Mattram (Chrysanthemum parthenium Bernh.) Bild av mattram. Illustration ur Saint-Hilaire (1828-1833) Mary Hagelin Emilsson Farmakognosi 5 p, A5 Ht 2006 Handledare: Anders Backlund Avdelningen för Farmakognosi Institutionen för Läkemedelskemi Uppsala Universitet 1
Namn Det numera gällande vetenskapliga namnet för mattram är Chrysanthemum parthenium Bernh. Men fortfarande används det förra namnet Tanacetum parthenium Sch. Bip. ofta i vetenskapliga artiklar. Carl von Linné satte namnet Matricaria parthenium L. De andra auktorerna hette Johann Jakob Bernhardi (1774-1850) och Carl Heinrich Bipontinus Schultz (1805-1867) (Index Kewensis, 2006). Mattram tillhör växtfamiljen Asteraceae, de korgblommiga växterna. Det vanligaste trivialnamnet är mattram men den kallas också ibland matram eller bertram. På engelska heter den feverfew (Anderberg och Anderberg, 2003). Hela växten över mark används som drog varför namnet på drogen blir Tanaceti parthenii herba (Eur. Pharm., 2006). Alternativt används de torkade bladen (Samuelsson, 2004) varför drognamnet borde bli Tanaceti parthenii folium. Moderorganismen Mattram är en ört med upprätta, greniga stjälkar och ljusgröna blad. Bladen är djupt parflikiga med 2-5 loberade flikar. Den kan bli sex decimeter hög och kan vara ett- eller flerårig. Mattram har oftast flera små blomkorgar som sitter i en kvastliknande ställning. Blomkorgarna är ca två cm breda med vita tungliknande strålblommor och gula rörlika diskblommor. En del variationer förkommer med exemplar som saknar strålblommor och andra med många strålblommor. Den blommar från juli till september (Anderberg och Anderberg, 2003). Mattram kommer från Balkan ursprungligen och odlas i Sverige som prydnadsväxt där den ofta blivit förvildad. Första fynduppgift som sådan är från Skåne och publicerades redan 1769 (Anderberg och Anderberg, 2003). I äldre litteratur beskrivs att den växer bäst vild på Bohusläns öar och klippskär, f.ö. på torra ställen vid städer, byar och hus i Skåne och Blekinge, samt förvildad upp till medlersta Sverige (Nyman, 1867). Mattram har en stark aromatiskt doft (Anderberg och Anderberg, 2003). Men den beskrivs även som en stinkande, för de flesta obehaglig lukt (Retzius, 1806). Historisk användning Mattram har länge använts som läkeväxt. Artnamnet parthenium kommer från det grekiska ordet parthenos som betyder flicka vilket sägs syfta på att den användes mot kvinnosjukdomar (Anderberg och Anderberg, 2003). Även gamla källor som Nyman 1867 nämner att växten har med kvinnosjukdomar att göra. Växten anses vara Plinii Parthenium, Dioscorides så kallad emedan den brukades i qvinnosjukdomar liksom den hos Dodonaeus (1616) heter Matricaria (Citat från Nyman, 1867). Växten användes mot moderkolik i form av kryddte och som ett stött pulver mot magplåga (Retzius 1806). I detta fall ofta blandat i brännvin men man var medveten om att detta inte var helt ofarligt: Allmogen i Brunswig nyttjar pulweret mot Magplåga, man tager det wanligen i Bränwin, hwarföre lifwål klena personer böra ackta sig, ty så nyttigt som pulwret för sig kan wara at lindra magplågor, så skadeligt kan det wara wid flere tilfällen at taga det och andre Läkemedel i Bränwin, äfwen för dem som äro wande wid denne dryck. (Citat från Retzius, 1806). Pulver av mattram beskrivs även kunna användas mot mask och en dekokt har ansetts verksam mot flera krämpor (Nyman, 1867). Mattram har använts sedan urminnes tider mot allehanda 2
febersjukdomar (därav namnet på engelska) och flera olika åkommor som psoriasis, magont, reumatism, astma, tandvärk, menstruationsproblem, insektsbett och hotande missfall. Den har kallats medeltidens acetylsalicylsyra (Knight, 1995). Drogen Alla växtdelar över mark används och torkas. Detta kan sedan pulvriseras. Den torkade drogen ska innehålla minst 0,2 % parthenolid (Bruneton, 1999; Eur. Pharm., 2006). Det går att extrahera parthenolid, som tros vara den aktiva substansen, från pulvret med metanol som lösningsmedel (Bruneton, 1999). Pulvret blandas med metanol och värms i vattenbad i 60 grader Celsius i tio minuter varefter lösningen filtreras (Eur. Pharm., 2006). Kemi Mattram innehåller en eterisk olja som är orsaken till den starka doften. ljan innehåller kamfer (för strukturformel se figur 1.) och chrysantemylacetat till största delen och vattenlösliga flavonoider, fettlösliga flavonoler och seskviterpener i mindre mängd (Bruneton, 1999). Bland seskviterpenerna finns farnesen och germacren D men de viktiga komponenterna ur farmaceutisk synvinkel är seskviterpen-α-metylenbutyrolaktoner. Av dessa är parthenolid (för strukturformel se figur 2.) den med högst koncentration (Knight 1995; Samuelsson, 2004). I växtdelarna över mark, alltså de som blir själva drogen, finns också cis-chrysantenol, flera estrar av cis-chrysantenol och cis-verbenol (Knight, 1995). Parthenolid är den kemiska substans som anses ligga bakom den farmakologiska aktiviteten (Bruneton, 1999). Det finns olika kemotyper av Chrysanthemum parthenium och två av dessa innehåller inte parthenolid. På grund av detta måste man kvantitativt analysera förekomsten av parthenolid i drogen (Samuelsson, 2004). Innehållet ska vara minst 0,2 % (se ovan). Koncentrationen parthenolid varierar med växtcykeln och är högst under blomningen. Dessutom är den olika i olika växtdelar med störst koncentration i de blommande topparna (1,38 %) och i bladen (0,95 %) medan det i stammarna är mindre (0,08 %) och i rötterna i princip saknas helt (Bruneton, 1999). De andra seskviterpenlaktonerna finns i mycket lägre koncentration, oftast mindre än 10 mg/kg (Knight, 1995). Parthenolid är en germacranolid och Chrysanthemum parthenium innehåller även ett par andra substanser ur samma kemiska grupp, costunolid och artemorin, dessutom innehåller den eudesmanoliden reynosin och guaianoliderna canin, artecanin, och anapartin (Bruneton, 1999). Figur 1. Strukturformeln för kamfer. Figur 2. Strukturformeln för parthenolid. Farmakologi Som beskrivits ovan är det parthenolid som anses ligga bakom de farmakologiska verkningarna i människa (Bruneton, 1999). Den verkar bl. a. genom att binda tiolgrupper i glutation och därmed har den viss antitumör verkan och effekt som profylaktisk behandling av migrän (Knight, 1995). Men all verkan av Chrysanthemum parthenium kan inte förklaras med parthenolid. Drogen ger en 3
blockering av kalciumkanaler vilket ger påverkan på glatt muskulatur och detta uppstår även när parthenolid är frånvarande (Knight, 1995; Bruneton, 1999). Migrän Den farmakologiska effekten tros bero på att parthenolid hämmar trombocytaggregation och därmed minskar utsöndringen av serotonin (Bruneton, 1999; Samuelsson, 2004; Tassorelli et al., 2005.) Höjd serotoninhalt är kopplat till migränanfall. m det verkligen fungerar är omstritt. Flera kliniska tester har gjorts med skilda resultat vilket kan bero dels på att man inte är riktigt säker på att det är parthenolid som är den aktiva substansen och dels på en stor variation på kvaliteten och kvantiteten av de använda drogpreparaten (Tassorelli et al., 2005). Andra källor är mer säkra på att aktiviteten är klinisk bevisad (Samuelsson, 2004). Andra sätt som parthenolid kan verka för att hindra migrän är att substansen hämmar bildandet av kväveoxid. Detta sker på två sätt; dels hämmas inducering av syntesen via lipopolysackarider och dels hämmas aktiveringen av ett enzym, inducerbart kväveoxidsyntas (ins) via lipoplysackarider (Tassorelli et al., 2005). Parthenolid har också visat sig blockera transkriptionsfaktorn nuclear factor-κb (NF-κB) som är involverad i smärta och inflammation (Tassorelli et al, 2005). I ett försök på råttor visade Tassorelli et al. att parthenolid verkligen ger en effekt. De använde en modell där nitroglycerin injicerades för att ge migränlika symtom och sedan jämfördes effekten av extrakt utan parthenolid, extrakt berikat med parthenolid och rent parthenolid. Resultatet visade att extrakt med parthenolid hade effekt medan extrakt utan inte hade det. Dessutom tolererades rent parthenolid bättre av råttorna än extrakt berikad med substansen (Tassorelli et al., 2005). Cancer Parthenolid har liksom andra α-metylenbutyrolaktoner cytotoxisk verkan genom att hindra replikationen av DNA. Det är tymidin som hindras från att inkorporeras i DNA-strängen av parthenolid. Den har även hämmande effekt på DNA-polymeraset (Knight, 1995). Nya studier visar att parthenolids anti-tumöreffekt kan bero på att den hämmar NF-κB vilken spelar en stor roll i regleringen av gener som är viktiga vid tumörbildning och metastasspridning (Wu et al., 2006). Vid ett in vitro-försök visades att parthenolid hade den största hämmande effekten på tre cancercellinjer av fyra substanser som finns i Chrysanthemum parthenium; parthenolid, kamfer, apigenin och luteolin. Möjligen har apigenin en viss synergistisk effekt med parthenolid på alla tre cellinjer medan luteolin kan ha svag synergistisk effekt med parthenolid mot en av dem (Wu et al., 2006). Utöver denna effekt har parthenolid visat sig inducera apoptos via kaspasaktivering, störning av intracellulära tioler och kalciumjämvikt och via aktivering av pro-apoptotiska proteiner (Won et al., 2005) Leishmaniasis Leishmaniasis är en infektion med Leishmania-arter varav det finns ett antal olika. Det är ett släkte av gisseldjur och infektioner av de här protozoerna är ett stort problem i vissa länder. Varje år drabbas 1,5-2 miljoner människor och den vanliga behandlingen består av läkemedel som utvecklades för 50 år sedan och resistens och toxicitet är ett stort problem. Nya läkemedel mot leishmaniasis är därför nödvändiga och en undersökning av Chrysanthemum partheniums aktivitet har gjorts. Man såg en aktivitet av drogen mot parasiterna i in vitro-studier och av parthenolid mot parasiter hos infekterade makrofager (Tiuman et al., 2005). 4
Klinisk erfarenhet En del kliniska studier är gjorda och de handlar om effektiviteten som migränprofylax (Vogler et al., 1998). Resultaten är inte enhetliga och sammanställningen av Vogler et al. visar att Chrysanthemum parthenium kan ha effekt men att det inte är bevisat helt och hållet. Sammanställningen omfattar fem kliniska studier där effekten av mattram som migränprofylax studerats. Studierna varierar i dos, antal försökspersoner och vad man mäter; frekvensen migränanfall, förekomst av illamående och kräkningar, hur stark smärtan är och trombocytaktivitet och serotoninupptag. Av de fem studierna kom tre fram till att Chrysanthemum parthenium gav en signifikant förbättring; färre migränanfall, mindre illamående och kräkningar etc. medan två kom fram till att drogen inte hade någon effekt alls (Vogler et al., 1998). Biverkningar och toxikologi I sammanställningen av Vogler et al. konstaterades det att mattram tolererades väl utan allvarligare biverkningar. De som rapporterades var reversibla och milda. I två av studierna rapporterades fler biverkningar för placebogruppen än för gruppen som fick mattram. Biverkningar som rapporterades var bl.a. stela leder, yrsel, hudutslag, diarré, uppsvälld mage, halsbränna. Ingen påverkan på blodtryck, puls, kroppsvikt eller hematologiska och biokemiska säkerhetsparametrar noterades (Vogler et al., 1998). Utöver biverkningar vid behandling med mattram uppkommer vissa effekter när behandlingen upphör t.ex. trötthet, ledsmärta, nervositet och spänning. Preparat av Chrysanthemum parthenium ger en förstärkning av koagulationsinhibitorers effekt och samtidigt intag av NSAID-preparat minskar effekten av drogen (Ernst och Pittler, 2000). Graviditet och känd hypersensitivitet är kontraindicerat och man bör inte behandla under längre tid än 4 månader i sträck (Bruneton, 1999; Ernst och Pittler, 2000). Seskviterpenlaktoner kan ge dermatitis (hudinflammation) genom en allergisk reaktion. Föreningarna fungerar som haptener och bildar allergener med proteiner, dessa allergener aktiverar lymfocyter vilket leder till den allergiska reaktionen (Bruneton, 1999). Medicinsk användning Drogen används i Frankrike för att förebygga migränanfall och mot menstruationssmärta och i Kanada är den godkänd som ett receptfritt medel för migränprofylax. Den förekommer i flera beredningsformer som blad, pulver, kapslar och tinkturer (Bruneton 1999). I Sverige finns inte några mattrampreparat registrerade som naturläkemedel. Referenser Anderberg, A. och Anderberg, A-L. Den virtuella floran. Uppdaterad 2003. Tillgänglig via internet; URL: http://linnaeus.nrm.se/flora/di/astera/tanac/tanapar.html, besökt 2006-10-16 Bruneton, J. Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants; Lavoisier Publishing: Paris, Frankrike 1999; 2nd ed. 5
Ernst, E. och Pittler, M. H. The efficacy and safety of feverfew (Tanacetum parthenium L.): an update of a systematic review. Public Health Nutrition 2000, 3, 509-514. Eur. Pharm., European Pharmacopoeia tillgänglig via internet; URL: http://online.pheur.org, besökt 2006-10-16 Index Kewensis, The International Plant Names Index tillgänglig via internet; URL: http://www.ipni.org/index.html sök Tanacetum parthenium på Plant Names, besökt 2006-10-16 Knight, D. W. Feverfew: Chemistry and biological activity. Natural product reports 1995, 12, 271-276. Nyman, C. F. Utkast till svenska växternas naturhistoria eller Sveriges Fanerogamer skildrade i korthet med deras växtställen och utbredning mm deras egenskaper, användning och historia i allmänhet; N. M. Lindh: Örebro, Sverige 1867. Retzius, A. J. Försök til en Flora economica Sveciæ, eller swenska wäxters nytta och skada i hushållningen; J. Lundblad: Lund, Sverige 1806. Saint-Hilaire, J-H. J. La flore et la pomone française: histoire et figure en couleur, des fleurs et des fruits de France ou naturalisés sur le sol français volym 2 av 6; chez l auteur: Paris, Frankrike 1828-1833. Samuelsson, G. Drugs of Natural rigin: A textbook of pharmacognosy; Swedish Pharmaceutical Society, Swedish Pharmaceutical Press: Stockholm, Sverige 2004; 5th ed. Tassorelli, C., Greco, R., Morazzoni, P. Riva, A., Sandrini, G. och Nappi, G. Parthenolide is the component of Tanacetum parthenium that inhibits nitroglycerin-induced Fos activation: studies in an animal model of migraine. Cephalalgia 2005, 25, 612-621. Tiuman, T. S., Ueda-Nakamura, T., Cortez, D. A. G., Filho, B. P. D., Morgado-Díaz, J. A., de Souza, W. och Nakamura, C. V. Antileismanial activity of parthenolide, a sesquiterpene lactone isolated from Tanacetum perthenium. Antimicrobial agents and chemotherapy 2005, 49, 176-182. Vogler, B. K., Pittler, M. H. och Ernst E. Feverfew as a preventive treatment for migraine: a systematic review. Cephalalgia 1998, 18, 704-708. Won, Y-K., ng, C-N. och Shen, H-M. Parthenolide sensitizes ultraviolet (UV)-B-induced apoptosis via protein kinase C-dependent pathways. Carcinogenesis 2005, 26, 2149-2156. Wu, C., Chen, F., Rushing, J. W., Wang, X., Kim, H-J., Huang, G., Haley-Zitlin, V. och He, G. Antiproliferative activities of parthenolide and golden feverfew extract against three human cancer cell lines. Journal of medicinal food 2006, 9, 55-61. 6