhållsbehandling med olaparib eller placebo. Median för progressionsfri överlevnad var 8,4 respektive 4,8 månader. Ingen signifikant skillnad sågs i totalöverlevnad vid en tidig analys av överlevnadsdata (HR=0,88 [95 % K.I. 0,64; 1,21]). Dessutom fick 78 % av patienterna i olaparib och 88 % av patienterna i placeboarmen ytterligare cytostatikabehandling efter progress och 35 respektive 43 % tre eller fler olika cytostatikaregimer efter progress. En post hoc subgruppsanalys visade att skillnaden i progressionsfri överlevnad var större för patienter med BRCA-mutation, 11,2 månader jämfört med 4,3 månader. Man såg inte heller för denna subgrupp någon signifikant skillnad i totalöverlevnad. Att celler med BRCA-mutationer är mera känsliga för DNA-skadande medel (t.ex. platinum) är väl känt från kliniska och experimentella studier. De flesta patienter i studien rapporterade minst en biverkan, 72/74 (97 %) och 58/62 (94 %) för olaparib respektive placebo. För biverkningar av grad 3-4 var siffrorna 28/74 (38 %) och 11/62 (18 %) för olaparib respektive placebo. Efter behandlingsuppehåll och dosreduceringar fortsatte majoriteten av patienterna behandlingen. Sju patienter i olaparibgruppen respektive två patienter som fick placebo avbröt sin behandling på grund av biverkningar. Olaparib i kombination med karboplatin-paklitaxel efterföljt av underhållsbehandling med olaparib vid platinumkänsligt återfall av höggradig serös ovarialcancer har jämförts med enbart karboplatin-paklitaxel i en randomiserad fas II-studie med 162 patienter. På grund av toxicitet halverades dosen av olaparib vid samtidig behandling med kemoterapi. Den progressionsfria överlevnaden var signifikant längre för gruppen som behandlats med olaparib, HR=0,51 (95 % K.I. 0,34; 0,77), framförallt hos de med BRCA-mutation, n=41, HR=0,21 (95 % K.I. 0,08; 0,55). Överlevnadskurvorna skiljde sig emellertid framförallt vid 8

tidpunkten för underhållsbehandling vilket stödjer godkännandet som enbart gäller för underhållsbehandling För att uppfylla kravet redovisning av effekt och säkerhet hos patienter med somatisk BRCAmutation i EMA:s godkännandevillkor planeras en öppen, enarmad, icke-randomiserad fas IV multicenterstudie på patienter med recidiverande platinumkänslig äggstockscancer, som har komplett eller partiell respons efter platinabaserad cytostatikabehandling och som bär på en eller flera BRCA-mutationer med funktionsbortfall, i germinalceller eller somatiska celler. En randomiserad fas III studie pågår sedan 2013 för att utvärdera underhållsbehandling med olaparib efter framgångsrik (partiell eller komplett remission) primärbehandling med platinuminnehållande kemoterapi (SOLO 1-studien). En randomiserad fas III studie (PAOLA 1) planeras för att utvärdera tillägg av olaparib till bevacizumab, som underhållsbehandling vid primärbehandling. Även om underlaget baseras på ett litet material får det anses övertygande att olaparib utgör ett värdefullt tillskott till nuvarande terapiarsenal. Många patienter får biverkningar som illamående, trötthet, anemi. I majoriteten av fallen var biverkningarna lindriga, men även lindriga biverkningar kan upplevas påfrestande, framförallt vid långvarig underhållsbehandling. Eftersom få patienter har behandlats är säkerhetsbedömningen ännu osäker. 5. Bedömning av Lynparzas plats i terapin 5.1. Nationella och internationella riktlinjer Lynparza godkändes i EU, Norge, Island, Liechtenstein och USA i december 2014. Läkemedlet var tidigare inte godkänt någonstans och finns ännu inte upptaget i några riktlinjer. 5.2. Befintlig terapi och läkemedel i pipeline Konceptet med peroral underhållsbehandling vid ovarialcancer är nytt. Underhållsbehandling efter första återfallet har tillämpats för antiangiogen terapi med bevazicumab som är en antikropp och ges intravenöst intermittent. För närvarande får majoriteten av patienter med avancerad ovarialcancer primärbehandling med karboplatin-paklitaxel och därefter underhållsbehandling med bevacizumab. Den patientgrupp som är aktuell för behandling med olaparib bedöms endast till en liten del överlappa den patientgrupp som behandlas med bevacizumab. Fas III studier pågår på samma indikation för niraparib som är en annan PARP-hämmare. Inga resultat föreligger ännu från denna studie. 5.3. Kliniska experters medicinska bedömning av Lynparzas plats i terapin Lynparza representerar ett nytt behandlingskoncept efter framgångsrik återfallsbehandling av patienter med platinumkänsligt återfall av höggradig serös epitelial ovarial-, tubar- eller primär peritonealcancer med mutation i BRCA genen (germline eller somatisk). Lynparza är en peroral underhållsbehandling för patienter som svarat med partiell eller komplett remission efter platinuminnehållande behandling. Behandling med Lynparza förutsätter att patienter med platinumkänsligt återfall genomgår genetisk screening för mutationer i BRCA 1 och BRCA 2 generna (germline och somatisk mutation), oavsett familjehistoria. För närvarande utförs screening för BRCA-mutationer enbart efter genetisk rådgivning på onkogenetisk 9

mottagning och vid misstanke om ärftlighet på grund av familjehistoria. Införandet av genetiskt test för BRCA mutation för selektion till Lynparza behöver samordnas nationellt. 5.3.1. Beskrivning av patienter aktuella för behandling med Lynparza Patienter aktuella för behandling med Lynparza är de som svarat (partiellt eller komplett remission) på platinuminnehållande kemoterapi för sent återfall (> 6 månader efter avslutad behandling) av BRCA muterad (germline eller somatisk) höggradig serös ovarialcancer 5.3.2. Patienter där det i dagsläget är tveksamt att använda Lynparza trots indikation (avgränsning utöver kontraindikationer enligt SPC) Patienter som upplever livskvalitetsnedsättande biverkningar av Lynparza och därför på eget eller behandlande läkares initiativ vill avbryta sin behandling. I studie 19 avbröt sju patienter (9 %) i olaparibgruppen jämfört med två patienter (3 %) i placebogruppen sin behandling. 5.3.3. Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige Totalt diagnosticeras ca 700 patienter med ovarialcancer per år i Sverige. Ca 70 % av patienterna har höggradig serös FIGO stadium II-IV och erhåller primär kemoterapi med karboplatin och paklitaxel. Trots detta återfaller ca 80 % av patienterna och får om återfallet inträffar senare än 6 månader efter föregående behandling åter platinuminnehållande kemoterapi. De patienter som då svarar och som har BRCA-mutation kan bli föremål för behandling med Lynparza. Uppskattningsvis har 25 % av patienterna med höggradig serös ovarialcancer nedärvd eller förvärvad BRCA-mutation. Ca 50 75 patienter per år bedöms vara aktuella för behandling med Lynparza. Troligtvis finns ett uppdämt behov som påverkar antalet patienter under första året. Behandlingstiden kan förväntas bli ca 11 månader att döma av registreringsstudien. 5.3.4. Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen Nationella vårdprogramgruppen för ovarialcancer och arbetsgruppen för cancergenetiska mottagningar har utsett fyra representanter med uppgift att ta fram förslag på nya rekommendationer för genetisk test vid höggradig serös cancer. Dessa förslag, som redovisas nedan, kommer diskuteras i vårdprogramgruppen under våren 2015 varefter slutgiltigt förslag till ny rekommendation kommer utformas. För att identifiera högriskpatienter bör alla patienter med höggradig serös cancer informeras och erbjudas genetiskt test för BRCA-mutation. Dessa genetiska test utförs för närvarande enbart vid misstanke om ärftlig ovarialcancer (och bröstcancer), baserat på familjehistoria. För att hitta dessa ärftliga BRCA-mutationer analyseras mestadels DNA från blodprov. Mellan 30-40% av patienter med höggradig serös cancer har ärftliga BRCAmutationer utan familjehistoria, vilket är bakgrunden till förslaget om genetiskt test av alla patienter med höggradig serös cancer. Då Lynparza har godkänd indikation även för behandling av patienter med förvärvade BRCA-mutationer, behöver landstingen upprätta logistik för provtagning av färsk tumörvävnad. Mutationsscreening görs då lämpligen på tumörvävnad från primärtumören och om en mutation identifieras utförs därefter en riktad analys av denna mutation i ett blodprov för att fastställa/utesluta om mutationen är ärftlig. Screeningen utförs optimalt på DNA extraherat från färsk/frusen tumörvävnad. DNA från formalinfixerad vävnad är av 10

sämre kvalitet vilket försvårar fullständig analys och man kan missa upp till 10 % av fall med ärftlig BRCA mutation. Fram till dess att rutin etablerats för screening av BRCA mutationer av färsk tumörvävnad, bör alla patienter med höggradig serös cancer erbjudas genetiskt test för ärftlig BRCAmutation via blodprov. Screening av BRCA mutationer kan vid behov utföras på paraffin bäddat tumörmaterial, som komplement till blodprov, för att hitta förvärvade BRCAmutationer. Analyserna utförs sedan 1994 vid Avdelning för Onkologi och patologi, Lunds Universitet och Skånes Universitetssjukhus och sedan 10 år tillbaka på nationell basis. Sedan 2010 används ny sekvenseringsmetodik (next generation sequencing, NGS) där hela det genomiska omfånget av BRCA1 och BRCA2 analyseras för alla möjliga typer av mutationer. Analysen kan om så önskas göras på en bredare panel av bröst-och ovarialcancer predisponerande gener. Svarstiden är i medeltal 6-8 veckor men kan kortas till 2-4 veckor i de fall där svaret påverkar beslut om behandling. Ett kommersiellt BRCA-test med namnet Tumor BRACAnalysis CDx(TM) godkändes av FDA tillsammans med Lynparza. Produkten fick CE-märkning i januari. Tillverkaren har utvecklat en tydlig process för hantering av testet som bland annat innebär att det skickas till München för analys. De patienter som genomgår genetiskt test och som har germline BRCA-mutation bör remitteras till onkogenetisk mottagning för rådgivning av familjemedlemmar. Därutöver behöver en nationell samordning ske av patientinformation, informerat samtycke, provskickning och en enhetlig flödesprocess avseende analyssvarsrutiner liksom handläggning av patienter (eventuellt familjer) med positivt BRCA-mutationstest. Införandet av olaparib kommer innebära ökat resursbehov hos de onkogenetiska mottagningarna som kommer få fler familjer att handlägga. Därutöver kommer underhållsbehandling med olaparib innebära fler läkarbesök och tumörutvärdering av effekten samt toxiciteten, framförallt i form av klinisk undersökning och serum CA 125. 5.3.5. Bedömning av utbildningsbehov Utbildning behövs av personal vid de kliniker som handlägger återfallsbehandling (framförallt onkologiska kliniker, även vissa kvinnokliniker) och som ska informera patient och närstående om det genetiska testet för selektion till Lynparza. Onkogenetisk rådgivning via sjukhusens onkogenetiska mottagningar till anhöriga till patienter som visar sig ha nedärvt BRCA-mutation. Uppföljning av personer med ökad risk. Det finns idag inte något gemensamt utbildningsmaterial. Förslagsvis bör ett sådant tas fram i samarbete mellan onkogenetiker, vårdprogramsgrupp och regionala processledare. 6. Kostnadsaspekter 6.1. Pris per förpackning, behandling och årskostnad Pris/förpackning: 46 927 Kr Behandlingskostnad per månad och patient: 50 279 Kr Total läkemedelskostnad per patient: 563 125 Kr Kostnad för BRCA/genpanel screening/patient ca 14 000 Kr 11

Beräkningarna av behandlingskostnad per månad och total läkemedelskostnad per patient är baserade på den godkända dosen 800 mg per dygn. Den genomsnittliga dosen i studie 19 inräknat behandlingsuppehåll och dosjustering på grund av biverkningar var 676 mg per dygn. Som behandlingstid i beräkningen av total läkemedelskostnad per patient användes medianvärdet för progressionsfri överlevnad i studie 19 (11,2 månader). 6.2. Hälsoekonomi Enligt den hälsoekonomiska modellen är kostnaden per vunnet QALY av behandling med Lynparza jämfört med vänta och se cirka 930 000 kronor i företagets grundscenario. TLV:s bedömning är att 964 000 kronor är den bästa uppskattningen av kostnad per vunnet QALY. Osäkerheten i resultatet är hög och ligger främst i extrapolering av effektdata från begränsat studiematerial. Det råder även viss osäkerhet i vilken medeldos man bör räkna på. 6.3. Bedömning av marknadssituation och förutsättningar för upphandling TLV har beslutat att Lynparza från och med 2015-02-25 ska ingå i läkemedelsförmånerna. Företaget ska komma in med ett uppdaterat hälsoekonomiskt underlag till TLV i samband med när finala överlevnadsdata från studie 19 skickas in till EMA 2017. http://www.tlv.se/upload/beslut_2015/bes150224-lynparza.pdf 7. Uppföljningsplan för Lynparza 7.1. Nivåstrukturering a. Vad ska följas upp nationell nivå: i. Att rätt patienter får behandling (indikation) ii. Följsamhet till NT- rekommendation och eventuellt vårdprogram iii. Jämlik vård, att patienter får tillgång till behandling oavsett bostadsort och ålder iv. Effekt och säkerhet i klinisk användning b. På lokal/regional nivå enligt enskilda landstings/regioners planering 7.2. Svenska Dataregister/källor 7.2.1 Uppföljning av Lynparza, förslag på datakällor a. Patientregistret b. Läkemedelsregistret c. Läkemedelsverkets biverkningsdatabas d. Nationella kvalitetsregistret Nya läkemedel inom cancervården e. Kvalitetsregistret för Gynekologisk cancer Lynparza användning bedöms vara begränsad till ett mindre antal patienter och osäkerheten i kvalitetsregistrens möjligheter att samla in data medför att det är svårt att avgöra i vilken utsträckning kvalitetsregistren kan bidra med underlag för uppföljningen. Om tillräckligt med data finns i registren för analys skulle uppföljningen tillföras ett stort värde. 12

7.2.2. Uppföljning av bruttoförsäljning årsvis a. Hela landet b. Respektive landsting 7.3. Parametrar för uppföljning, särskilda indikatorer 7.3.1. Bedömning av om rätt patienter behandlas (enligt indikation, rekommendation och riktlinjer) Indikatorer att följa: Diagnos (ICD 10) BRCA-mutation Om möjligt beroende på antalet inkomna rapporter i kvalitetsregistren Funktionsklass (WHO) Tidigare behandling, op/strålning Tidigare cancerläkemedel 7.3.2. Jämlik vård Indikatorer att följa: Åldersfördelning vid start av behandling (femårsintervaller) Andel patienter med diagnos i respektive landsting Andel patienter i respektive landsting med diagnos och som får behandling Patienternas utbildningsnivå 7.3.3. Effekt och säkerhet Indikatorer att följa: Behandlingstidens längd Adherence och dosjustering Överlevnadstid Om möjligt beroende på antalet inkomna rapporter i kvalitetsregistren Andel patienter som uppnår avsedd effekt, PFS tid till progression Andel patienter som avbryter behandlingen i förtid samt orsak Patientens eget beslut Otillräcklig effekt (symptom/subjektiv bedömning) Biverkningar/toxicitet 7.4. Tidplan för uppföljning av introduktionen av Lynparza 7.4.1. Nationellt: a. Delrapport preliminärt Q2 2016 b. Slutrapport preliminärt Q2 2017 7.4.2. Regionalt/lokalt/Individuellt: Enligt egen planering i region/landsting. 13

8. Tidplan för nationellt ordnat införande 8.1. Tidpunkter för revision av protokollet baserat på uppföljning NT-rådet kommer att ta del av uppföljningsresultaten och baserat på dessa fatta beslut om behov av revision av protokollet. 8.2. Tidpunkt för start av införande Införandet startar då detta protokoll delges landstingen, den 27 mars 2015. 8.3. Slutpunkt för det ordnade införandet Detta protokoll gäller som längst till 2017 då uppföljningen enligt detta protokoll skall slutrapporteras och företaget skall inkomma med kompletterade underlag till TLV, vilket är ett villkor för att Lynparza ska omfattas av läkemedelsförmånerna. 9. Kommunikationsplan 9.1. Mottagare och tidpunkt för införande/uppföljningsprotokoll version 1.0 Landstingsrepresentanterna i OtIS erhöll version 1.0 av införande- och uppföljningsprotokollet 4 februari 2015. Version 1.0 skickades även till NT-rådet, NACgruppen, Läkemedelsverket, TLV, Socialstyrelsen, Nätverket mot gynekologisk cancer och AstraZeneca. Sista datum för att lämna synpunkter sattes till 25 februari 2015. 9.2. Mottagare, kanal och tidpunkt för kommunikation av det färdiga införande/uppföljningsprotokollet version 2.0 Landstingsrepresentanterna i OtIS erhöll version 2.0 av införande- och uppföljningsprotokollet 27 mars 2015. Version 2.0 skickades även till NT-rådet, NAC-gruppen, Läkemedelsverket, TLV, Socialstyrelsen, Nätverket mot gynekologisk cancer, Gynsam och AstraZeneca. Version 2.0 har också publicerats på webbplatsen http://www.janusinfo.se/nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/nationellt-inforande-avnya-lakemedel/inforande--och-uppfoljningsprotokoll/ 9.3. Kommunikation av uppföljningsresultat Uppföljningsresultaten sammanställs i en slutrapport och dessförinnan i en delrapport. Resultaten kommuniceras till berörda intressenter via direktmail och webbplatsen http://www.janusinfo.se/nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/nationellt-inforande-avnya-lakemedel/uppfoljning/ 10. Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram Framtagande och kommunikation av ett gemensamt nationellt införande- och uppföljningsprotokoll ingår som en del i uppdraget NLS 6.1 Ordnat införande i samverkan (OtIS), som SKL ansvarar för. Under 2014 startades pilotprojekt med införande- och uppföljningsprotokoll, där Lemtrada var det första, nya läkemedel mot hepatit C det andra och Lynparza blir det tredje. OtIS projektkansli gav uppdraget att ta fram ett införande- och uppföljningsprotokoll för Lynparza till 4-längruppen (Region Skåne, Västra Götalandsregionen, Stockholms Läns Landsting och Region Östergötland) i september 2014. Information om Lynparza har inhämtats från myndigheter, kliniska experter och berört företag under november 2014 till mars 2015. 14

Bakom bedömning av det vetenskapliga underlaget och Lynparzas plats i terapin står de kliniska experter som namnges nedan. Experter har utsetts av befintliga kunskapsorganisationer inom 4- länsgruppen. a. Curt Peterson, professor emeritus i klinisk farmakologi, Klinisk Farmakologi enhet för rationell läkemedelsanvändning, Region Östergötland b. Elisabeth Åvall Lundqvist, Överläkare, professor, Onkologiska kliniken, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Linköpings Universitet c. Susanne Malander, Överläkare, Med Dr, Verksamhetsområde onkologi och strålningsfysik, Skånes Universitetssjukhus, Lund d. Kjell Bergfeldt, Med Dr, specialistläkare i gynekologisk onkologi, verksamhetsutvecklare Regionalt Cancercentrum Stockholm Gotland e. Marie Swahn, Överläkare Jubileumskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, regional processägare Gynonkologi, Västra Götalandsregionen. Experterna har lämnat jävsdeklaration. Synpunkter på version 1.0 inkom från tre landsting (Västra Götalandsregionen, Landstinget Sörmland och Landstinget i Värmland). Synpunkter lämnades också av NT-rådet, Läkemedelsverket, TLV och AstraZeneca. Vid avstämningsmöte 10 mars 2015 deltog representanter för 4-länsgruppen (inklusive klinisk expert), SKL, NT-rådet, Läkemedelsverket, TLV, Socialstyrelsen, Nätverket mot gynekologisk cancer och AstraZeneca. NAC-gruppen var inbjudna men hade inte möjlighet att delta. Uppföljning på nationell nivå kommer på 4-länsgruppens uppdrag att planeras och utföras av en arbetsgrupp vid Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i SLL. Närvarande vid NT-rådets beslut om rekommendation och godkännande av detta protokoll: Lars Lööf, Uppsala/Örebro sjukvårdsregion, Eva Andersén Karlsson, sjukvårdsregion Stockholm/Gotland, Peter Höglund, Södra sjukvårdsregionen, Anders Bergström, Norra sjukvårdsregionen, Anna Lindhé, Västra Götalandsregionen, Mårten Lindström, Sydöstra sjukvårdsregionen Jäv: Ingen av ledamöterna i NT-rådet deklarerade någon intressekonflikt för det aktuella ärendet 11. Kontaktpersoner Projektledare: Morgan Edström, Region Östergötland, morgan.edstrom@regionostergotland.se Ansvarig delprojekt uppföljning: Sven-Åke Lööv, Stockholms Läns Landsting, sven-ake.loov@sll.se Koordinator för arbetet i 4-länsgruppen: Lena Persson, Region Skåne, lena.eb.persson@skane.se Kontaktperson för OtIS, SKL: Sofie Alverlind, sofie.alverlind@skl.se 15