Läkemedelsrådet 2012-05-31 Regionala riktlinjer för behandling med Gilenya (fingolimod) vid MS På uppdrag av Läkemedelsrådet, Region Skåne har undertecknad arbetsgrupp fått i uppgift att ta fram regionala riktlinjer för ett kontrollerat införande av Gilenya, ett nytt peroralt läkemedel till vuxna patienter med högaktiv skovvist förlöpande MS. Riktlinjerna gäller såväl offentlig som privat vård och ska enligt uppdraget innehålla en beskrivning av aktuell patientpopulation, förskrivare, praktiskt handhavande samt uppföljningsprogram och en plan för implementering. Gilenya som innehåller den aktiva substansen fingolimod. Preparatet godkändes av den Europeiska Läkemedelsmyndigheten 2011-03-17 och finns tillgängligt för förskrivning i Sverige sedan september 2011. Novartis ansvarar för försäljning och marknadsföring av läkemedlet i Europa. Det finns ett stort intresse hos patienter och förskrivare att få använda Gilenya då det är den första godkända perorala, sjukdomsmodifierande behandlingen vid MS. Det är därför viktigt att introducera och följa denna nya potenta terapi på ett kontrollerat sätt med regionala riktlinjer och uppföljningsprogram samt att värdera behandlingen mot de redan befintliga behandlingsalternativen. Allmänt Fingolimod är en sfingosin 1-fosfatreceptormodulator som verkar som en antagonist på S1Preceptorer på lymfocyter och blockerar därmed lymfocyternas förmåga att lämna lymfkörtlarna. Denna omfördelning av lymfocyter minskar infiltrationen av patogena lymfocyter till CNS. Vissa data talar även för att fingolimod kan verka via interaktion med med S1P-recptorer på neurala celler, möjligen inducerande neuroregeneration. Klinisk effekt Det finns två stora kontrollerade randomiserade dubbelblinda studier med fingolimod: FREEDOMS som är en tvåårig placebokontrollerad studie med 1272 patienter med aktiv skovvist förlöpande MS och TRANSFORMS som är en ettårig studie med aktiv kontroll i form av interferon beta (Avonex) med 1280 patienter även med aktiv skovvist förlöpande sjukdom. I båda studierna sågs signifikanta skillnader. 1
FREEDOMS Fingolimod (FL) 0,5mg Placebo P-värde FL 0,5mg vs placebo Årlig skovfrekvens 0,18 0,40 <0,001 Avsaknad av funktionsbortfallsprogress bekräftad efter tre månader Medelvärdesförändring av EDSS 82,3% 75,9% 0,03 0,00 0,13 0,002 MR relaterade utfall: Antal kontrastladdande lesioner, medelvärde Avsaknad av kontrastladdande lesioner Nya eller större T2 lesioner, medelvärde Andel utan nya eller större T2 lesioner Förändring av T2- lesionsvolym, medelvärde 0,2 1,1 <0,001 89,7% 65,1% <0,001 2,5 9,8 <0,001 50,5% 21,2% <0,001 10,6% 33,8% <0,001 TRANSFORMS Fingolimod (FL) 0,5mg Placebo P-värde FL 0,5mg vs placebo Årlig skovfrekvens 0,16 0,33 <0,001 Andel pat utan funktionsbortfallsprogress Medelvärdesförändring av EDSS 94,1% 92,1% 0,25-0,08 0,01 0,064 2
MR relaterade utfall Antal kontrastladdande lesioner, medelvärde Avsaknad av kontrastladdande lesioner Nya eller större T2- lesioner, medelvärde Andel utan nya eller större T2 lesioner Förändring av T2- lesionsvolym, medelvärde 0,23 0,51 <0,001 90,1% 80,8% <0,001 1,7 2,6 0,004 54,8% 45,7% 0,01 9,9% 10,4% 0,63 Biverkningar Bradyarrytmi i samband med första dosen, varför sex timmars övervakning krävs i samband med intag av första dos. Hypertoni på några millimeter kvicksilver, varför blodtrycket måste följas. Maculaödem i 0,4% av fallen, vilket leder till att ögonkontroll krävs. Leverpåverkan hos cirka 8% och därmed sker regelbundna blodprovstagningar där man även kontrollerar lymfocytantal, som via verkningsmekanismen sjunker men skall följas så de inte reduceras alltför mycket. Respirationspåverkan i enstaka fall, främst vid tidigare lungsjukdom. Ev infektioner nedre luftvägsinfektioner är ökade och man har sett enstaka allvarliga infektioner. Ev ökad förekomst av hudtumörer Indikationer ): Enligt Läkemedelsverket: Gilenya är indicerat som sjukdomsmodifierande behandling i monoterapi vid mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros, för följande vuxna patientgrupper: Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling med beta-interferon. Dessa patienter kan definieras som de som inte svarat på en fullständig och adekvat behandlingskur (normalt minst ett års behandling) med beta-interferon. Patienterna bör ha haft minst ett skov under det senaste behandlingsåret och ha minst nio T2- hyperintensiva lesioner på kranial MRT eller minst en Gadolinium-laddande lesion. En patient som inte svarat på behandling kan också definieras som en patient med oförändrad eller höjd skovfrekvens eller svåra långdragna skov, jämfört med föregående år. 3
eller Patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande multipel skleros, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gadolinium-laddande lesioner vid MRT av hjärnan eller en avsevärd ökning av T2- lesioner jämfört med en nyligen utförd MRT. Enligt Svenska MS sällskapet: Monoterapi till vuxna patienter med högaktiv skovvist förlöpande MS: Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling med beta-interferon eller glatirameracetat. Det skall ha förelegat minst ett skov under det föregående året under pågående behandling. Eller Patienter med snabbt utvecklande skovvist förlöpande MS, definierat som minst två eller fler svåra skov under det senaste året och med minst en kontrastladdande lesion på MR hjärna alternativt en signifikant ökning i mängd T2-lesioner jämfört med en nyligen genomförd MR. Aktuella patienter, plats i terapin Indikationen är väsentligen den samma som för natalizumab (Tysabri) alltså högaktiv skovvist förlöpande sjukdom ofta efter behandlingssvikt alternativt behandlingsnaiv patient med mycket aggressiv sjukdom. Det är svårt att enkelt avgöra vilka patienter som skall ha den ena eller den andra behandlingen. Patienter med antikroppar mot JC virus och därmed en förhöjd risk att drabbas av den fruktade PML biverkan till Tysabri kan tänkas vara bättre lämpade för Gilenyabehandling, särskilt om de redan haft Tysabri i snart två år då risken för PML är mera påtaglig. Patienter med hjärt-kärlsjukdom (se farmakovigilans)-, lung- eller leversjukdom, diabetes mellitus (ökad risk för maculaödem) samt dålig compliance kan vara mer lämpade för Tysabribehandling. För patienter som är JC virus negativa kan Tysabri fortfarande vara attraktivt då det finns en betydligt mer erfarenhet av effekt och biverkningar även under lång tid. Kostnadseffektivitet TLV har bedömt att Gilenya är kostnadseffektivt på bas av att studierna indikerar en jämförbar effekt med Tysabri (natalizumab). TLV anför att det saknas en direkt jämförande studie mellan preparaten vilket försvagar påståendet om jämförbarhet. TLV bedömer likväl preparaten som jämförbara ur effektsynvinkel och betraktar Gilenya som något mera kostnadseffektivt eftersom kostnaden för att administrera preparatet är betydligt lägre. Dessvärre är läkemedelskostnaden i princip identisk för Gilenya och Tysabri med drygt 200 000 SEK per patient och år. 4
Principer för förskrivning Indikation enligt ovan Behandling ska initieras av läkare/neurolog med god erfarenhet av MS och dess behandling. Insättning, uppföljning och utsättning skall ske enligt Region Skånes övergripande principer för användning av kostsam läkemedelsterapi (http://www.skane.se/upload/webbplatser/lakemedel/dokument/pdf/läkemedelsrik tlinjer/2012/övergripande principer kostsamma lm.pdf). Wash-out från tidigare behandling: interferon/glatiramer: ingen natalizumab: 2-3 månader Vid byte från natalizumab till fingolimod bör risken för allvarliga infektioner vid en kombinerad immunhämning av de bägge preparaten vägas mot den ökade risken för skov i MS-sjukdomen vid utsättning av natalizumab i mer än 2 3 månader mitoxantron: 3 månader hematopoietic stem cells transplantation (HSCT): 1 år Kontraindikationer: - Känt immunbristsyndrom. - Patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar (inklusive de som står på immunhämmande behandling eller som har hämmat immunsystem på grund av tidigare behandlingar). - Svåra aktiva infektioner, aktiva kroniska infektioner (hepatit, tuberkulos). - Kända aktiva maligniteter, med undantag av patienter med kutant basalcellskarcinom. - Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C). - Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Speciella övervägande: - Fertilitet/graviditet: data från prekliniska studier tyder inte på att Gilenya skulle vara förenat med en ökad risk för försämrad fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, däribland förlust av fostret och organdefekter, i synnerhet truncus arteriosus persistens och 5
ventrikelseptumdefekt. Vidare är det känt att den receptor som påverkas av fingolimod (sfingosin 1-fosfatreceptor) är involverad i kärlbildningen under embryogenesen. Endast ett fåtal graviditeter har rapporterats med fosterexponering för fingolimod, men bland dessa finns två fall med organmissbildning (extremiteter respektive allvarlig hjärtmissbildning). Innan behandling med Gilenya påbörjas ska fertila kvinnor informeras om den allvarliga risk för fostret som läkemedlet kan utgöra och nödvändigheten att använda en effektiv preventivmetod under behandlingen. Eftersom det tar ca 2 månader efter behandlingsavbrott innan fingolimod har eliminerats från kroppen kan den potentiella risken för fostret kvarstå och användningen av preventivmedel ska fortgå under denna period - Innan behandling påbörjas hos kvinnor i fertil ålder behöver ett negativt graviditetstest finnas tillgängligt. Kvinnor ska inte bli gravida under behandling och aktiv preventivmedelsanvändning rekommenderas. Om en kvinna blir gravid under behandling med Gilenya, rekommenderas att Gilenya sätts ut. Amning: Under laktation utsöndras fingolimod i mjölk hos behandlade djur i koncentrationer som är 2-3 gånger högre än koncentrationen i maternell plasma. På grund av risken för allvarliga biverkningar av fingolimod hos diande barn, ska kvinnor som får Gilenya inte amma. Uppföljning Patienter ska registreras och följas i svenska MS-registret (SMSreg; www.msreg.net) Behandlingseffekt neurologisk undersökning med EDSS, SDMT och MSIS-29 före behandlingsstart och sedan varje 6:e månad, EQ5D före behandlingsstart och sedan årligen. MR före behandlingsstart och sedan årligen. skov rapportering/bedömning: kontinuerligt. bedömning om behandlingsindikation kvarstår: varje 6:e månad. Praktiskt handhavande i kliniska situationer Farmakovigilans Hjärta Vid behandlingsstart framkallar Gilenya en övergående sänkning av hjärtfrekvensen och kan även vara förenad med fördröjd atrioventrikulär överledning. Sänkningen av hjärtfrekvensen träder in inom en timme efter första dosen och är maximal efter ca 4-5 timmar. Vid fortsatt administrering återgår hjärtfrekvensen till utgångsvärdet inom en 6
månad. Överledningsavvikelser var typiskt övergående och asymtomatiska. De krävde vanligen ingen behandling och gick över inom de första 24 timmarnas behandling. Efter marknadsföring har totalt femton patienter avlidit efter att ha börjat behandling, vilket föranlett att Europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) inledde en granskning av Gilenya (press meddelande 120120). Efter en omfattande risknyttabedömning av Gilenya gäller nedanstående rekommendationer för patienter som är aktuella för behandling med Gilenya. 1. Gilenya rekommenderas inte till patienter a) med följande sjukdomstillstånd: AV-block av grad II, Mobitz typ II eller högre, sjuk sinusknuta (sicksinus syndrome) eller sinoatrialt block. betydande QT-förlängning (QTc>470 ms (kvinnor) eller >450 ms (män)). tidigare symtomatisk bradykardi eller återkommande synkope, känd ischemisk hjärtsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt, tidigare hjärtstillestånd, okontrollerad hypertoni eller svår sömnapné. b) som tar följande antiarytmika eller läkemedel som sänker hjärtfrekvensen antiarytmika av klass Ia (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III (t.ex amiodaron, sotalol). betablockerare kalciumantagonister som sänker hjärtfrekvensen (t.ex. verapamil, diltiazem eller ivabradin) andra substanser som kan minska hjärtfrekvensen (t.ex. digoxin, kolinesterashämmare eller pilokarpin) Hos dessa patienter ska behandling med Gilenya övervägas endast om de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna och råd från en kardiolog ska inhämtas innan behandlingen inleds. Dessutom, i förekommande fall, ska möjligheten att byta till läkemedel som inte sänker hjärtfrekvensen övervägas. Om behandling med Gilenya övervägs för dessa patienter, ska övervakning ske åtminstone över natten. 2. För alla patienter ska övervakning omfatta följande: ett 12-avlednings-EKG och blodtrycksmätning före samt 6 timmar efter första dos. kontroll av blodtryck och hjärtfrekvens varje timme efter den första dosen i 6 timmar. kontinuerlig EKG.övervakning i realtid under de första 6 timmarna rekommenderas. 7
om patientens hjärtfrekvens i slutet av 6-timmarsperioden är den lägsta efter att den första dosen givits ska övervakning förlängas med minst 2 timmar och till dess att hjärtfrekvensen ökar. 3. Kriterier för utökad övervakning: Hos patienter med tecken på kliniskt betydelsefulla effekter på hjärtat under de första 6 timmarna ska övervakningen utökas till minst övervakning över natten och till dess symtomen upphört. Rekommenderade kriterier för att utvidga övervakningen är: förekomst av nydebuterat AV-block III när som helst under övervakningsperioden något av följande tillstånd vid slutet av övervakningsperioden efter första dos: - hjärtfrekvens < 45 slag/min - QTc-intervall 500 ms - ihållande, nydebuterat AV-block II, Mobitz typ I (Wenckebachs block) eller AV-block av högre grad. - Alla patienter uppmanas att omedelbart rapportera hjärtsymtom (exempelvis bröstsmärta). - Om behandlingen avbryts i mer än 2 veckor, kan effekterna på hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning återkomma när Gilenya sätts in på nytt och samma försiktighetsåtgärder som vid behandlingsstart ska tillämpas. Effekter på blodtrycket I kliniska prövningar på MS steg det systoliska blodtrycket med i genomsnitt ca 2 mmhg och det diastoliska blodtrycket med i genomsnitt ca 1 mmhg hos patienter som behandlades med fingolimod 0,5 mg. Denna blodtryckshöjning upptäcktes ca 2 månader efter behandlingsstart och kvarstod med fortsatt behandling. - Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med Gilenya. - Särskild försiktighet ska iakttas om patienter med okontrollerad hypertoni behandlas med Gilenya. Infektioner Inom 4-6 timmar efter den första dosen av Gilenya minskar antalet lymfocyter till ca 75 % av utgångsvärdet i perifert blod. Vid fortsatt daglig administrering fortsätter lymfocyttalet att sjunka över en tvåveckorsperiod och når ett lägsta värde på ca 500 celler/mikroliter eller ca 30 % av utgångsvärdet. I kliniska studier på MS var den totala frekvensen av infektioner (72 %) och allvarliga infektioner (2 %) vid dosen 0,5 mg likartad den för placebo. Emellertid var infektioner i 8
nedre luftvägarna, främst bronkit och i mindre utsträckning pneumoni, vanligare hos Gilenya-behandlade patienter. Två fall av herpesinfektion med dödlig utgång inträffade vid den högre dosen 1,25 mg: Ett fall av herpes-simplexencefalit hos en patient för vilken insättande av aciklovirbehandling fördröjdes med en vecka och ett fall av disseminerad varicella-zosterinfektion hos en patient som inte tidigare exponerats för varicella och som fick samtidig högdosbehandling med steroider för ett skov av MS. - Innan behandling med Gilenya inleds bör en nyligen genomförd (dvs. inom 6 månader), fullständig blodstatus med diff finnas tillgänglig. Blodstatus följs regelbundet efter två veckor, en månad och sedan varje tredje månad. Ett absolutantal lymfocyter <0,2x109/l, om det bekräftas, bör leda till behandlingsavbrott tills återhämtning, eftersom i kliniska studier avbröts behandlingen med fingolimod hos patienter med absolutantal lymfocyter <0,2x109/l. - Starten av behandling med Gilenya ska skjutas upp hos patienter med en svår aktiv infektion till dess att infektionen har gått över. - Om en patient utvecklar en allvarlig infektion, ska tillfälligt utsättande av Gilenya övervägas och risken ska vägas mot nyttan innan behandlingen sätts in på nytt. - Patienter ska instrueras att rapportera symtom på infektion under pågående behandling och upp till två månader efter utsättande av denne. - Patienter som inte har haft vattkoppor eller som inte har vaccinerats mot varicellazostervirus (VZV) ska testas för antikroppar mot VZV innan behandling med Gilenya påbörjas. Hos antikroppsnegativa patienter ska VZV-vaccination övervägas innan behandling med Gilenya påbörjas och efter vaccination ska behandlingsstarten skjutas upp i 1 månad så att vaccinet hinner få full effekt. Leverfunktion Under kliniska prövningar uppträdde förhöjningar av levertransaminaser på 3x den övre normalgränsen (ULN) hos 8 % av patienterna som behandlades med fingolimod 0,5 mg jämfört med hos 2 % av dem som fick placebo. Förhöjningar på 5x ULN uppträdde hos 2 % av patienterna på fingolimod och hos 1 % av patienterna på placebo. I kliniska prövningar sattes fingolimod ut om höjningen var större än 5x ULN. Hos vissa patienter höjdes levertransaminasnivåerna på nytt vid återinsättande av behandlingen, vilket stödjer ett samband med läkemedlet. De flesta förhöjningarna uppträdde inom 3-4 månader. Serumtransaminasnivåerna återgick till normalvärden inom ca 2 månader efter utsättande av fingolimod. Ingen patient utvecklade leversvikt. - Innan behandling med Gilenya inleds bör en nyligen genomförd (dvs. inom 6 månader), fullständig leverstatus med transaminaser och bilirrubin finnas tillgänglig. Leverstatus följs regelbundet efter två veckor, en månad och sedan varje tredje månad. 9
- Om levertransaminaser stiger över 5x ULN, bör tätare kontroller införas, inklusive mätning av serumbilirubin och alkaliskt fosfatas (ALP). Vid upprepad bekräftelse av levertransaminaser över 5x ULN, ska behandling med Gilenya avbrytas och endast återinsättas när levertransaminasvärdena har normaliserats. - Hos patienter som utvecklar symtom som tyder på leverdysfunktion ska leverenzymer kontrolleras och Gilenya ska sättas ut om allvarlig leverskada bekräftas. Återinsättande av behandlingen beror på huruvida en annan orsak till leverskadan bestäms eller ej, och på patientens nytta av att återuppta behandlingen jämfört med risken för att leverdysfunktionen återkommer. - Särskild försiktighet ska iakttas om patienter tidigare haft en allvarlig leversjukdom. Makulaödem Makulaödem med eller utan synsymtom har rapporterats hos 0,4 % av patienterna som behandlats med fingolimod 0,5 mg och uppträder vanligen under de första 3-4 behandlingsmånaderna. Patienter som tidigare haft uveit och patienter med diabetes mellitus löper ökad risk att utveckla makulaödem. - Patienter med MS bör genomgå en oftalmologisk bedömning 3-4 månader efter behandlingsstart samt därefter vid behov. - Patienter med MS och diabetes eller tidigare uveit bör genomgå en oftalmologisk bedömning före behandlingsstart samt uppföljande kontroller under behandling. Malignitet Några fall av cancer (främst hudcancer) har rapporterats under kliniska prövningar men poolade säkerhets uppgifter avseende incidens för cancer är jämförbara mellan placebo och fingolimod grupp så ett eventuellt samband mellan Gilenya och malignitet kan inte säkert fastställas. Man bör dock beakta det faktum att antal patienter är låg och dess uppföljning för kort för att kunna utesluta ett sådant samband. - Särskild försiktighet ska iakttas för patienter med cancer i anamnesen. Effekter på andningen Små dosberoende sänkningar av värden för forcerad exspiratorisk volym (FEV1) och diffusionskapacitet för koldioxid (DLCO) observerades efter 1 månads behandling med Gilenya och förblev sedan stabila. - Särskild försiktighet ska iakttas för patienter med allvarlig respiratorisk sjukdom, lungfibros eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom. 10
Behandlingsstopp Det behövs ett 6 veckors intervall utan behandling, baserat på halveringstid, för att rensa fingolimod från cirkulationen. Lymfocyttalen återgår gradvis till normala värden inom 1-2 månader efter behandlingsavbrott. Insättande av andra läkemedel under denna period leder till samtidig exponering för fingolimod. Användning av immunhämmande medel strax efter utsättande av Gilenya kan leda till en additiv effekt på immunsystemet, varför försiktighet är indicerad. Plan för implementering Ett regionalt möte om Gilenya och riktlinjer planeras i september 2012. Brev med riktlinjer till läkemedelsansvariga läkare kommer att distribueras och en artikel i Läkemedelsbulletinen planeras. Riktlinjerna antogs av Läkemedelsrådet 2012-05-31, är giltiga som längst t.o.m 2013-04 och kommer vid behov att revideras. För terapigrupp Neurologi Jesper Petersson Ordförande terapigrupp Neurologi, Region Skåne Docent, klinikchef Neurologiska kliniken Skånes universitetssjukhus Materialet har sammanställts av: Lucia Alonso Magdalena Specialistläkare Teamchef MS teamet i Malmö Neurologiska kliniken Skånes universitetssjukhus Petra Nilsson Bitr överläkare Teamchef MS teamet i Lund Neurologiska kliniken Skånes universitetssjukhus 11