BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 5

1. LÄKEMEDLETS NAMN Replagal 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg agalsidas alfa. Agalsidas alfa är det mänskliga proteinet α-galaktosidas A som produceras genom genteknik i en human cellinje. Lösningen måste spädas ytterligare, se 6.6. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Replagal är avsett som enzymersättningsbehandling under lång tid där diagnosen Fabrys sjukdom (α-galaktosidas A-brist) är fastställd. 4.2 Dosering och administreringssätt 6

Behandling med Replagal skall övervakas av läkare som har erfarenhet av behandling av patienter med Fabrys sjukdom eller andra ärftliga metaboliska sjukdomar. Replagal administreras med en dos om 0,2 mg/kg kroppsvikt varannan vecka som intravenös infusion under 40 minuter. Beträffande instruktioner för beredning och administrering, se avsnitt 6.6. Replagals säkerhet och effekt hos barn och ungdomar (0-17 år) och hos patienter äldre än 65 år har inte fastställts och någon dosregim kan för närvarande inte rekommenderas för dessa patienter. Studier på patienter med nedsatt leverfunktion har ej utförts. Ingen justering av dosen är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. 4.3 Kontraindikationer Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot aktivt innehållsämne eller mot något av hjälpämnena. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Hos ungefär 10 % av patienterna har Replagal associerats med lindriga, akuta, idiosynkratiska infusionsreaktioner under eller inom en timme efter infusion. De oftast förekommande symptomen var frossbrytningar och ansiktsrodnad. Symptomen har i allmänhet uppstått mellan 2 och 4 månader efter påbörjad behandling med Replagal. Dessa reaktioner relateras med största sannolikhet till den infusionstakt som används för Replagal, eftersom incidensen för reaktioner i samband med infusionen var betydligt högre när infusionstiden minskades till under 20 minuter. Om lindriga eller måttliga akuta infusionsreaktioner uppstår skall vårdpersonal kontaktas omgående och lämpliga åtgärder vidtas. Infusionen kan stoppas tillfälligt (5 till 10 minuter) till dess att symptomen ger vika och infusionen åter kan sättas igång. Lindriga och övergående reaktioner kräver inte nödvändigtvis medicinsk behandling eller avbrytande av infusionen. Förebyggande behandling med vanligtvis oralt administrerad 7

antihistamin och kortikosteroider en till tre timmar före infusion har förhindrat efterföljande reaktioner hos de patienter vars reaktioner krävt symptomatiskt behandling. Liksom med alla intravenösa produkter som innehåller protein, kan allergiska överkänslighetsreaktioner uppstå. Om allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner skulle uppstå, måste ett omedelbart avbrott i infusionen med Replagal övervägas och lämplig behandling inledas. Allmänna medicinska rutiner för akut behandling måste iakttas. Liksom med alla läkemedelsprodukter som innehåller protein, kan patienter utveckla antikroppar mot proteinet. En låg koncentration av antikroppar har observerats hos ungefär 55 % av de patienter som behandlats med Replagal. Antikropparna verkar utvecklas efter ungefär 3 månaders behandling. Efter 12 till 18 månaders behandling är 60 % av patienterna fria från antikroppar och > 80 % av de patienter som utvecklat antikroppar uppvisar tecken på en utveckling mot immunologisk tolerans, baserat på minskningen av antikroppskoncentrationen över tid. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Replagal får inte administreras tillsammans med klorokin, amiodaron, benokin eller gentamicin eftersom dessa substanser potentiellt kan hämma intracellulär α-galaktosidasaktivitet. Eftersom α-galaktosidas A i sig är ett enzym, är det inte troligt att det är involverat i cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner. I kliniska studier administrerades samtidigt läkemedel mot neuropatisk smärta (t.ex. karbamazepin, fenytoin och gabapentin) till de flesta patienterna utan några tecken på interaktion. 4.6 Graviditet och amning För Replagal saknas data från behandling av gravida kvinnor. Studier på djur som exponerats under organogenesen tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet eller embryonal-/fosterutveckling. (se avsnitt 5.3). Det är inte känt om Replagal utsöndras i bröstmjölk. Förskrivning till gravida eller ammande kvinnor skall ske med försiktighet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 8

Replagal har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Den vanligaste biverkningen uppstod i samband med infusionsreaktioner hos ca 10 % av de patienter som behandlades inom ramen för kliniska försök (se nedan). De flesta biverkningar var lindriga till måttliga och majoriteten av dem överensstämde med den naturliga utvecklingen i samband med Fabrys sjukdom. Tabell 1 visar de biverkningar som rapporterades för de 40 patienter som behandlades med agalsidas alfa i kliniska studier där ett samband med effekterna misstänks föreligga i minst ett eller flera fall (se 5.1). Informationen presenteras efter organsystem och frekvens (mycket vanligt >1/10; vanligt >1/100, <1/10). Förekomsten av en händelse hos en enda patient definieras som vanligt förekommande i förhållande till det antal patienter som behandlats. En patient kan drabbas av flera biverkningar. Tabell 1 Psykiska sjukdomar Vanliga: Sjukdomar i nervsystemet: Mycket vanliga: Vanliga: Sömnlöshet, snarkningar Neuralgi Huvudvärk, yrsel, tremor, parestesi, dysestesi, dysfoni, Synrubbningar: Vanliga: Synpåverkan, onormal utsöndring av tårvätska Speciella förnimmelserubbningar Vanliga: Kardiovaskulära sjukdomar Vanliga: Lukt- (parosmi) och smakförändringar Hypertoni 9

Störningar i hjärtfrekvens och rytm Vanliga: Takykardi, T-vågsinversion Kärlsjukdomar (extrakardiella) Mycket vanliga: Vanliga: Sjukdomar andningsorganen Vanliga: Mag-tarmkanalens sjukdomar Mycket vanliga: Vanliga: Hudbesvär och liknande Mycket vanliga: Vanliga: Metaboliska nutritionella störningar Vanliga: i och Hudrodnad vaskulära rubbningar Trånghetskänsla i svalget, andningsinsufficiens, hypoxi, dyspné, hosta, laryngit, faryngit, Illamående Buksmärta, diarré, kräkningar Hudutslag, acne, Hudrodnad, pruritis, torr hud, hudbesvär Periorbitalt ödem Sjukdomar i muskuloskelettala systemet Vanliga: Allmänna symtom Mycket vanliga: Vanliga: Artralgi, myalgi, skelettsmärta Infusionsrelaterade effekter (se nedan), bröstsmärtor, stelhet, feber, trötthet, ryggsmärta, värmeintolerans Smärta, influensaliknande symptom, ödem, perifera ödem, förändrad temperaturuppfattning I preliminärt godkända kliniska försök upplevde ungefär 10 % av de patienter som behandlades med agalsidas alfa en idiosynkratisk, infusionsrelaterad biverkning (se 4.4). 10

Dessa biverkningar minskade med tiden. Symptomen omfattade i övervägande grad stelhet (frossbrytningar) och ansiktsrodnad. Några patienter drabbades av huvudvärk, dyspné, buksmärta, illamående och bröstsmärta. Inga förändringar i vitala funktioner eller urtikaria åtföljde dessa reaktioner. Alla symptom avtog med lämplig intervention, t.ex. avstängning av infusionen följt av omstart eller medicinsk behandling med antihistamin och kortikosteroider. Fabrys sjukdom är sällsynt och ett relativt begränsat antal patienter har fram till idag behandlats med agalsidas alfa. Därför bör sjukvårdspersonal vara medveten om förekomsten av följande biverkningar som har observerats i den här patientpopulationen och som inte anses ha något samband med agalsidas alfa: oro, bronkospasm, obstipation, nedsatt hörsel, dyspepsi, öronsmärta, gaser, hypestesi, nedsatt koncentrationsförmåga, ofrivilliga muskelkontraktioner, bensmärta, olustkänsla, melena, palpitationer, purpura, sinuit, ospecifika infektioner, infektioner i övre luftvägarna, urinretention och yrsel. En ökning vad gäller frekvensen för vissa händelser som inte anses ha något samband med behandlingen, rapporterades efter sex till tolv månaders behandling men inga ansågs vara allvarliga. De flesta händelser associerades till Fabrys sjukdom, t.ex. mag-tarmkanalens sjukdomar, förändrad temperaturförnimmelse/värmeintolerans, och dyspné. Händelser som inte rapporterades i placebo-kontrollerade försök men som observerades efter en längre tids behandling omfattar asteni. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för matsmältning och ämnesomsättning enzymer ATC-kod: A16AB03 agalsidas alfa (ej fastställd). Fabrys sjukdom är en rubbning av glykosfingolipidlagringen som orsakas av bristande aktivitet hos lysosomenzymet α-galaktosidas A, vilket leder till ackumulation av 11

globotriaosylceramid (även kallad Gb3 eller CTH), glykosfingolipidsubstratet för detta enzym. Agalsidas alfa katalyserar hydrolysen av Gb3, och avskiljer en terminal galaktosrest från molekylen. Behandling med enzymet har visat sig minska ackumulationen av Gb3 i många celltyper inklusive endotel- och parenkymceller. Agalsidas alfa har producerats i en human cellinje för att möjliggöra en human glykosyleringsprofil för att befrämja upptaget via mannos-6-fosfatreceptorer på målcellernas yta. Säkerheten och effekten av Replagal bedömdes i två randomiserade, placebokontrollerade dubbla blindtest och utökade open labeltest på totalt fyrtio patienter med diagnosen Fabrys sjukdom grundad på kliniska och biokemiska rön. Patienterna fick den rekommenderade dosen av Replagal, 0,2 mg/kg. Inga kliniska studier omfattade kvinnor eller barn. Tjugofem patienter fullföljde studien och ingick sedan i en utökad studie. Efter sex månaders behandling observerades en signifikant minskning av smärtnivån hos patienter som behandlades med Replagal jämfört med placebo (p=0,021), enligt mätningar med Brief Pain Inventory (en godkänd skala för mätning av smärta). Detta associerades med en signifikant minskning av medicineringen mot kronisk neuropatisk smärta samt antalet dagar med smärtstillande medel. Efter sex månaders behandling med Replagal stabiliserades njurfunktionen jämfört med en försämring hos patienterna som behandlades med placebo. Resultat av njurbiopsier visade en signifikant ökning av andelen normala glomeruli och en signifikant minskning av andelen glomeruli med mesangial utvidgning hos patienter som behandlades med Replagal jämfört med de patienter som behandlades med placebo. Efter tolv till arton månaders underhållsbehandling med Replagal förbättrades njurfunktionen, enligt mätningar av inulinbaserad glomerulär filtrationshastighet, med 8,7±3,7 ml/min (p=0,030). I en andra studie fullföljde femton patienter med vänsterkammarförstoring en placebokontrollerad studie under sex månader och ingick sedan i en utökad studie. Behandlingen med Replagal ledde i den kontrollerade studien till en minskning på 11,5 g av vikten av vänster kammare enligt mätning med MRI, medan placebobehandlade patienter visade en ökning av vikten av vänster kammare på 21,8 g. I den första studien som omfattade 25 patienter ledde behandlingen med Replagal dessutom till en signifikant minskning av hjärtats vikt efter 12 till 18 månaders underhållsbehandling (p<0,001). Replagal sattes även i samband med en förbättring av hjärtmuskelverksamheten, en minskning av den genomsnittliga QRS-tiden och en samtidig minskning av tjockleken på septum vid ekokardiografi. Två patienter med högersidiget grenblock, som ingick i studierna, återfick normal rytm efter behandling med Replagal. 12

Jämfört med placebobehandling, ledde behandlingen med Replagal även till en minskad ackumulation av Gb3. Efter de första sex månadernas behandling observerades genomsnittliga minskningar om ca 20 50 % i plasma, urinsediment och i prover från lever-, njur- och hjärtbiopsier. Efter 12 till 18 månaders behandling observerades en minskning med 50 80 % i plasma- och urinsediment. De metaboliska effekterna associerades även till en kliniskt signifikant viktökning, ökad svettning och ökad energi. I likhet med de kliniska effekterna av Replagal, minskade behandlingen med enzymet ackumulationen av Gb3 i många celltyper, däribland glomerulära och tubulära epitelceller i njurarna, endotelceller i njurkapillärerna (endotelceller i kapillärerna i hjärta och hud undersöktes inte) och hjärtmuskelns celler. Antikroppar mot agalsidas alfa har inte visat sig ha något samband med några kliniskt signifikanta effekter på säkerhet (t.ex. infusionsreaktioner) eller effektivitet. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Enstaka doser med agalsidas alfa, 0,007 0,2 mg enzym per kg kroppsvikt, administrerades till vuxna patienter som intravenösa infusioner under 20 40 minuter. De farmakokinetiska egenskaperna påverkades föga av enzymdosen. Efter en enda intravenös dos på 0,2 mg/kg, skedde distribution och eliminering av agalsidas alfa i blodcirkulationen i två faser. Halveringstiden för eliminering av proteinet från blodet var ungefär 108 ± 17 minuter. Plasmaclearance var ungefär 193 ± 97 ml/minut och distributionsvolymen var ungefär 17 % av kroppsvikten. Efter sex månaders behandling med Replagal visade 12 av 28 patienter förändringar i farmakokinetiken med tydligt ökat clearance. Dessa förändringar var kopplade till utvecklingen av låga koncentrationer av antikroppar mot agalsidas alfa, men inga kliniskt signifikanta effekter observerades på de patienter som ingick i studierna. Med utgångspunkt från analysen av leverbiopsier som gjorts före och efter dosering på vuxna med Fabrys sjukdom, uppskattades halveringstiden i vävnader till mer än 24 timmar varvid leverns upptagning av enzymet uppskattas vara ca 10 % av den administrerade dosen. Agalsidas alfa är ett protein och det förväntas därför 1) inte binda till proteiner 2) att den metaboliska nedbrytningen sker på samma sätt som för andra proteiner, dvs. peptidhydrolys 3) sannolikt inte interagera med andra läkemedel. Njurarnas eliminering av agalsidas alfa anses vara en elimineringsväg av mindre betydelse eftersom de farmakokinetiska egenskaperna inte ändras vid nedsatt njurfunktion. Eftersom metabolismen förväntas ske genom peptidhydrolys förväntas inte nedsatt leverfunktion påverka farmakokinetiken hos agalsidas alfa på ett kliniskt signifikant sätt. 13

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Inga studier har utförts i samband med förlossning eller peri-/postnatal utveckling. Det är inte känt om Replagal passerar placenta. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Natriumfosfat, monohydrat Polysorbat 20 Natriumklorid Natriumhydroxid Vatten för injektioner 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas skall Replagal inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 1 år Efter utspädning skall produkten administreras genast, inom tre timmar. Den utspädda lösningen har dock visat sig vara kemiskt och fysiskt stabil under 24 timmar i 25 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 14

Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). 6.5 Förpackningstyp och innehåll 3,5 ml koncentrat för infusionsvätska i 5 ml-flaskor (typ 1 glas) med fluorhartsbelagd butylgummipropp, förslutningshätta i aluminium i ett stycke och skyddshatt. Kartongen innehåller 1 injektionsflaska. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion. 1. Beräkna dosen och det antal Replagal injektionsflaskor som behövs. Varje Replagal injektionsflaska innehåller 3,5 mg agalsidas alfa. 2. Späd ut den totala volymen koncentrerad Replagal som krävs i 100 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml för infusion (0,9 %). Se till att använda sterilt förfaringssätt eftersom Replagal inte innehåller något konserveringsmedel eller bakteriostatiskt medel. Efter utspädning skall lösningen försiktigt blandas men inte skakas. 3. Lösningen skall före administrering inspekteras visuellt för kontroll av partiklar eller missfärgning. 4. Administrera infusionvätskan under 40 minuter med hjälp av ett infusionsaggregat med integrerat filter. Då infusionsvätskan inte innehåller några konserveringsmedel, rekommenderas administrering så snart som möjligt och inom 3 timmar efter utspädning. 5. Administrera inte Replagal tillsammans med andra läkemedel i samma infusionsaggregat. 6. Enbart för engångsbruk. Alla oanvända produkter och avfall skall hanteras i enlighet med gällande föreskrifter. 15

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Sverige 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 16

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 17

A INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG Namn och adress till tillverkare av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung Bio Science Production Corporation (BSCP) 5901 East Lombard Street Baltimore, MD 21224 USA En inspektion av tillverkningsplatsen genomfördes den 28-29 november 2000. Inspektionen gav vid handen att gemenskapens krav på god tillverkningssed uppfylls. Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats TKT Europe-5S AB Rinkebyvägen 11B S-182 36 Danderyd, Sverige Tillverkningstillstånd utfärdat den 30 september 2000 av Läkemedelsverket, Box 26, S-75103 Uppsala, Sverige. B VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: produktresumén 4.2). 18

C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. Kliniska aspekter: De särskilda villkor som skall uppfyllas av Replagal kommer att uppdateras på lämpligt sätt efter protokollhjälpen. Lägesrapporter om de särskilda villkoren kommer att lämnas i enlighet med vad som fastställts under protokollhjälpsprocessen. 1. Femårig studie av kliniska resultat En studie med ett lämpligt antal manliga och kvinnliga patienter för att utvärdera effekterna av långsiktig agalsidas alfa-terapi på frekvensen av kliniska händelser, t.ex. sådana som uppkommer till följd av cerebrovaskulär och kardiovaskulär patologi eller nedsatt njurfunktion. Inom denna population skall särskild vikt läggas vid bedömning av progressionen, däribland reversibiliteten, hos organens funktionsstörningar. Data från historiska kontroller kommer vid behov att samlas in för jämförelse. Den sökande har meddelat att protokollhjälp kommer att sökas för utvärdering av alternativa initiala doseringar och underhållsdoseringar samt kontrollmetoder. En begäran om protokollhjälp kommer att lämnas in i juni 2001. 2. Studie med kvinnliga patienter: Rapporten för den pågående studien med kvinnliga patienter (TKT014) kommer ätt lämnas när studien är genomförd i mars 2002. 3. Studie med barn: En begäran om protokollhjälp avseende en studie av kliniska resultat hos barn, där farmakokinetiska mätningar ingår, kommer att lämnas in i september 2001. Studien kommer att inledas i september 2002. 19

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 20

A. MÄRKNING 21

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ DEN YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN Replagal 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Agalsidas alfa. 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En flaska innehåller 3,5 mg agalsidas alfa. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: natriumfosfatmonohydrat, polysorbat 20, natriumklorid, natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 3,5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös användning. 22

6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Läs anvisningarna i bipacksedeln före användning. 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: (MM/ÅÅÅÅ) Används inom tre timmar efter spädning. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) TKT Europe-5S AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Sverige 23

12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot nummer 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 24

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR ELLER STRIPS 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Replagal 1 mg/ml sterilt koncentrat Agalsidas alfa 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Intravenös användning. 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat: (MM/ÅÅÅÅ) 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot nummer 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 3,5 ml 25

Förvaras vid 2 C 8 C. 26

B. BIPACKSEDEL 27

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel. Du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Replagal är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du får Replagal 3. Hur Replagal kommer att ges till Dig 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Replagal Replagal 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Agalsidas alfa - Det aktiva innehållsämnet i Replagal är agalsidas alfa (1mg/ml). - Hjälpämnen är natriumfosfatmonohydrat, polysorbat 20, natriumklorid, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor. Innehavare av godkännande för försäljning: TKT Europe-5S AB Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Sverige 28

1. VAD ÄR REPLAGAL OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR Replagal är ett koncentrat till infusionsvätska. Varje kartong innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk. Varje injektionsflaska (glasflaska) innehåller 3,5 mg agalsidas alfa. Innan Replagal ges till Dig blandas läkemedlet med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %). Den beredda lösningen ges som infusion i en ven under 40 minuter. Replagal används för att behandla Fabrys sjukdom. Det används som enzymersättningsbehandling när nivån av enzym i kroppen är lägre än normalt, vilket är fallet vid Fabrys sjukdom Agalsidas alfa är en form av enzymet α- galaktosidas som finns hos människa och som tillverkats genom att genen för α-galaktosidas A aktiveras i odlingsceller. Enzymet avlägsnas sedan från cellerna och omvandlas till ett sterilt koncentrat för utspädning för infusion. 2. VAD DU BEHÖVER VETA INNAN DU FÅR REPLAGAL Använd inte Replagal: om du är överkänslig (allergisk) mot agalsidas alfa eller något hjälpämne i Replagal. Var särskilt försiktig med Replagal: Ungefär 10 % av patienterna reagerade på infusionen under eller inom en timme efter infusion med Replagal. De flesta reaktionerna var lindriga. De vanligaste symptomen var frossa och ansiktsrodnad. Dessa reaktioner uppstod i allmänhet först 2 4 månader efter behandlingsstart och minskade med tiden. För det mesta kan man fortsätta med Replagal även då dessa symptom uppstår. Om en allergisk biverkning uppstår efter att du fått Replagal, skall du omedelbart kontakta din läkare. Om symptomen uppstår under pågående infusion kan läkaren: tillfälligt stoppa infusionen (5 10 min) tills symptomen försvinner och sedan sätta igång infusionen igen. även behandla symptomen med andra läkemedel (antihistamin eller kortikosteroider). 29

Det kan hända att behandling med Replagal får din kropp att tillverka antikroppar mot läkemedlet. Det kommer inte att hindra Replagals verkan och antikropparna kommer sannolikt att försvinna med tiden. Administrering till barn och ungdomar: Replagal har ännu inte studerats på barn och ungdomar (0 17 år). Användning av Replagal med mat och dryck: Det är inte troligt användning av Replagal påverkas av intag av mat och dryck. Graviditet/Amning Det finns inga erfarenheter av administrering av Replagal till gravida kvinnor. Det är inte känt om Replagal utsöndras i bröstmjölk. Fråga din läkare eller apotekare om råd innan du börjar ta något läkemedel. Körförmåga och användning av maskiner: Du kan köra bil och använda maskiner under pågående behandling med Replagal. Användning av andra läkemedel: Det finns inga kända negativa effekter vid användning av Replagal tillsammans med andra läkemedel. Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även sådana du köpt själv utan recept. Om allvarliga allergiska reaktioner (anafylaktiska reaktioner) uppstår, måste ett omedelbart avbrott av administreringen av Replagal övervägas och lämplig behandling inledas av din läkare. 3. HUR REPLAGAL KOMMER ATT GES TILL DIG Replagal måste spädas med steril natriumkloridlösning 9mg/ml (0,9 %) före användning. Efter utspädning ges Replagal i en ven. Detta sker för det mesta i armen. 30

Den vanliga dosen vid en infusion är 0,2 mg/kg kroppsvikt. Det betyder ca 14 mg eller 4 injektionsflaskor Replagal för en person med genomsnittlig kroppsvikt (70 kg). Infusionerna ges varannan vecka. Vid varje behandlingstillfälle tar infusionen av Replagal minst 40 minuter. Din behandling övervakas av en läkare som är specialiserad på behandling av Fabrys sjukdom. Om du använder mera Replagal än du borde: Man har inga erfarenheter av överdosering med Replagal. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Replagal förorsaka biverkningar. De flesta biverkningar är lindriga till måttliga och omfattar huvudvärk, stickande känsla, domningar, darrningar, trötthet, förändrad temperaturuppfattning, förhöjt blodtryck, orolig mage, diarré, hosta, halsont, sömnsvårigheter, smakförändringar, luktförändringar, talsvårigheter, acne, torr hud och ögonproblem. Ungefär en patient av tio kan få någon reaktion under eller kort efter infusion med Replagal. Dessa reaktioner omfattar frossa och ansiktsrodnad. Vissa reaktioner kan dock vara allvarliga och kräva behandling. Tala omedelbart om för din läkare om du observerar något av följande, vilket kan vara allvarligt: svullna händer, fötter, vrister, ansikte, läppar, mun eller svalg som kan orsaka svårigheter att svälja eller andas, feber, hudutslag, klåda. Tala så snabbt som möjligt om för din läkare om du observerar något av följande: tecken på infektion, 31

andnöd, förändringar i hjärtrytmen (t.ex. om du märker att hjärtat slår snabbare), smärta eller ömhet i bröst, muskler eller leder, berusningskänsla. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel, tala om det för din läkare. 5. FÖRVARING AV REPLAGAL Barn: Replagal förvaras utom syn- och räckhåll för barn Förvaring: Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Sista förbrukningsdag: Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på etiketten och kartongen. Replagal kommer inte att ges om vätskan innehåller partiklar eller är missfärgad. Denna bipacksedel godkändes senast den ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------- Följande information är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal: Bruksanvisning, hantering och destruktion. 32

1. Beräkna dosen och det antal Replagal injektionsflaskor som behövs. Varje Replagal injektionsflaska innehåller 3,5 mg agalsidas alfa. 2. Späd ut den totala volymen koncentrerad Replagal som krävs i 100 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml för infusion (0,9 %). Se till att använda sterilt förfaringssätt eftersom Replagal inte innehåller något konserveringsmedel eller bakteriostatiskt medel. Efter utspädning skall lösningen försiktigt blandas men inte skakas. 3. Lösningen skall före administrering inspekteras visuellt för kontroll av partiklar eller missfärgning. 4. Administrera infusionvätskan under 40 minuter med hjälp av ett infusionsaggregat med integrerat filter. Då infusionsvätskan inte innehåller något konserveringsmedel, rekommenderas administrering så snart som möjligt och inom 3 timmar efter utspädning. Den utspädda lösningen har dock visat sig vara kemiskt och fysiskt stabil under 24 timmar vid 25 sc. 5. Administrera inte Replagal tillsammans med andra läkemedel i samma infusionsaggregat. 6. Enbart för engångsbruk. Alla oanvända produkter och avfall skall hanteras i enlighet med gällande föreskrifter. 33