BILAGA I EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER

BILAGA I EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER 1

EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV VIVIQ Kvalitet På grundval av de presenterade undersökningarna kan produktens kvalitet betraktas som acceptabel. Fysiokemiska aspekter som är relevanta för produktens kliniska egenskaper har undersökts och är tillfredsställande kontrollerade. Preklinisk farmakologi och toxikologi Generellt är de prekliniska farmakologiska data som stödjer den föreslagna indikationen begränsade, särskilt för Alzheimers sjukdom (AD). Mekanismen för propentofyllins verkningsmekanism är komplex och inte tillfullo förstådd och utredd. Dess neuroprotektiva effekt anses relaterad till förhöjda nivåer av adenosin, cykliskt adenosinmonofosfat (camp) och cykliskt guanosinmonofosfat (cgmp). Det finns data som stödjer denna hypotes men inga direkta bevis har presenterats. Det är klarlagt att tekniska orsaker kan hindra en simultan bestämning av neuroprotektion och effekt på adenosin/camp/cgmp nivåer. De generella farmakologiska studierna indikerar en tillfredsställande generell farmakologisk profil för propentofyllin. Från farmakokinetisk synpunkt är variabiliteten mycket stor både hos djur och människa. Den toxikologiska profilen för propentofyllin är relativt gynnsam och det föreligger inte några uttalade prekliniska säkerhetsproblem. Effekt I den initiala ansökan ingick fyra dubbelblinda placebokontrollerade fas-iii studier med sex (studie B2) och tolv (studie B3-B5) månaders duration. Alla dessa studier omfattade både patienter med Alzheimers sjukdom (AD) och vaskulär demens (VaD). Dosen 300 mg tre gånger per dag användes i alla studierna. Patienter med demens inkluderades utan uppdelning för Alzheimer och vaskulär demens, utom i den största studien. Effekten bedömdes på tre områden: kognitiv funktion (Syndrom Kurztest -SKT, Mini-Mental-State-Examination - MMSE), global utvärdering (Gottfries-Bråne-Steen skalan -GBS och Clinical Global Impression test CGI item II) och dagliga levnadsaktiviteter (Nürnberger-Alters-Beobachtungs-Skala -NAB). Resultaten från de individuella studierna visade statistiskt signifikanta skillnader till förmån för den testade produkten i flera parametrar i två av de fyra studierna. De parametrar som visade statistisk signifikans varierade mellan studierna. För majoriteten av parametrarna visades emellertid ingen statistisk signifikans till produktens fördel. Två typer av poolade analyser utfördes, en global analys av alla patienter i studie B2 B5 och en subgruppsanalys avseende indikation. I den globalt poolade analysen fanns en statistiskt signifikant skillnad för alla parametrarna. I subgruppsanalysen för VaD var resultaten för dagliga levnadsaktiviteter (ADL) mindre övertygande. CPMP noterade begränsningen hos en poolad analys som endast kan betraktas som stödjande bevis för effekt. I svaret på CPMP:s frågor insändes resultat från fyra nya dubbelblinda placebokontrollerade undersökningar. Det var en från Europa/Kanada (B8)och en studie från USA (301) med tolv månaders duration för AD samt en från Europa/Kanada (B9) och en USA-studie med sex månaders duration för VaD. Dosen 300 mg tre gånger per dag användes i alla studierna. CPMP kunde konstatera att syftet med de nya studierna var att visa både symtomatisk effekt såväl som att förhindra progression av sjukdomen. Återigen utvärderades den symtomatiska effekten på tre områden: kognitiv funktion (Alzheimer s Disease Assessment Scale ADAS och SKT), global värdering (Clinician s Interview Based Impression of Change - CIBIC) och dagliga levnadsaktiviteter (Disability Assessment in Dementia - DAD). Studierna B8 och B9 var positiva för såväl AD som VaD-patienter, utom för dagliga levnadsaktiviteter hos VaD-patienter. 2

Däremot visades i USA-studierna ingen effekt av behandlingen för någon av parametrarna. Resultaten bekräftade därför inte antagandet att läkemedlet var effektivt. I dessa studier användes en annan behandlingsregim än den i de europeiska studierna. Middagsdosen av läkemedlet kunde intas två timmar efter en måltid, morgon- och kvällsdoserna skulle intas före måltiderna. Företaget antog att det kan ha varit skillnaderna i rekommendation för födointag i relation till propentfyllin dosering som minskade biotillgängligheten i USA-studierna jämfört med de europeiska. Födointeraktionsstudier har visat signifikant lägre biotillgänglighet upp till fyra timmar efter intag av måltid. Emellertid var det inte möjligt att dokumentera dessa argument därför att data från tidpunkten av tablettintaget inte kunde presenteras och de farmakokinetiska analyserna bedömdes som otillräckliga eftersom patienterna analyserades retrospektivt efter det att studierna var slutförda. Trots att sökanden framförde att absorptionen var begränsad i de två USA-studierna, noterades det att absorptionen var tillräcklig för att leda till att möjligen relaterade biverkningar rapporterades för 45-49 % av propentofyllinpatienterna jämfört med ungefär 28 % av placebopatienterna. Hypotesen om interaktionen med föda kunde därför inte anses som tillräckligt stark och andra orsaker för att förklara utebliven effekt kunde inte uteslutas, t ex inkorrekt val av dos. Kommittén noterade också den opraktiska behandlingsregimen med avseende på interaktionen med föda, vilken kan utgöra ett hinder för klinisk användning av läkemedlet och kommittén var heller inte övertygad om de föreslagna åtgärderna för att förbättra följsamheten. Säkerhet Mortalitetsfrekvensen (antal patienter eller personer per 1 000 observationsår) baserat på antal dödsfall relaterade till behandling (22 propentofyllin och 11 placebo) var 29,7 för propentofyllin och 13,5 för placebo. Fastän båda förhållandena inte är oväntade i den undersökta populationen finns ingen förklaring till ökningen i den aktiva behandlingsgruppen. I analyserna undersöktes inte trenderna över tid. Utöver det ovan nämnda ansåg CPMP att det inte fanns några större orsaker till oro avseende säkerhetsprofilen av propentofyllin. Övergripande nytta/risk analys CPMP ansåg att det inte fanns tillräckliga data som ger stöd för att utebliven effekt orsakades av interaktion med föda i de båda USA-studierna (studierna 301 och 302). På grund av de två negativa USAstudierna och de inkonsekventa resultat som erhölls beroende på effektparametrarna i de europeiska studierna ansåg CPMP att resultaten inte gav tillräckliga och starka bevis på grad nivå av effektivitet för någon av de föreslagna indikationerna. Dessutom restes andra frågor inom CPMP vilka inte diskuterades vidare beroende på de motstridiga resultaten för den kliniska effektiviteten. Det framfördes t.ex. tvivel med hänsyn till antalet behandlingssvar inom populationen. Vid flera tillfällen uppnåddes inte statistisk signifikanta skillnader, eftersom konfidensintervallen omfattade noll. Det råder därför delade meningar om den kliniska betydelsen av de observerade skillnaderna, där sådana finns. Dessutom var den föreslagna hypotesen att propentofyllin kunde förhindra progressionen av sjukdomen otillräckligt dokumenterad. Av dessa skäl förordade CPMP i oktober 1998 att ett godkännande för försäljning inte skulle beviljas för följande föreslagen indikation: symtomatisk behandling av mild till moderat demens av Alzheimerstyp (Alzheimers sjukdom, AD) eller av mild till moderat vaskulär demens (VaD). I november 1998 överklagade sökanden CPMP:s beslut, men inskränkte överklagandet till indikationen för Alzheimers sjukdom. Sökanden överklagade inte beslutet om indikationen för vaskulär demens. Överklagandeskälen insändes i december 1998 och med ett senare brev av den 15 mars 1999 lämnade sökanden en 3

omarbetad version av produktresumén och bipacksedeln i vilka meningen symtomatisk behandling av mild till moderat demens av Alzheimerstyp (Alzheimers sjukdom, AD) eller av mild till moderat vaskulär demens (VaD) ersatts med behandling av symtomprogression i mild till moderat demens av Alzheimerstyp (Alzheimers sjukdom, AD) i produktresumén och med Viviq används för att bevara minnet och andra funktioner hos patienter med mild till moderat demens av Alzheimerstyp i bipacksedeln. CPMP godkände inte denna ändring av indikationen efter att överklagandeförfarandet inletts och sökanden anmodades överklaga Alzheimersindikationen enligt beskrivningen i det negativa yttrande CPMP antagit den 22 oktober 1998. Sökanden framförde fyra huvudargument vad gäller effekt den innovativa farmakologiska profilen, den begränsade läkemedelsexponeringen som förklaring till de negativa studierna i USA, avsevärda behandlingsskillnader på lång sikt och de handfasta, konsistenta och kliniskt betydelsefulla resultaten. Sökanden framförde dessa argument i en muntlig förklaring till CPMP i mars 1999. Sökanden grundade den första delen av effektargumenteringen på den farmakologiska profilenoch hävdade att propentofyllin utgjorde ett värdefullt alternativ för läkare för att kunna behandla AD-patienter i ett tidigt stadium i sjukdomen då det erbjuder en ny behandlingsmetod mot AD:s latent inflammatoriska och immunmedierade patologi. Som motargument till effektbristen i USA-studierna (studierna 301 och 302) upprepade sökanden, med stöd från en expertpanel kliniska farmakologer, att förklaringen till detta låg i en interaktion med föda på grund av olika administreringsscheman i denna studie jämfört med Europa/Kanada-studierna. Grundvalen för detta argument är resultat från två fas I studier om interaktion med föda samt populations- farmakokinetiska data, som uppvisar mellan 1,5 till 2 gånger lägre C max för propentofyllin respektive dess aktiva metabolit hos AD-patienter i USA-studien 301 jämfört med studie B8. Sökanden försvarade ståndpunkten att data för kognitiva och globala bedömningar var konsistenta och att studie B8 påvisat avsevärda behandlingsskillnader på lång sikt såväl på ADAS-Cog som på CIBIC-PLUS i upp till 72 veckors behandling. Sökanden hävdade att studie B8 bekräftade resultaten av metaanalysen för B2-B5 och stödjer propentofylins effekt mot Alzheimers sjukdom. I diskussionen om det framförda överklagandet medgav CPMP att det farmakologiska profilen är teoretiskt intressant. Effektbedömningen måste dock absolut baseras på kliniska studier i brist på kännedom om de neuropatologiska processerna som leder till AD och om läkemedlets verkningsmekanism. Avseende effektbristen i USA-studien (studie 301) och trots fas I bevis för en kraftig minskning av i biotillgängligheten med föda, tvivlade CPMP på validiteten av populations farmakokinetiska data. Populations farmakokinetiska analyser genomfördes i efterhand och även om blodprov sägs ha varit tillgängliga för samtliga patienter i de två USA-studierna uteslöts 20 % av dem från analysen på grund av vad sökanden uppfattade som misstag i registrerad doseringstid. Dessutom var mindre än 25 % av plasmaproven från patienter i studierna B8 och B9 tillgängliga för analys. Framför allt framgick det ur protokollet att den negativa USA-studien 301 av AD att tabletterna inte skall administreras i kombination med föda och att vårdpersonalen måste övervaka administreringen. Den enda skillnaden i doseringsanvisningarna mellan USA-studien och den europeiska var att middagsdosen i USA kunde intas antingen en timme före eller två timmar efter intag av föda. Som i de europeiska/kanadensiska studierna togs morgon- och kvällsdoserna minst en timme före måltiderna. Det är följaktligen oklart varför patienterna i den europeiska studien efterlevde behandlingen och varför patienterna i USA-studien inte gjorde det. Dessutom var minskningar av den dagliga dosen tillåtna i den europeiska studierna B5 och B8 i fall av tolerabilitetsproblem, vilket kan tolkas som minskad läkemedelsexponering vilket gör teorin om läkemedelsexponeringen till förklaring av det negativa resultatet av USA-studien osannolik. CPMP:s drog slutsatsen att, även om de tillhandahåller en möjlig och vid första betraktelse plausibel förklaring till den misslyckade USA-studien 301, utgörde populations farmakokinetiska resultaten absolut inga bevis. CPMP diskuterade även sökandens argument om metaanalyserna av studierna B2-B5 och B8 som bevis för effekt och som grundval för att bevilja ett godkännande för försäljning. CPMP ansåg att de tidiga studierna B2-B5 misslyckats i deras bekräftande syfte eftersom de uppvisade negativa resultat för de kombinerade primära effektmåtten trots stora patientmaterial. Dessutom användes, från designsynpunkt, skalor i studierna vilka CPMP inte längre anser vara de lämpligaste. Den poolade metaanalysen av studierna B2-B5 var inte planerad i förväg 4

(studierna B2-B4 hade redan avblindats) under läkemedelutvecklingsprocessen i syfte att framställa en hypotes som sedan skulle prövas i en lämpligt utformad bekräftande studie men som genomfördes i efterhand. Ändringen av studieprotokollet för studie B5 gav inga uppgifter om någon slags metaanalys, utan nämnde enbart avsikten att poola resultaten i de etiologiska undergrupperna. I statistikanalysplanen nämns ingen metaanalys alls. Studie B8 utformades innan någon poolad analys gjorts. De positiva resultaten av metaanalysen av studierna B2-B5 anses vara stödjande eller hypotesframställande bevis och finner sin förklaring huvudsakligen i det ökade patientantalet. Den kliniska relevansen av resultaten är oviss. Direkt positiva bevis för propentofyllins överlägsenhet över placebo i demens av Alzheimertyp tillhandahålls följaktligen endast av studie B8. Majoriteten i CPMP kunde inte utesluta att dessa källor för positiva resultat upphävs av den negativa dock lämpligt utformade, Alzheimerstudien i USA (studie 301). Vissa CPMP-ledamöter framförde den skiljaktiga meningen att en statistiskt signifikant effekt i förhållande till placebo hade fastställts vad gäller kognitiva och globala funktioner, oavsett om den negativa USA-studien omfattades i den övergripande analysen eller inte, och att responsskillnader av liknande storlek som observerats i samband med acetylkolinerserashämmare hade påvisats. Trots det, och efter att ha granskat sökandens överklagande, ansåg majoriteten i CPMP fortfarande att det aktuella dataunderlaget var otillräckligt för att ändra yttrandet som förordar ett avslag av ansökan om godkännande för försäljning. Det skulle behövas ytterligare en lämpligt utformad bekräftande studie som understryker resultaten i studie B8. SKÄL TILL ATT ANSÖKAN OM GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING AVSLÅS I oktober 1998 beslutade CPMP att den symtomatiska effekten av propentofyllin vid symtomatisk behandling av mild till moderat demens av Alzheimerstyp (Alzheimers sjukdom, AD) eller av mild till moderat vaskulär demens (VaD) var inadekvat påvisad av följande skäl: Det finns inte tillräckliga data som ger stöd för att utebliven effekt orsakades av interaktion med föda i de båda USA-studierna (studierna 301 och 302). På grund av de två negativa USA-studierna och de inkonsekventa resultat som erhölls beroende på effektparametrarna i de europeiska studierna ansåg CPMP att resultaten inte gav tillräckliga och starka bevis på någon nivå av effektivitet för någon av de föreslagna indikationerna. Nytta/riskförhållandet för propentofyllin betraktas därför som ofördelaktigt för de föreslagna indikationerna. Det framfördes dessutom tvivel med hänsyn till följande: Responspopulationen. Den kliniska relevansen av de observerade skillnaderna, i förekommande fall, är följaktligen osäker. Påståendet att propentofyllin kan förhindra progression av sjukdomen är otillräckligt dokumenterat. Den oförklarade obalansen i dödsfrekvens mellan propentofyllin- och placebogrupperna. I november 1998 överklagade sökanden CPMP:s beslut, men inskränkte överklagandet till indikationen för Alzheimers sjukdom. Följande överklagandeskäl lämnades av Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH: Propentofyllin är en ny behandlingsmetod mot Alzheimersjukdomens latent inflammatoriska och immunöverförda patologi och inverkar således på en patofysiologisk process som inte påverkas av normalt tillgängliga läkemedel. För läkare vore propentofyllin alltså ett värdefullt alternativ för att kunna behandla sjukdomen i ett tidigt stadium. 5

CPMP har uttryckt oro över effektbrister i US-studierna och över oförmågan att lämna förklarande bevis i efterhand. Efter undersökning av alla möjliga faktorer är dock den rimligaste förklaringen till effektbristen i dessa studier patienternas begränsade exponering för läkemedlet på grund av skillnader i doseringsinstruktionerna i US-studierna och Europa/Kanada-studierna. Farmakokinetiska uppgifter visar att patienternas exponering i Europa/Kanada-studierna varit ca två gånger högre vad gäller Cmax och 1,5 gånger högre vad gäller AUC. Data från kognitiva och globala bedömningar är konsistenta och bekräftar propentofyllins effekt mot Alzheimers sjukdom i enlighet med CPMP:s riktlinjer. Studie B8, som utformades speciellt för Alzheimers sjukdom, påvisade avsevärda behandlingsskillnader på lång sikt såväl vad gäller ADAS- Cog som CIBIC-PLUS i upp till 72 veckors behandling. Såväl för de kognitiva som de globala bedömningarna bekräftade studie B8 oberoende t resultaten av metaanalysen för studierna B2-B5, vilka beskrivits i den ursprungliga akten. Den kliniska betydelsen av dessa data illustreras bäst av långtidsdata som visar en avsevärd behandlingsnytta, vilken bevisats entydigtt i dubbelblindade, placebokontrollerade studier på lång sikt med upp till 72 veckors behandlingstid. En analys av ändringsfrekvenser i resultaten för såväl ADAS-Cog som CIBIC-Plus över en viss period tyder på en avsevärd förbättring av symtomen. En analys av tiden till försämring, dvs tiden för att en försämring skall ske med 40 % från utgångsvärdet på ADAS-Cog, visar en reducerad försämringsfrekvens vid långtidsbehandling med propentofyllin. Två oberoende externa kliniska expertpaneler har bekräftat den kliniska betydelsen av propentofyllins behandlingseffekter på Alzheimers sjukdom och ansåg propentofyllin vara ett värdefullt alternativ för behandling av sjukdomen hos dessa patienter. En genomgående undersökning av dödsfallen gav inga upplysningar om något mönster för dödsorsaker, sjukdomshistoria eller tillhörande behandling som tyder på högre risker för patienter som behandlas med propentofyllin. Betraktas samtliga dödsfall under studiernas sammanlagda längd, dvs inklusive Segment I och Segment II i de studier med sådan utformning, finns det ingen relevant skillnad mellan grupperna som behandlades med placebo och de som behandlades med propentofyllin. Understryks obalansen i dödsfallen under Segment I begränsas analysen av en specifik säkerhetsrisk selektivt till en särskild behandlingslängd. Slutsatsen är att propentofyllin erbjuder symtomförbättringar på lång sikt och är en vältolererad och säker behandling. Nytta/riskförhållandet för propentofyllin betraktas därför som fördelaktigt för de föreslagna indikationerna. Sökanden överklagade inte beslutet om indikationen för vaskulär demens. CPMP övervägde överklagandeskälen och hörde sökandens muntliga förklaringar på mötet i mars. CPMP antog ett slutligt yttrande den 24 mars 1999 och beslutade att dess föregående yttrande av den 22 oktober 1998 inte skulle ändras. Följaktligen förordade EMEA att godkännandet för försäljning av VIVIQ inte skulle beviljas för följande indikation: symtomatisk behandling av mild till moderat demens av Alzheimerstyp (Alzheimers sjukdom, AD). 6