Lymfom och kronisk lymfatisk leukemi En faktabank för journalister April 2015
Historik Thomas Hodgkin, som gett namnet åt lymfomvarianten Hodgkins lymfom, var en engelsk lärare som år 1832 i en artikel beskrev hur lymfkörtlarna och mjälten kunde vara sjukligt förstorade. Redan 1666 hade sjukdomen beskrivits av den italienske medicinprofessorn Marcelle Malpighi, kallad den mikroskopiska anatomins fader. Men det var Thomas Hodgkin som i sin artikel On some morbid appearences of the absorbent glands and spleen mer i detalj redogjorde för sju patientfall. Thomas Hodgkin arbetade på Guy s Hospital i London. Han var en varm förespråkare av förebyggande medicin och propagerade för hygien, frisk luft, och mindre alkohol. Han talde sig varm för förtryckta minoriteter, jämlik utbildning för pojkar och flickor och var motståndare till alla slags sociala orättvisor. Hodgkin presenterade under en förläsning år 1822 det första stetoskopet på sjukhuset. De äldre läkarna var inte imponerade och satte en blomma i tratten, men studenterna testade ivrigt det nya instrumentet. År 1865 beskrev ytterligare en läkare vid Guy s Hospital, Samuel Wilks, samma sjukliga förändringar som Hodgkin, och var först ovetande om den förres upptäckt. Men sedan han uppmärksammat artikeln döpte han fenomenet till Hodgkins sjukdom. När man senare insåg att det fanns flera olika varianter lymfom fick en annan grupp namnet non-hodgkins lymfom.
LYMFOM OCH KRONISK LYMFATISK LEUKEMI (KLL) Leukemi och lymfom utvecklas, precis som för andra cancerformer, när vissa specifika celler i kroppen börja växa till och föröka sig utan kontroll. De canceromvandlade cellerna kan dela sig okontrollerat eller lever längre än de ska. Det leder till ett det ansamlas ett alldeles för stort antal av dessa celler någonstans i kroppen. Skillnaden mellan leukemi och lymfom är att leukemi finns i blodet och lymfomen i den lymfatiska vävnaden. Leukemi uppstår i benmärgen och vid kronisk lymfatisk leukemi är det vita blodkroppar som canceromvandlats och sedan transporteras ut i blodet. Lymfomen, som är en grupp av olika sjukdomar, uppstår i det lymfatiska systemet. I det lymfatiska systemet finns en särskild typ av vita blodkroppar som kallas lymfocyter. När de canceromvandlade lymfocyterna ansamlas i den lymfatiska vävnaden till exempel i en lymfkörtel bildas ett lymfom. Lymfsystemet en del av immunförsvaret Lymfsystemet är en viktig del av immunförsvaret. Genom lymfsystemet flyter lymfan, en ljus vätska som består av proteiner, fetter och vita blodkroppar (lymfocyter). Lymfsystemet är ett nätverk av olika organ och vävnader (benmärg, mjälte, bräss, lymfkörtlar, halsmandlar, blindtarmsbihang) samt lymfkärl. Lymfsystemet har två uppgifter: Att dränera vätska från celler och vävnader och föra den tillbaka till blodcirkulationen. Att bekämpa infektioner och cancersjukdomar genom att transportera runt lymfocyterna i hela kroppen. Det finns två huvudtyper av lymfocyter; B-celler och T-celler. B-lymfocyter bildar antikroppar mot främmande ämnen (antigen). T-lymfocyterna bildar inte antikroppar utan reglerar immunförsvaret och dödar celler som bär på antigen. Lymfsystemet
Orsakerna till att man drabbas av lymfom eller KLL är okänd Forskningen har dock fokuserat på vissa faktorer som kan bidra till sjukdomsutvecklandet av lymfom eller KLL, däribland genetiska faktorer, autoimmuna sjukdomar (till exempel reumatoid artrit), virussjukdomar (till exempel hiv) men även vissa typer av läkemedel (immunhämmande läkemedel) och eventuellt organiska lösningsmedel. Att lösningsmedel som klorfenoler nu är förbjudna verkar ha haft effekt. Forskningen har visat att det finns ett visst ärftligt samband vid KLL. I familjer där det finns en patient med kronisk lymfatisk leukemi har man sett en ökad risk för familjemedlemmar att också drabbas av KLL Man kan inte genom sin livsföring orsaka lymfom eller KLL, inte heller skydda sig genom att undvika något i sin livsföring. Lymfom och kronisk lymfatisk leukemi är sjukdomar med många ansikten Lymfomen delades tidigare enbart in i Hodgkins respektive non-hodgkins lymfom, men indelningen anses inte längre relevant, vare sig vad gäller prognos eller behandling, eftersom variationerna inom non- Hodgkins lymfom är stora. Istället delas lymfom in i lågmaligna (eller indolenta) lymfom, högmaligna (eller aggressiva) lymfom, samt Hodgkins lymfom. Begreppen låg- och högmalignt lymfom är relaterade till tumörens grad av malignitet (hur elakartad och snabbväxande den är). Hodgkins lymfom drabbar främst ungdomar och yngre vuxna. Ungefär 160 nya patienter insjuknar varje år. Prognosen är mycket bra och nästan alla patienter botas av behandlingen. De låg-respektive högmaligna lymfomen delas i sin tur in i ett drygt trettiotal olika typer. De vanligaste lågmaligna lymfomen är follikulärt lymfom och marginalzonslymfom. De vanligaste högmaligna lymfomen är diffust storcelligt B-cellslymfom och mantelcellslymfom. Hur många patienter drabbas? Lymfom och leukemi är några av de cancerformer som ökar mest i världen. I Sverige kan man dock notera att ökningen har avstannat. Lymfom är den 8:e vanligaste cancerformen i Sverige. Cirka 1650 patienter får varje år en lymfomdiagnos och cirka 550 får diagnosen kronisk lymfatisk leukemi vilket gör KLL till den vanligaste leukemiformen i Sverige. De flesta lymfom och KLL drabbar patienter som är över 50 år. KLL är vanligast hos patienter som är över 70 år. Bland lymfomen finns det två typer av lymfom som är vanligast. Det är det högmaligna lymfomet, diffust storcelligt B-cellslymfom som drabbar nästan 600 patienter varje år och det lågmaligna lymfomet follikulärt lymfom som drabbar cirka 300 patienter varje år. Eftersom många patienter med lymfom och KLL lever länge med sina sjukdomar kan man anta att ungefär 5 000-7 000 svenskar har KLL och fler än 5 000 patienter i Sverige har ett låg- eller högmalignt lymfom som är under medicinsk kontroll eller behandling. Dessa patienter genomgår ofta flera olika behandlingsomgångar under sin livstid.
Symtom vid lymfom och KLL Ofta är symtomen diffusa men vanliga symtom är: Trötthet En eller flera förstorade lymfknutor Förstorad mjälte eller lever som kan ge smärta, andfåddhet eller mättnadskänsla Infektionskänslighet Viktnedgång Kraftiga nattsvettningar Feber Onormala blodvärden med t ex högt antal lymfocyter Kronisk lymfatisk leukemi upptäcks många gånger av en slump till exempel i samband med en hälsokontroll. Då kan det vara patientens blodvärden med för många lymfocyter (det kallas lymfocytos) som gör att läkaren går vidare med utredning och ställer en diagnos. I övrigt har patienten inga symtom. De olika symtomen kan också uppträda vid andra typer av besvär, till exempel vid infektioner. Det finns inga test som kan avslöja lymfom eller KLL i ett tidigt skede. Därför är det viktigt att uppsöka läkare om man har ovanstående symtom som inte ger med sig. Så ställs diagnosen lymfom Lymfom, där ett huvudsymtom är svullna lymfkörtlar, kan diagnostiskt vara svårt att skilja från infektionssjukdomar och vissa autoimmuna sjukdomar. Diagnosen ställs genom mikroskopisk analys av ett vävnadsprov. Ibland görs först en så kallad finnålspunktion då man suger ut celler från den misstänkta tumörvävnaden. Ofta opereras en lokal lymfkörtel bort för undersökning. Läkaren gör en kroppsundersökning där man främst noterar förstoring av lymfkörtlar, lever och mjälte. En rad blodprov tas och vanligen också ett benmärgsprov. Andra hjälpmedel är hjärt- och lungröntgen och datortomografi. Med hjälp av resultaten från undersökningarna klassificeras lymfomet och man gör en stadieindelning. Stadieindelning Lymfom kan indelas i fyra stadier som betecknar var cancercellerna har spridit sig i kroppen: Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Cancercellerna finns inom ett enda lymfkörtelområde, ofta en enstaka lymfknuta Cancercellerna finns i två eller flera lymfkörtelområden på samma sida av diafragma (mellangärdet, det muskulösa valvet mellan brösthåla och bukhåla) Cancercellerna finns på båda sidor om diafragman, även mjälten eller något annat organ eller område är påverkat. Spridd sjukdom utanför lymfkörtlarna, spridning till ett eller flera organ, benmärgen eller levern. Så ställs diagnosen KLL Diagnosen ställs på likartat sätt som vid lymfom med blodprover och benmärgsprov. Lungröntgen och datortomografi ingår också i utredningen. Med hjälp av resultaten från proverna och undersökningarna klassificeras sjukdomen och man gör en stadieindelning.
När läkarna ska stadieindela en kronisk lymfatisk leukemi använder man sig av två olika stadieindelningssystem (Rai och Binet) I Rai-systemet graderas sjukdomen med 0 till 4: Stadium 0 Ett högt antal canceromvandlade lymfocyter finns bara i benmärg och blod (lymfocytos) Stadium 1 Lymfocytos och förstorade lymfkörtlar Stadium 2 Lymfocytos och förstorad mjälte och/eller lever Stadium 3 Lymfocytos och anemi Stadium 4 Lymfocytos och för få trombocyter I Binetsystemet graderas sjukdomen med A till C med grad ökar risken för död (A-lågrisk, B- medel och C-högrisk) Stadium A Färre än tre lymfkörtlar är angripna, ingen blodbrist eller brist på trombocyter Stadium B Fler än tre lymfkörtlar är angripna, blodbrist och brist på trombocyter Stadium C Grav blodbrist och grav brist på trombocyter oavsett hur många lymfkörtlar som är angripna. Prognos och överlevnad Lågmaligna lymfom Vid lågmaligna lymfom delar och förökar sig cancercellerna långsamt i kroppen vilket gör sjukdomen svår att diagnostisera, till en början. Majoriteten av patienterna med lågmaligna lymfom är äldre och kan idag inte botas, men överlevnaden är ändå ofta lång. Ibland kan lågmaligna lymfom övergå till den högmaligna sjukdomsformen. Principen är att man behandlar patienten först när symtomen försämrar livskvaliteten eller då blodvärdena är dåliga. Vanligen går då sjukdomen tillsvidare tillbaka, det kallas remission. Medianöverlevnaden vid lågmaligna lymfom är sex till tio år. Gensvaret på behandlingen, som vanligen består av en kombinationsbehandling med antikroppar och cytostatika, är vanligtvis hög i samband med den första behandlingsomgången. Patienterna drabbas av upprepade återfall och genomgår i genomsnitt fem till sex behandlingsomgångar av olika typer under sin livstid. Högmaligna lymfom Vid högmaligna lymfom delar och förökar sig cancercellerna snabbt i kroppen och sjukdomen kan, om den lämnas obehandlad, leda till döden inom sex månader till två år. Men till skillnad från den lågmaligna formen kan många patienter botas. Medianöverlevnaden är fem år Cirka 80 procent av patienterna blir botade av kombinationsbehandling med antikroppar och cytostatika. Patienter som diagnostiseras och behandlas i ett tidigt skede har större möjlighet att bli friska. Risken är också mindre att det drabbas av återfall senare. KLL Principen för behandling vid KLL liknar den man har vid lågmaligna lymfom. Först när patienten har symtom påbörjas behandling. Ungefär en tredjedel kommer aldrig att få symtom medan övriga kommer att få upprepade återfall och genomgå upprepade behandlingar. Medianöverlevnaden är 2-3 år för patient med högrisksjukdom och 14 år för lågriskpatienter. Målsättningen med behandlingen, som består av cytostatika med eller utan monoklonala antikroppar, är att förlänga tiden till nästa återfall eller lindra symtomen. Patienterna drabbas av upprepade återfall och tiden utan sjukdom (remission) blir kortare och kortare. De nyaste vetenskapliga studierna visar att antikroppar i kombination med standardbehandlingen inte bara kan förlänga remissionen utan även förbättra överlevnaden för flertalet patienter med KLL.
Uppföljning Efter behandlingen kan många patienter åter leva som vanligt. Patienterna kontrolleras regelbundet, hur ofta beror på patientens tillstånd, men vanligen kontrolleras de minst en gång per år. BEHANDLING AV LYMFOM OCH KLL De olika formerna av lymfom klassificeras efter flera faktorer, som storlek, tillväxttakt och drabbade områden. Dessa faktorer har betydelse för vilken behandling som ska sättas in. Tumörens storlek eller antalet tumörceller har betydelse för hur en patient kommer att svara på behandlingen. Ju mindre tumör, desto större är chansen att patienten kan tillgodogöra sig behandlingen. Tre kritiska faktorer avgör vilket behandlingsalternativ läkaren rekommenderar; typ av lymfom, stadium och storlek. Vanliga behandlingar är: cytostatika monoklonala antikroppar stamcellstransplantation strålbehandling Ofta kombineras de olika behandlingarna för att åstadkomma bästa resultat. Cytostatika Cytostatika, cellhämmande medel, når till skillnad från strålning eller kirurgi, cancercellerna och dödar dem var de än befinner sig i kroppen eftersom läkemedlen tillförs blodet. Däremot kan cytostatika inte skilja på friska och sjuka celler. Det finns en mängd olika typer av cytostatika och de angriper cellerna på olika sätt. En viktig angreppspunkt är arvsanlagen i DNA-molekylen i cellkärnanan. En annan är cellens transportsystem och molekyler som styr cellens överlevnad. Huvudresultatet blir ofta detsamma, att cellen dör genom så kallad apoptos (programmerad celldöd). För att få största möjliga effekt med acceptabla biverkningar brukar man kombinera fler olika sorters cytostatika samtidigt. Vanliga cytostatika och kombinationer vid lymfom och KLL är: CHOP cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison CVP cyklofosfamid, vinkristin och prednislon FC fludarabin och cyklofosfamid bendamustin klorambucil Cytostatika kan ges intravenöst i ett blodkärl eller som tabletter eller kapslar. Vanliga biverkningar är håravfall, illamående, magbesvär, problem med munnens slemhinnor och anemi. Mot flera av dessa biverkningar finns behandling.
Monoklonala antikroppar Tillägg till cytostatika med antikroppar kallas ibland för immunkemoterapi och är standardbehandling till de flesta patienter med lymfom eller KLL. Antikroppar är normalt förekommande i vårt immunsystem. Monoklonala antikroppar är framodlade för att hjälpa kroppens eget immunsystem att bekämpa canceromvandlade celler. Antikropparna är målsökande och förstör, till skillnad från cytostatika, enbart de sjuka cellerna. Antikroppsbehandling ges som infusion, ett intravenöst dropp. Vid lymfom och KLL är lymfocyterna canceromvandlade. Lymfocyterna har ett särskilt så kallat antigen på sina cellytor. Det finns en mängd olika antigen men i det här fallet är det ett antigen som heter CD20. Antikroppen känner igen och fäster sig på antigenet. I och med det aktiveras delar av immunsystemet som hjälper till att förgöra den canceromvandlade cellen samtidigt som olika andra mekanismer inne i cellen gör att den dör genom till exempel apoptos (programmerad celldöd). Det här gör att man kan kalla antikroppsbehandling för en målsökande behandling. Antikroppar har helt andra verkningsmekanismer än cytostatika och ger inte lika många biverkningar. Patienterna kan få så kallade infusionsrelaterade symtom i samband med framförallt den första behandlingen. Dessa består vanligtvis av feber och frossa och är ofta milda till måttliga. Symtomen uppträder oftast inom två timmar efter att infusionen påbörjats. Innan infusionen kan man ge patienten kortison, paracetamol och antihistamin för att minska eventuellt symtom.
En annan skillnad mellan cytostatika och målsökande antikroppar är att patienten inte löper samma risk att utveckla resistens som vid cytostatikabehandling. Det innebär att man kan upprepa behandlingen vid ett återfall. MabThera (rituximab) är en av de första antikropparna i världen som har godkänts för behandling av cancer. 1998 godkändes MabThera för första gången för behandling av lågmalignt lymfom. Idag är MabThera standardbehandling av både lågmaligna och högmaligna lymfom samt KLL. Med MabThera i kombination med cytostatika kan man idag visa ökad totalöverlevnad för patienter med lymfom och KLL. För många patienter kan man till och med tala om bot. MabThera är godkänt för behandling av: Patienter med högmaligna lymfom i kombination med cytostatika (CHOP) Tidigare obehandlade patienter med lågmalignt lymfom i kombination med cytostatika (t ex CHOP, CVP eller bendamustin) Underhållsbehandling av patienter med lågmalignt lymfom, vilket innebär att patienter som först behandlats med en inledande kombinationsbehandling och svart på den får fortsätta med MabThera ensamt under två år. Som ensamt läkemedel till patienter med lågmalignt lymfom när patienten är resistent mot cytostatika eller har fått sitt andra återfall efter cytostatikabehandling Patienter med kronisk lymfatisk leukemi i kombination med cytostatika. Patienterna kan vara tidigare obehandlade eller ha fått återfall i sin sjukdom. Antikroppar ges vanligtvis som en intravenös infusion som kan ta mellan 1,5 till 5 timmar. MabThera har nyligen utvecklats vidare så att patienter med lymfom kan få sin MabTherabehandling i form av en subkutan injektion. Den subkutana injektionen innebär att man injicerar läkemedlet under huden i buken vilket tar ungefär fem minuter istället för en infusion som vanligen tar mellan 1,5 och fem timmar. Det här har lett till att tiden för patienten på behandlingsavdelningen förkortas avsevärt. GAZYVARO (obinutuzumab) är det senaste tillskottet och en vidareutveckling av de monoklonala antikroppar som söker upp och fäster sig till CD20 antigenet på lymfocyterna. Antikropparna kan delas in i typ I eller typ II antikroppar. Exempel på typ I antikroppar är MabThera (rituximab) och Arzerra (ofatumumab) medan GAZYVARO är en typ II antikropp som dessutom har modifierats genom att man tagit bort sockermolekyler på den delen av antikroppen som svarar för att aktivera immunförsvaret. Sammantaget ger dessa skillnader en betydligt förstärkt hämmande effekt på tumörcellerna. GAZYVARO i kombination med klorambucil är godkänt för behandling av patienter med tidigare obehandlad KLL och som har samsjuklighet som gör att fulldos av fludarabin inte är lämpligt. GAZYVARO i kombination med klorambucil ger patienter med KLL längre tid utan sjukdomsåterfall än om de behandlats med rituximab i kombination med klorambucil. Denna behandling kan sättas in på
patienter med KLL, som inte kan klara ett av de läkemedel som ingår i dagens standardbehandling (fludarabin). Arzerra (ofatumumab) är en antikropp som kan användas för behandling av en liten grupp patienter med KLL som inte svarat på behandling med fludarabin och alemtuzumab. Arzerra i kombination med klorambucil eller bendamustin är också godkänt för behandling av patienter med KLL som inte tidigare fått behandling och som inte är lämpade för fludarabinbaserad behandling. Läkemedel med andra angeppsvägar Andra läkemedel som som nyligen godkänts för behandling vid KLL och patienter med lågmalignt follikulärt lymfom är Zydelig ( idelalisib), en så kallad PI3Kδ-hämmare samt Imbruvica (ibrutinib) en BTK-hämmare som är godkänd för behandling av mantelcellslymfom och KLL. Stamcellstransplantation Autolog stamcellstransplantation innebär att blodbildande stamceller tas från patienten när sjukdomen befinner sig i ett lugnt skede. Cellerna samlas in från blodet eller benmärgen och fryses ner. Därefter kan man ge mer intensiv cytostatikabehandling. När behandlingen avslutats får patienten tillbaka de egna blodbildande cellerna genom dropp. Cellerna hittar till benmärgen och kan börja producera nya friska blodceller. Vid en autolog transplantation är benmärgen återställd efter tio till fjorton dagar. Allogen stamcellstransplantation innebär att patienten får friska blodceller från någon annan person, oftast en nära släkting. Risken för komplikationer och immunologiska reaktioner är mindre vid autolog än allogen stamcellstransplantation eftersom patienten får tillbaka sina egna celler. NATIONELLA BEHANDLINGSRIKTLINJER I Sverige finns sedan några år nationella arbetsgrupper som består av erfarna specialistläkare (hematologer och onkologer). Dessa grupper har arbetat fram gemensamma behandlingsrekommendationer baserade på erfarenhet och vetenskapligt värderade fakta. Målsättningen är att underlätta handläggandet och behandlingsvalet men också att kunna säkerställa att lika vård erbjuds på alla håll i landet. Nationella behandlingsrekommendationer finns till exempel för follikulära (lågmaligna) lymfom, diffusa storcelliga (högmaligna) lymfom, Hodgkins lymfom, mantelcellslymfom och kronisk lymfatisk leukemi. Mer om Nationella riktlinjer finns att läsa på www.cancercentrum.se, www.swecll.se och www.swedishlymphoma.se
PATIENTORGANISATION Blodcancerförbundet är den patientorganisation som arbetar för att ta tillvara intressen för personer med blodcancersjukdomar www.blodcancerforbundet.se WEBSIDA Hämta mer information om lymfom på:www.lymfominfo.se ROCHE OM FRAMTIDEN FÖR LYMFOM- OCH KLL BEHANDLING Roche fortsätter att arbeta för att förbättra behandlingarna och resultaten för patienter med lymfom och KLL. Med den nya antikroppen GAZYVARO pågår för närvarande ett flertal studier på både högmaligna och lågmaligna lymfom. Resultat från dessa viktiga studier kommer att presenteras under 2015 och 2016. FASS På www.fass.se går det att läsa mer om de olika läkemedlen. KONTAKTUPPGIFTER ROCHE Tommy Ringart, Kommunikationschef, tommy.ringart@roche.com, telefon 0705 621140 Eva Karlsson, Medicinsk terapiområdesansvarig, eva.karlsson@roche.com, telefon 08 726 1114 Se även mer om lymfom här på Roches pressrum på MyNewsdesk http://www.mynewsdesk.com/se/pressroom/roche_ab/tag/lymfom Adress Liljeholmsstranden 5 Postadress Box 47327, 100 74 Stockholm Telefon 08 726 1200 Hemsida www.roche.se