Lesinurad vid gikt En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: 2015-09-24 Datum för leverans: 2015-12-02 Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne. Efter det att rapporten färdigställts har AstraZeneca meddelat att det för närvarande inte finns några planer på att introducera lesinurad varken i Sverige eller i något av de övriga nordiska länderna. Rapport Allmänt om substansen Lesinurad från AstraZeneca är en urinsyra-återabsorptionshämmare som ökar utsöndringen av urinsyra genom att selektivt hämma URAT1, en transportör i njurens proximala tubuli. Lesinurad doseras en gång dagligen. I fas III-studier har tabletter på 200 och/eller 400 mg utvärderats vid gikt, dels i monoterapi, dels som tilläggs till allopurinol respektive febuxostat. Företaget fokuserar i sin ansökan till den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) på den sistnämnda indikationen, nämligen som förebyggande/kronisk tillsammans med allopurinol eller febuxostat när tillfredsställande resultat inte uppnåtts med endera av dessa läkemedel [1]. Handelsnamn är ännu inte känt. Förväntat godkännande Registreringsansökan lämnades in till EMA i januari 2015. Ett möjligt godkännande skulle kunna bli aktuellt i början av 2016. Kliniskt behov och patientpopulation Prevalensen av gikt kan uppskattas till cirka 1-2 % [2]. Målgruppen för läkemedlet är sannolikt patienter som har höga uratnivåer och problem med tofibildning trots med allopurinol. Det saknas uppgifter för hur stor andel av giktpatienterna i Sverige som inte får tillfredsställande med dagens salternativ. Dock föreligger sannolikt en under av tillståndet. Förskrivarkategori Gikt handläggs företrädesvis i primärvården. Svårare fall av giktartrit kan dock behandlas i öppenvården på sjukhus, till exempel av reumatologer. 1
Rekommenderad idag Idag rekommenderas allopurinol som förebyggande i såväl REKlistan (Västra Götalandsregionen) som Kloka listan (Stockholms läns landsting). Allopurinol är en xantinoxidashämmare som minskar bildningen av urinsyra. Behandling är indicerad vid recidiverande giktattacker, tofibildning eller erosiva förändringar på röntgen. Lätt förhöjda uratnivåer utan påvisade uratkristaller i ledvätskan behöver inte behandlas. Vid intolerans mot allopurinol kan man enligt utvidgade terapiråd i Västra Götalandsregionen pröva probenecid. Denna substans ökar, liksom lesinurad, utsöndringen av urinsyra [3], men är mindre selektiv och påverkar även andra transportörer i njuren. Probenecid interagerar med flera andra läkemedel, till exempel cox-hämmare. Substansen kan också vara praktiskt svår att använda eftersom den ska tas två till fyra gånger dagligen. Dessutom behöver urinen alkaliseras och diuresen hållas hög för att undvika utfällning av urinsyra i urinvägarna. I de utvidgade terapiråden anges även febuxostat som ett tredje alternativ. Detta är en xantinoxidashämmare som inte ingår i förmånen och som inte finns tillgänglig på den svenska marknaden. Den kan dock på särskild begäran anskaffas av apotek. För svår tofös gikt finns även peglotikas som salternativ. Peglotikas katalyserar omvandlingen av urinsyra till en inaktiv vattenlöslig metabolit. Detta infusionsläkemedel godkändes av EMA i januari 2013, men tillhandahålls för närvarande inte i Sverige. Klinisk effekt Vid sökning på PubMed (2015-06-17) på lesinurad eller på det namn som tidigare använts för substansen (RDEA594) återfinns en (1) klinisk studie. Det är en öppen fas 1B-studie [4] där patienter med serumurat > 8 mg/dl fick febuxostat i två olika doser (40 respektive 80 mg/dag) och gradvis ökande lesinuraddos (0 400 mg 600 mg). Totalt 67 % respektive 56 % nådde serumurat < 6 mg/dl med endast febuxostat, och samtliga när lesinurad lades till oavsett dos. Detta målvärde för av gikt anges av den amerikanska reumatologiföreningen (American College of Rheumatology, ACR) [5]. Vid tofi anges målvärdet till < 5 mg/ml. I Sverige används ofta enheten µmol/l; 6 mg/dl motsvarar cirka 360 µmol/l och 5 mg/dl cirka 300 µmol/l. På clinicaltrials.gov har 17 studier med lesinurad (RDEA594) registrerats (2015-06-01), varav åtta fas I-studier, två fas II-studier och sju fas III-studier. Ingen av dessa finns publicerad. När det gäller interaktionsbenägenhet hos lesinurad, redovisade företaget på den europeiska reumatologikonferensen (European League Against Rheumatism, EULAR; 2012) ett abstrakt där man på basis av sina studier inte förutsåg några sådana problem av klinisk betydelse [6]. Bland annat sågs en liten induktion av CYP3A4 och 26%-ig sänkning av koncentrationen av oxypurinol, en aktiv metabolit av allopurinol med avsevärt längre halveringstid (18-30 timmar jämfört med 1-2 timmar) [7]. Fas III-studierna består av fyra randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier samt tre förlängningsstudier där två av grundstudierna kombinerats. Grundstudierna har samtliga slutförts mellan november 2013 och augusti 2014. En av förlängningsstudierna slutfördes i augusti 2014, medan övriga beräknas färdiga i juli 2016. Fas III-studierna har redovisats på EULAR-konferensen i Rom i juni 2015 [8-11] och sammanfattas i en tabell i slutet av dokumentet. I den första fas III-studien jämfördes 400 mg lesinurad i monoterapi med placebo hos 214 patienter som var intoleranta eller hade kontraindikationer mot allopurinol eller 2
febuxostat (LIGHT, NCT01508702) [8]. Patienterna följdes i en öppen förlängningsstudie (NCT01650246) som avslutades i förtid på sponsorns initiativ i augusti 2014. Primärt utfallsmått var serumurat < 6,0. Signifikant fler patienter nådde smålet i den grupp som fick lesinurad jämfört med den grupp som fick placebo (29,9 % jämfört med 1,9 %). Fler patienter med aktiv fick skrävande biverkningar (77,6 % jämfört med 65,4 %) samt skrävande allvarliga biverkningar (8,4 % jämfört med 3,7 %). Biverkningarna var i många fall njurrelaterade (17,8 % jämfört med 0 %), där en inte försumbar andel var allvarliga (4,7 % jämfört med 0 %). En dubblering eller mer av kreatininnivån sågs hos 8,4 % av dem som fått lesinurad jämfört med 0 % hos dem som fått placebo. För 60 % av dessa sågs en återgång till normalvärden inom ramen för förlängningsstudien. Här sågs också njursten hos 4,2 % av de patienter som behandlats med lesinurad. Inga patienter i placebogruppen fick njursten. I de tre övriga fas III-studierna utvärderades lesinurad som tilläggsterapi till antingen allopurinol (två studier: CLEAR1, NCT01510158; CLEAR2, NCT01493531) eller febuxostat (en studie: CRYSTAL, NCT01510769). I samtliga jämfördes lesinurad i två doser (200 mg respektive 400 mg) med placebo. Flertalet patienter i dessa studier behandlades med en relativt sett låg dos av aktuell xantinoxidashämmare. I CLEAR1 (USA) och CLEAR2 (global) fick 603 respektive 610 patienter som inte svarat tillräckligt på allopurinol tilläggs med lesinurad eller placebo [10, 11]. 90,5 % respektive 84,5 % av patienterna behandlades med 300 mg allopurinol. I FASS anges dosen vid moderat gikt till 300-600 mg och vid svår gikt 700-900 mg. Primärt utfallsmått var serumurat < 6,0. Målvärdet för serumurat uppnåddes för 59,2 %, 54,2 % respektive 27,9 % (CLEAR 1) samt 66,5 %, 55,4 % respektive 23,3 % (CLEAR 2). Inga signifikanta skillnader sågs för de sekundära utfallsmåtten giktanfall och tofiupplösning. Biverkningsprofilen för 400 mg lesinurad var ungefär densamma som setts i LIGHT-studien. För 200 mg lesinurad rapporterades biverkningar relativt nära placebonivån. I CRYSTAL-studien fick 324 patienter med tofös gikt antingen lesinurad eller placebo i tillägg till 80 mg febuxostat [9]. Febuxostat finns i styrkorna 80 och 120 mg. Primärt utfallsmått var serumurat < 5,0. Signifikant fler uppnådde detta utfallsmått med 400 mg lesinurad (76,1 %), men inte med 200 mg lesinurad (56,6 %), jämfört med placebo (46,8 %). Biverkningsbilden överensstämde med LIGHT- och CLEAR-studierna. Kliniska observanda Lesinurad, framför allt i den högre dosen (400 mg), tycks förenat med njurrelaterade biverkningar såsom förhöjda kreatininnivåer och njursten. Då studierna endast finns tillgängliga som konferensabstrakt är det svårt att mer utförligt bedöma läkemedlets effektoch säkerhetsprofil. Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans CLEAR1 och CLEAR2 fortsätter i en förlängningsstudie som ska följa patienterna i 2,5 år. Även för CRYSTAL pågår en motsvarande förlängningsstudie. Båda studierna beräknas färdiga sommaren 2016. Andra substanser i pipeline för samma indikation I en översikt över nya läkemedel för att behandla förhöjda uratnivåer vid gikt [12] redovisas ytterligare fyra substanser som verkar på urattransportörer. Tre av dessa har pågående fas II- 3
studier (RDEA3179, arhalofenate, KUX-1151) och en har pågående fas I-studier (RLBN1001). Det finns också en purinnukleotidfosforylashämmare i fas II (ulodesine). I Japan har nyligen en ny xantinoxidashämmare godkänts (topiroxostat). Kostnad Det finns inga uppgifter om kostnader i dagsläget. Då lesinurad är ett peroralt läkemedel som förskrivs på recept kan företaget, om läkemedlet godkänns, förväntas lämna in en förmånsansökan till Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Läkemedlet tillför något nytt till en patientgrupp där befintlig terapiarsenal inte räcker till. Patientgruppen är potentiellt stor och behandlas framför allt i primärvården. Därför kan stora kostnader förväntas om läkemedlet får genomslag. En intensiv marknadsföring kan förväntas om läkemedlet godkänns. Uppföljningsmöjligheter Användningen av lesinurad kan följas i Läkemedelsregistret. Inget register finns för gikt. Andra marknader Lesinurad finns inte godkänt på några andra marknader. AstraZeneca har också ansökt om godkännande i USA (april 2015). Troliga framtida försäljningsargument I pressreleaser synes AstraZeneca rikta in sig på att lesinurad erbjuder en ny verkningsmekanism inom ett terapiområde där utvecklingen länge stått still, och där företaget vill kunna erbjuda tilläggs till de patienter som inte når smålet. Författare Susanna Wallerstedt, överläkare/docent i klinisk farmakologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga jäv föreligger. 4
Tabell Studiedesign Målgrupp LIGHT [8] CRYSTAL [9] CLEAR 1 [10] CLEAR 2 [11] Dubbelblind, Dubbelblind, Dubbelblind, Dubbelblind, randomiserad, randomiserad, randomiserad, randomiserad, placebokontrollerad placebokontrollerad placebokontrollerad placebokontrollerad Giktpatienter med Giktpatienter med Giktpatienter med Giktpatienter med serum-urat 6,5 serum-urat 6 serum-urat 6,5 serum-urat 6,5 mg/ml och som inte mg/ml och tofi mg/ml samt 2 mg/ml samt 2 tål giktanfall senaste giktanfall senaste xantinoxidashämmare året året Antal patienter 214 324 603 610 Behandling Monoterapi: 400 mg lesinurad eller placebo Primär Resultat primär Viktig/a/ sekundär Resultat sekundär Njurrelaterade biverkningar (totalt/allvarliga) Serum-urat <6.0 Tilläggsterapi: 400 mg lesinurad, 200 mg lesinurad eller placebo, samtliga i kombination med febuxostat 80 mg Serum-urat <5.0 29,9% vs. 1,9% 76,1%/56,6% vs. 46,8% Komplett upplösning av 1 tofi efter tolv 17,8%/4,7% vs. 0%/0% 30,3%/25,5% vs. 21,1% 10,1%/1,8% samt 8,5%/0% vs. 5,5%/0,9% Tilläggsterapi: 400 mg lesinurad, 200 mg lesinurad eller placebo, samtliga i kombination med allopurinol (200-600 mg) Serum-urat <6.0 59,2%/54,2% vs. 27,9% Antal skrävande giktanfall under månad sex till tolv Komplett upplösning av 1 tofi efter tolv Inga signifikanta skillnader 10,0%/0,5% samt 4,0%/0% vs. 3,5%/0% Tilläggsterapi: 400 mg lesinurad, 200 mg lesinurad eller placebo, samtliga i kombination med allopurinol (200-900 mg) Serum-urat <6.0 66,5%/55,4% vs. 23,3% Antal skrävande giktanfall under månad sex till tolv Komplett upplösning av 1 tofi efter tolv Inga signifikanta skillnader 15,0%/1,0% samt 5,9%/0% vs. 4,9%/0,5% 5
Referenser 1. AstraZeneca. http://www.astrazeneca.com/media/press-releases/article/20150122-- marketing-authorisation-application-for-gout. Press release. 2015. 2. Smith EU, Diaz-Torne C, Perez-Ruiz F, et al. Epidemiology of gout: an update. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24:811-27. 3. Terapigruppen för reumatologi Västra Götalandsregionen. Utvidgade terapiråd: Behandling av gikt. http://epi.vgregion.se/upload/l%c3%a4kemedel/reumatologi/gikt%20terapir%c3%a5 d%20rek%202014%20p%c3%a5%20v%c3%a5rdgivarst%c3%b6d%20(2014-02- 07).pdf. 2014. 4. Fleischmann R, Kerr B, Yeh LT, et al. Pharmacodynamic, pharmacokinetic and tolerability evaluation of concomitant administration of lesinurad and febuxostat in gout patients with hyperuricaemia. Rheumatology (Oxford). 2014;53:2167-74. 5. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:1431-46. 6. Yeh L, Shen Z, Kerr B, et al. No clinically meaningful drug interactions expected between lesinurad, a novel oral uricosuric agent, and drugs most commonly used by gout patients. Abstrakt, EULAR. 2012. 7. Allopurinol. FASS. 2015. 8. Tausche A, Alten R, Dalbeth N, et al. Lesinurad monotherapy in gout patients intolerant to xanthine oxidase inhibitors (LIGHT): a randomized, double-blind,placebo-controlled, 6-month phase III clinical trial. Abstrakt, EULAR. 2015. 9. Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, et al. Lesinurad, a novel selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with febuxostat, in patients with tophaceous gout: the CRYSTAL phase III clinical trial. Abstrakt, EULAR. 2015. 10. Saag K, Fitz-Patrick D, Kopicko J, et al. Lesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with allopurinol: results from a phase III study in gout patients having an inadequate response to standard of care (CLEAR 1). Abstrakt, EULAR. 2015. 11. Bardin T, Keenan R, Khanna P, et al. Lesinurad, a selective uric acid reabsorption inhibitor, in combination with allopurinol: results from a phase III study in gout patients having an inadequate response to standard of care (CLEAR 2). Abstrakt, EULAR. 2015. 12. Diaz-Torne C, Perez-Herrero N, Perez-Ruiz F. New medications in development for the treatment of hyperuricemia of gout. Curr Opin Rheumatol. 2015;27:164-9. 6