KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Ceftriaxon Copyfarm 1 g, pulver till injektionsvätska, lösning. Ceftriaxon Copyfarm 2 g, pulver till infusionsvätska, lösning. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En injektionsflaska innehåller 1,0 g ceftriaxon som ceftriaxondinatrium, 3,5 H 2 O. En infusionsflaska innehåller 2,0 g ceftriaxon som ceftriaxondinatrium, 3,5 H 2 O. 3 LÄKEMEDELSFORM 1 g: Pulver till injektionsvätska, lösning. 2 g: Pulver till infusionsvätska, lösning. Nästan vitt till gult, kristallint pulver. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Ceftriaxon är indicerat för behandling av följande allvarliga infektioner som kräver parenteral behandling och där det är känt eller sannolikt att infektionen orsakats av mikroorganismer som är känsliga för ceftriaxon (se 5.1): sena manifestationer av Lyme-borrelios (stadium II och III), allvarliga övre urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) hos vuxna, lunginflammation förorsakad av gramnegativa bakterier, akut bakteriell meningit. Tillgängliga data om den lokala resistenssituationen samt officiella och lokala riktlinjer angående korrekt användning av antimikrobiella läkemedel måste tas i beaktande vid insättande av antibiotikabehandling. 4.2 Dosering och administreringssätt Doseringen av ceftriaxon beror på den enskilde patientens ålder, vikt och njurfunktion, på infektionens svårighetsgrad och lokalisering samt misstänkt eller påvisat infektiöst agens. På samma sätt som för antibiotika i allmänhet bör administrering av ceftriaxon pågå i minst 48 72 timmar efter det att patienten blivit feberfri eller till dess att bakterien är eliminerad. Ceftriaxon kan administreras som intravenös bolusinjektion efter beredning av lösningen i enlighet med instruktionerna nedan och under 6.6. Ceftriaxon Copyfarm ges endast 1 gång per dygn: Vuxna och barn över 12 Spädbarn och barn (3

år månader 12 år)* Standardbehandling 1 2 g (högst 4 g) 20 80 mg/kg kroppsvikt fördelat på 1-2 doser Lyme-borrelios (stadium II och III) 50 mg/kg kroppsvikt (högst 2 g) i 14 dagar 50 mg/kg kroppsvikt (högst 2 g) i 14 dagar Akut bakteriell meningit ** Högst 4 g Initialt100 mg/kg kroppsvikt (högst 4 g) * Barn som väger över 50 kg ges samma dos som vuxna. ** Efter att infektiöst agens identifierats kan dosen reduceras i enlighet därmed. Rekommenderade behandlingsperioder vid infektioner orsakade av N. meningitidis, H. Influenzae och Streptococcus pneumoniaeär totalt 4 dagar, 6 dagar respektive 7 dagar. För administrering till nyfödda se 4.4. Intravenösa injektioner ska ges långsamt under 2-4 minuter. Intravenösa doser 50 mg/kg kroppsvikt ska ges som infusion under minst 30 minuter. Äldre patienter: Rekommenderad vuxendos behöver inte justeras till äldre patienter förutsatt att njuroch leverfunktion är tillfredsställande. Vid nedsatt njur- eller leverfunktion: Dosen behöver inte reduceras förutsatt att ett av organen fungerar normalt. Vid njursvikt (kreatininclearance < 10 ml/min) bör dygnsdosen inte överskrida 2 g. Om såväl njurfunktion som leverfunktion är nedsatt, bör ceftriaxonkoncentrationen i plasma kontrolleras regelbundet och dosen justeras vid behov. Tilläggsdoser till dialyspatienter behövs inte, men serumkoncentrationen bör kontrolleras för att avgöra om dosjustering behövs. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot cefalosporiner. Tidigare omedelbar och/eller svår överkänslighetsreaktion mot penicillin eller annan typ av betalaktam-antibiotika (anafylaktiska reaktioner, urtikaria eller Quinckes ödem). Ceftriaxon skall inte ges till nyfödda med gulsot, hypoalbuminemi, acidos eller med andra tillstånd, t ex prematurer, där bilirubinbindningen sannolikt kan försämras (se 4.4). Nyfödda med hyperbilirubinemi och för tidigt födda ska inte behandlas med ceftriaxon. In vitro studier har visat att ceftriaxon kan tränga undan bilirubin från dess bindning till serumalbumin och bilirubinutlöst encefalopati kan utvecklas hos dessa patienter. Kalciumbehandling eftersom det finns risk för utfällning av ceftriaxon-kalciumsalter hos fullgångna nyfödda. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med penicillinallergi (risk för korsallergi) och annan känd allergi. Anafylaktisk chock kan inte uteslutas även om patientens kliniska bild är känd. Anafylaktisk chock erfordrar omedelbar behandling. Om kombinationsterapi är indicerad, skall ceftriaxon och aminoglykosider inte blandas i samma spruta eller infusionslösning. Ceftriaxon kan tränga undan bilirubin från serumalbumin och därmed öka den fria koncentrationen av bilirubin, vilket bör beaktas hos nyfödda (framför allt prematurer) som löper risk att utveckla bilirubinutlöst encefalopati.

Ceftriaxon kan fällas ut i gallblåsan och njurarna och sen upptäckas som skuggor vid ultraljudsundersökning (se avsnitt 4.8). Detta kan inträffa i patienter oavsett ålder men är mera troligt hos nyfödda och små barn, som vanligtvis får en större dos ceftriaxon per kg kroppsvikt. Till barn bör doser över 80 mg/kg kroppsvikt undvikas utom vid meningit- på grund av den ökade risken för utfällning i gallblåsan. Det föreligger inga klara bevis på gallstenar eller på att akut kolecystit utvecklas hos barn eller spädbarn som behandlas med ceftriaxon och en konservativ hantering av ceftriaxonutfällning i gallblåsan rekommenderas. Vid ultraljudsundersökningar av gallblåsan har skuggor som uppfattats som gallstenar observerats (vanligen vid doser som överstiger de rekommenderade). Dessa skuggor (som mycket sällan sammankopplats med symtom) utgörs av utfällning av kalciumceftriaxon som försvinner då behandlingen avbryts. Om symtom uppträder, rekommenderas icke-kirurgisk behandling. Vid långtidsbehandling rekommenderas regelbunden kontroll av blodstatus (se 4.2). Pseudomembranös kolit kan uppkomma vid behandling med antibiotika. Det är därför viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar svår diarré under behandling med ceftriaxon. Effektiva motåtgärder bör då sättas in (se 4.8). Hos patienter som står på natriumfattig diet bör natriuminnehållet i Ceftriaxon Copyfarm beaktas: En injektionsflaska Ceftriaxon Copyfarm 1 g innehåller 83 mg (3,6 mmol) natrium. En infusionsflaska Ceftriaxon Copyfarm 2 g innehåller 166 mg (7,2 mmol) natrium. Vid långtidsanvändning finns risk för superinfektion med resistenta bakterier eller svamp. Regelbundna kontroller av njur- och leverfunktion och blodstatus är nödvändigt under långtidsbehandling. Vid samtidig njur- och leverfunktionsnedsättning bör koncentrationen av ceftriaxon i serum monitoreras regelbundet. Vid svårt nedsatt njurfunktion i kombination med leversvikt är dosreduktion påkallat såsom beskrivet i 4.2. Tillfällig K-vitaminbrist bör tas i beaktande. Höga intravenösa doser (> 1 g eller 50 mg/kg kroppsvikt) av ceftriaxon skall administreras långsamt (under minst 30 minuter) för att undvika höga koncentrationer i galla. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aminoglykosider: Vid samtidig användning av cefalosporiner och aminoglykosider har en ökad risk för oto- och nefrotoxicitet rapporterats. Justering av dosen kan bli nödvändig. Dessa läkemedel måste dessutom administreras separat för att undvika fysikalisk-kemisk inkompatibilitet mellan ceftriaxon och aminoglykosiden. Bakteriostatiska antibiotika, såsom kloramfenikol och tetracyklin, kan motverka ceftriaxons aktivitet, speciellt vid akuta infektioner som åtföljs av snabb proliferation av mikroorganismer. Samtidig användning av ceftriaxon och bakteriostatiska antibiotika rekommenderas därför ej. Ceftriaxon / probenecid: Samtidig tillförsel av probenecid (1-2 g/dag) kan hämma den biliära sekretionen av ceftriaxon. Probenecid hämmar inte den tubulära sekretionen av ceftriaxon, som den gör för andra cefalosporiner. Ceftriaxon / hormonell antikonception: Ceftriaxon kan motverka effekten av hormonella antikonceptionella medel. Tillägg av icke-hormonellt antikonceptionellt medel rekommenderas.

Påverkan på resultat av diagnostiska laboratorietest: Vid behandling med ceftriaxon kan Coombs test i sällsynta fall visa falskt positivt resultat. Icke-enzymatiska metoder för bestämning av glukos i urin kan också visa falskt positivt resultat. Vid behandling med ceftriaxon bör därför glukos i urinen bestämmas enzymatiskt. Ceftriaxon kan orsaka falskt positivt resultat vid tester för galaktosemi. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ceftriaxon saknas. Ceftriaxon passerar över placentabarriären. Djurstudier tyder inte på någon reproduktionstoxicitet. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.. Amning Ceftriaxon utsöndras i låga koncentrationer i modersmjölk. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning till ammande kvinnor. Diarré och svampinfektioner i mukösa membran kan uppkomma hos det barn som ammas varför det kan bli nödvändigt att avbryta amningen. Risken för sensibilisering bör beaktas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ceftriaxon antas inte påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men hos patienter som känner yrsel, har huvudvärk eller som känner sig trötta eller omtöcknade kan reaktionsförmågan påverkas. 4.8 Biverkningar Ca 8 % av patienterna som behandlas med ceftriaxon kan förväntas uppleva biverkningar, vilka i huvudsak påverkar mag-tarmkanalen (diarré förekommer hos 6 % av de behandlade patienterna) och varierar beroende på dos och behandlingens längd. Sällsynta allvarliga biverkningar har rapporterats hos för tidigt födda och fullgångna nyfödda. Dessa biverkningar har i vissa fall orsakat dödsfall. Dessa nyfödda hade behandlats med intravenöst ceftriaxon och kalcium. Några hade erhållit ceftriaxon och kalcium vid olika tillfällen och via olika intravenösa ingångar. Utfällning av ceftriaxon-kalciumsalt har observerats i lungor och njurar hos dessa döda för tidigt födda spädbarn. Den stora risken för utfällning beror på den lilla blodvolymen hos nyfödda. Dessutom är halveringstiden längre än hos vuxna. Blodet och lymfsystemet Centrala och perifera nervsystemet Vanliga (>1/100 <1/10) Eosinofili Trombocytopeni Leukopeni Granulocytopeni Hemolytisk anemi Mindre vanliga (>1/1000 <1/100) Förhöjt värde av kreatinin i serum Huvudvärk Yrsel Sällsynta (>1/10 000 <1/1000) Koagulationsstörningar Anemi Agranulocytos (<500/mm 3 ) Okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Mag-tarmkanalen Diarré Illamående Pseudomembranös enterokolit

Vanliga (>1/100 <1/10) Kräkning Stomatit Glossit Mindre vanliga (>1/1000 <1/100) Sällsynta (>1/10 000 <1/1000) Pankreatit Gastrointestinal blödning Okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Utslag Klåda Urtikaria Ödem Allergisk dermatit Erythema multiforme Förhöjda leverenzymvärden Symtomatisk utfällning av kalciumceftriaxon i gallblåsan Ökning av alkaliskt fosfatas Exantem, svår klåda Stevens-Johnsons syndrom Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) Njurar och urinvägar Oligouri Hematuri Utfällning av kalciumceftriaxon i njurarna (mycket sällsynt) Ökning av serumkreatinin Reproduktionsorgan och bröstkörtel Immun systemet Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Genital mykos anafylaktisk eller anafylaktoid reaktion Feber Frossa och anafylaktisk eller anafylaktoid reaktion Flebit Irritation på injektionsstället vid iv administrering Hyperbilirubinemi gulsot Behandling med antibakteriella medel orsakar ofta störningar i den ekologiska balansen i den normala tarmfloran. Detta gäller speciellt för läkemedel med biliär utsöndring, vilket kan leda till överväxt av jästsvampar och andra resistenta mikroorganismer. Antibiotikarelaterad kolit, ofta orsakad av C. difficile, bör tas i beaktande hos patienter med diarré. 4.9 Överdosering Symtom: Inga typiska tecken på överdosering har rapporterats än, men kan förväntas överensstämma med biverkningsprofilen. Gastrointestinala symtom har beskrivits hos patienter med underliggande

urolitiasis eller kolelitiasis då höga doser har administrerats mer frekvent eller snabbare än rekommenderat. Behandling: För höga serumkoncentrationer av ceftriaxon, orsakade antingen av misstag eller p g a leversvikt, kan inte elimineras med hjälp av hemodialys eller peritonealdialys. Det finns ingen specifik antidot. Pågående infusion eller injektion måste omedelbart avbrytas. Behandlingen utgörs av symtomatiskbehandling. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Cefalosporiner, ATC-kod: J01DD04 Verkningsmekanism: Baktericid verkan genom hämning av cellväggssyntesen hos bakterier (blockerar mureinsyntesen). Farmakodynamiska effekter: Långverkande, semisyntetisk bredspektrum-cefalosporin avsedd för parenteral administrering en gång per dygn. Ceftriaxonmolekylen innehåller inte den N-metyl-tiotetrazolgrupp som ofta sammankopplas med etanolintolerans och blödningar. Ceftriaxon ges antingen som intravenös injektion eller infusion. Ceftriaxon är stabilt mot de flesta betalaktamaser (penicillinaser och cefalosporinaser) som avges av såväl grampositiva som gramnegativa bakterier. Ceftriaxon är dock ej stabilt mot inducerbara klass I enzymer och betalaktamaser med utökat spektrum såsom TEM-enzymer. Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för vissa arter och lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Om nödvändigt bör expert rådfrågas när den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner. Tillämpade brytpunkter Brytpunkterna är tagna från Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Test; Fifteenth Informational Supplement M100-S15 Volym 25 No 1 från The Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), tidigare NCCLS. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa och andra icke-enterobakterier, Staphylococcus aureus: känslig 8 mg/l, intermediär 16-32 mg/l, resistent 64 mg/l. Haemophilus influenzae: känslig 2 mg/l. Neisseria gonorrhoeae: känslig 0.25 mg/l. Streptococcus pneumoniae (meningit): känslig 0.5 mg/l, intermediär 1 mg/l, resistent 2 mg/l. Streptococcus pneumoniae (ej meningit), Viridansgrupp streptokocker: känslig 1 mg/l, intermediär 2 mg/l, resistent 4 mg/l. Betahemolytiska streptokocker: känslig 0.5 mg/l. Prevalensen av ceftriaxon resistens i EU medlemsstater (%) Vanligtvis känsliga arter (d.v.s. resistens < 10% i alla EU medlemsstater)

Aeroba Grampositiva mikroorganismer Streptococcus agalactiae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae* Viridansgrupp streptokocker* Aeroba Gramnegativa mikroorganismer Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis* Andra arter Borrelia burgdorferi* Arter för vilka resistens kan vara ett problem (d.v.s. resistens 10% i minsta en EU medlemsstat) Aeroba Grampositiva mikroorganismer Koagulase-negativa stafylokocker +c Staphylococcus aureus *+c Aeroba Gramnegativa mikroorganismer Citrobacter freundii* a Citrobacter spp.* a Enterobacter aerogenes* +a Enterobacter cloacae* a Enterobacter spp. * a Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Klebsiella spp.* Morganella morganii* Providencia spp.* a b Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens b Serratia marcescens* Serratia spp.* a Naturligt resistenta mikroorganismer Aeroba Grampositiva mikroorganismer Enterococcus spp. Listeria spp. Aeroba Gramnegativa mikroorganismer Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Notera: * Aktivitet har demonstrerats tillfredsställande i kliniska studier. + Arter för vilka hög förekomst av resistens har observerats. a Arter som innehåller inducerbara beta-laktamaser kan vara resistenta mot ceftriaxon trots visad känslighet in vitro b data ej tillgänglig c Meticillinresistenta stammar är även resistenta mot ceftriaxon

Infektioner orsakade av känsliga stammar av Pseudomonas aeruginosa bör endast behandlas i kombination med en aminoglykosid för att undvika sekundär resistens. Övrig information: Gramnegativa mikroorganismer som innehåller inducerbara kromosomalt kodade betalaktamaser, såsom Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. och Providencia spp., bör anses som resistenta mot ceftriaxon trots visad känslighet in vitro. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: Ceftriaxon tas inte upp i mag-tarmkanalen och ges därför intravenöst. Distribution: Proteinbindning: Cirka 95 % (minskar med stigande koncentration i plasma). Distributionsvolymen är 7-12 liter. Efter intravenös tillförsel diffunderar ceftriaxon ut i interstitialvätskan och baktericida koncentrationer upprätthålls i 24 timmar. Ceftriaxon passerar blodhjärnbarriären. Metabolism: Ingen metabolism sker i blodet eller njurarna. Ceftriaxon omvandlas i mag-tarmkanalen till inaktiva metaboliter. Elimination: Halveringstid: Cirka 8 timmar. Hos nyfödda som är yngre än 8 dagar samt hos äldre över 75 år är den genomsnittliga halveringstiden i allmänhet 2-3 gånger längre. Utsöndring: Total plasmaclearance är 10-22 ml/minut, renalt clearance är 5-12 ml/minut. Hos vuxna utsöndras 50-60 % i oförändrad form i urinen, främst genom glomerulär filtration och 40-50 % utsöndras i oförändrad form i levern. Cirka 70 % av dosen till nyfödda utsöndras i urinen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter och genotoxicitet visade inte på några särskilda risker för människa som inte redan beaktats i andra avsnitt av produktresumén. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Inga hjälpämnen. 6.2 Inkompatibiliteter Ska inte blandas med läkemedel eller infusionsvätskor som innehåller kalcium, t ex Ringers lösning. Skall endast lösas i/ spädas med lösningsmedel beskrivna under 6.6. Ceftriaxon är kemiskt inkompatibelt med amsakrin, vankomycin, flukonazol och aminoglykosider. 6.3 Hållbarhet 1 g: Pulver till injektionsvätska, lösning: 3 år. 2 g: Pulver till infusionsvätska, lösning: 3 år. Färdigblandad lösning: Kemisk och fysisk stabilitet under användning har dokumenterats för 24 timmar i 25 C och 5 dagar i 4ºC. Från en mikrobiologisk ståndpunkt ska den färdigblandade vätskan användas omedelbart. Annan form av förvaring sker på användarens eget ansvar. Sådan förvaring bör absolut inte överskrida 24

timmar vid 2-8ºC om inte blandningen sker under kontrollerade och godkända bakteriefria omgivningar. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Tag endast ut flaskan ur kartongen direkt innan användning. Färdigberedd lösning: se 6.3. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Ceftriaxon Copyfarm 1 g, pulver till injektionsvätska, lösning: 10 ml injektionsflaska av ofärgat glas; typ III glas (Ph. Eur.), med butylgummipropp och aluminiumlock. 1 injektionsflaska innehåller 1 g ceftriaxon. Ceftriaxon Copyfarm 2 g, Pulver till infusionsvätska, lösning: 50 ml infusionsflaska av ofärgat glas; typ I glas (Ph. Eur.), med butylgummipropp och aluminiumlock. 1 infusionsflaska innehåller 2 g ceftriaxon. 1, 5, 10 och 50 injektionsflaskor/infusionsflaskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Intravenös injektion: 1 g Ceftriaxon Copyfarm skall enbart lösas i/spädas med 10 ml vatten för injektionsvätskor (sterilt vatten). Intravenös infusion: 2 g Ceftriaxon Copyfarm skall enbart lösas i/spädas med 40 ml utav någon av följande lösningar: vatten för injektionsvätskor (sterilt vatten), natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%), natriumkloridlösning 4,5 mg/ml (0,45%) med glukos 50 mg/ml (5%), glukos 50 mg/ml (5%), glukos 100 mg/ml (10%), hydroxietylstärkelse 60 mg/ml (6%), hydroxietylstärkelse 100 mg/ml (10%). Färdigberedd lösning ska granskas visuellt före användning. Endast klar lösning, fri från partiklar får användas. Färdigberedd lösning är endast till för engångsbruk. All överbliven lösning skall destrueras enligt gällande rutin. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Copyfarm A/S Energivej 15 5260 Odense S Danmark 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 1g: 22399 2g: 22400 9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2005-11-25

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2008-09-17