BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ

BILAGA 1 PRODUKTRESUMÉ 4

1. LÄKEMEDLETS NAMN Cotronak 200 mg hårda kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel Cotronak innehåller 200 mg ribavirin. Beträffande hjälpämnen se 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Hård kapsel 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Cotronak är indicerad i kombination med interferon alfa-2b: För behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C som tidigare har svarat (med normalisering av ALAT vid behandlingens slut) på interferon alfabehandling men som därefter har recediverat. För behandling av vuxna tidigare obehandlade patienter utan tecken på dekompenserad leverfunktion med en histologiskt verifierad kronisk hepatit C, med förhöjda ALAT, positiv serum HCV-RNA och som har fibros eller hög inflammatorisk aktivitet. Patienter med enbart portal fibros (minimal fibros) bör samtidigt ha höga inflammatoriska scores. 4.2 Dosering och administreringssätt Cotronak kapslar administreras oralt i en daglig dos på 1000 mg eller 1200 mg fördelat på två doser i samband med föda (morgon och kväll) i kombination med interferon alfa-2b injektionsvätska administrerad subkutant i en dos på 3 miljoner internationella enheter (IE) tre gånger per vecka (varannan dag). Behandlingen bör initieras och monitoreras av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C. Den rekommenderade dosen av Cotronak i kombination med interferon alfa-2b injektionsvätska beror på patientens kroppsvikt: Patienter som väger 75 kg får 1000 mg dagligen fördelat som två 200 mg kapslar på morgonen och tre 200 mg kapslar på kvällen. Patienter som väger > 75 kg får 1200 mg dagligen fördelat som tre 200 mg kapslar på morgonen och tre 200 mg kapslar på kvällen. Den optimala durationen av behandlingen har inte fastställts. 5

Relapspatienter Baserat på resultat från kliniska studier, för vilka data för 24 veckors behandling är tillgängliga, rekommenderas att patienterna behandlas under 6 månader. Naiva patienter Baserat på resultat från kliniska studier, för vilka data för 48 veckors behandling finns tillgängliga, rekommenderas att patienterna behandlas under minst 24 veckor. Behandlingen bör fortgå i ytterligare en 24-veckors period (dvs. totalt 48 veckor) hos patienter som uppvisar negativ HCV-RNA vid vecka 24 och som har HCV genotyp 1 (som bestämts i ett test före behandlingen) och hög virusmängd före behandling. Andra prognostiska faktorer (ålder > 40 år, manligt kön, överbryggande fibros) bör tas i beaktande när man beslutar att förlänga behandlingen till 48 veckor. Under kliniska studier, hade patienter som inte uppvisade ett virologiskt svar efter 6 månaders behandling (HCV-RNA under den lägre detektionsgränsen) inte något kvarstående virologiskt svar (HCV-RNA under den lägre detektionsgränsen sex månader efter utsättande av behandling). För detaljer angående inklusionskriterier och resultat från kliniska studier med Cotronak, se 5.1 Farmakodynamiska egenskaper. Om allvarliga biverkningar eller laboratorieavvikelser uppkommer under behandling med Cotronak och interferon alfa-2b, bör doseringen justeras för varje produkt om så är lämpligt, till dess att biverkningarna avklingar. Riktlinjer för dosjustering utvecklades under de kliniska studierna (se Riktlinjer för dosjustering, tabell 1). Om intolerans kvarstår efter att dosen justerats, skall behandlingen med både Cotronak och interferon alfa-2b avbrytas. Det finns inga tecken på att byte till ett annat alfa-interferon skulle lindra intoleransen. TABELL 1 RIKTLINJER FÖR DOSJUSTERING Laboratorievärde n Minska enbart dosen Cotronak till 600 mg/dag* om: Minska enbart dosen interferon alfa-2b till 1,5 miljoner IE/dos om: Avbryt behandlingen med Cotronak och interferon alfa-2b om: Hemoglobin < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Hemoglobin hos: patienter med anamnes på stabil hjärtsjukdom 2 g/dl sänkning av hemoglobin under en 4-veckorsperiod under behandling (permanent dosreduktion) < 12 g/dl efter 4 veckor med dosreduktion Vita blodkroppar - < 1,5 x 10 9 /l < 1,0 x 10 9 /l Neutrofiler - < 0,75 x 10 9 /l < 0,5 x 10 9 /l Trombocyter - < 50 x 10 9 /l < 25 x 10 9 /l Bilirubin direkt - - 2,5 x ÖNG ** Bilirubin indirekt > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (under > 4 veckor) Kreatinin - - > 2.0 mg/dl ALAT/ASAT - - 2 x utgångsvärdet och > 10 x ÖNG ** 6

* Patienter vars dos Cotronak reduceras till 600 mg dagligen, får en 200 mg kapsel på morgonen och två 200 mg kapslar på kvällen. ** Övre normalgräns På grund av hemolysen som är associerad med ribavirinbehandling, tillhandahålls separata riktlinjer för patienter med anamnes på kardiovaskulära sjukdomar. Hos dessa patienter krävs en permanent dosreduktion av både Cotronak och interferon alfa-2b om hemoglobinet minskar med 2 g/dl under någon 4-veckors period. Dessutom, om hemoglobinet förblir < 12 g/dl efter 4 veckor på en reducerad dos, skall behandlingen med båda preparaten avbrytas. Användning vid nedsatt njurfunktion: Farmakokinetiken för ribavirin är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av clearance hos dessa patienter (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Därför rekommenderas att njurfunktionen skall bestämmas hos alla patienter innan behandlingen med Cotronak påbörjas. Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut skall inte behandlas med Cotronak (se 4.3 Kontraindikationer). Om serumkreatininet stiger till > 2 mg/dl (se tabell 1), skall behandlingen med Cotronak och interferon alfa-2b avbrytas. Användning vid nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken är inte förändrad hos patienter med nedsatt leverfunktion (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Därför behövs ingen dosjustering av Cotronak hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning hos äldre ( 65 år): Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för ribavirin. Emellertid måste njurfunktionen bestämmas innan man administrerar Cotronak (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter). Användning hos patienter under 18 år: Säkerhet och effektivitet av Cotronak hos dessa patienter har inte utvärderats. Behandling med Cotronak rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år (se 4.1 Terapeutiska indikationer). 4.3 Kontraindikationer Se produktresumén för interferon alfa-2b för ytterligare kontraindikationer. - överkänslighet mot aktivt innehållsämne eller mot något hjälpämne. - gravida kvinnor (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Behandling med Cotronak skall inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. - kvinnor som ammar. - anamnes på tidigare svår hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom, under de senaste sex månaderna (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). - hemoglobinopatier (t.ex. talassemi, sicklecellsanemi). 7

- svåra, handikappande medicinska tillstånd, inklusive patienter med kronisk njursvikt eller kreatininclearance < 50 ml/minut. - pågående eller anamnes på tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd, speciellt svår depression, självmordsföreställningar eller självmordsförsök. - gravt nedsatt leverfunktion eller dekompenserad levercirros. - autoimmun hepatit eller anamnes på autoimmuna sjukdomar. - befintlig tyreoideasjukdom, såvida den inte kan kontrolleras med konventionell behandling. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Se produktresumén för interferon alfa-2b för ytterligare varningar och försiktighetsmått. Baserat på resultat från kliniska studier är användning av ribavirin som monoterapi inte effektiv och Cotronak skall inte användas som enda medel. Säkerheten och effekt av behandling har enbart fastställts med användning av Cotronak i kombination med interferon alfa-2b injektionsvätska. Teratogen risk: Prekliniska data: Signifikant teratogen och/eller embryocidal potential har påvisats för ribavirin hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts, vid doser så låga som en tjugondedel av den rekommenderade humana dosen. Missbildningar av skallen, gommen, ögat, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen har noterats. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av dosen ribavirin. Överlevnad av foster och avkomma reducerades. Kvinnliga patienter: Cotronak skall inte användas av kvinnor som är gravida (se 4.3 Kontraindikationer). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter. Behandlingen med Cotronak skall inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor och deras partners skall båda använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter att behandlingen är avslutad. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid (se 4.6 Graviditet och amning). Om graviditet inträffar under behandling eller inom 4 månader efter behandling, skall patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med ribavirin. Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos partners till manliga patienter som tar Cotronak. Ribavirin ackumuleras intracellulärt och avlägsnas mycket långsamt från kroppen. I djurstudier gav ribavirin upphov till spermieförändringar vid doser under den kliniska dosen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma, utövar sina teratogena effekter vid befruktningen av ägget. Manliga patienter och deras kvinnliga partners i fertil ålder skall därför rådas att båda använda ett effektivt preventivmedel under behandling med Cotronak och under 7 månader efter avslutad behandling. Män vars partners är gravida skall instrueras att använda kondom för att minimera risken att ribavirin överförs till vagina. 8

Karcinogenisitet: Ribavirin är mutagent i vissa genotoxiska tester in vivo och in vitro. En möjlig karcinogen effekt av ribavirin kan inte uteslutas (se 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Hemolys: En minskning av hemoglobinnivåerna till < 10 g/dl observerades hos upp till 14 % av patienterna behandlade med Cotronak i kombination med interferon alfa- 2b i kliniska studier. Även om ribavirin inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med Cotronak leda till försämring av hjärtfunktion eller förvärrande av symptomen på koronarsjukdom eller både och. Cotronak skall därför administreras med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom (se 4.3 Kontraindikationer). Hjärtstatus skall fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder, skall behandlingen avbrytas (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Cirkulatoriska: Patienter med anamnes på kronisk hjärtinsufficiens, myokardinfarkt och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom skall övervakas noggrant. Det rekommenderas att patienter med befintliga hjärtabnormiteter måste genomgå elektrokardiogram före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan nödvändiggöra att behandlingen avbryts. Akut överkänslighet: Om en akut överkänslighetsreaktion (t.ex. urticaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, skall behandlingen med Cotronak omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts. Leverfunktion: Varje patient som utvecklar signifikanta avvikelser av leverfunktionen under behandling, skall övervakas noggrant. Kombinationsbehandlingen (Cotronak och interferon alfa-2b) skall avbrytas om tecken och symptom progredierar. Feber: Även om feber kan vara associerad med det influensaliknande syndrom som ofta rapporteras under interferonbehandling, måste andra orsaker till feber uteslutas. Psyke och centrala nervsystemet (CNS): Om patienterna utvecklar psykiatriska eller CNS symptom, inkluderande depression, rekommenderas det att patienterna övervakas noggrant av den behandlande läkaren. Om sådana problem uppstår, skall den potentiella svårighetsgraden av dessa biverkningar beaktas. Om symptomen kvarstår eller förvärras, skall behandlingen med både Cotronak och interferon alfa-2b avbrytas. Behandlingen med Cotronak och interferon alfa-2b skall avbrytas om patienten utvecklar tyreoideaavvikelser under behandlingen och om tyreoideafunktionen inte kan kontrolleras genom medicinering. Laboratorietester: Hematologiska och blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) måste utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Riktlinjer för 9

utgångsvärden som kan betraktas som acceptabla innan behandlingen med Cotronak och interferon alfa-2b påbörjas: Hemoglobin 12 g/dl (kvinnor), 13 g/dl (män) Trombocyter 100 000/mm 3 Neutrofiler 1500/mm 3 TSH-nivåer måste ligga inom normalgränserna Laboratorieundersökningar skall utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. För fertila kvinnor: För kvinnliga patienter måste ett rutinmässigt graviditetstest utföras månatligen under behandlingen och under 4 månader därefter. För kvinnliga partners till manliga patienter måste ett rutinmässigt graviditetstest utföras månatligen under behandlingen och under 7 månader därefter (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Urinsyra kan öka med Cotronak på grund av hemolys. Möjligheten för att utveckla gikt skall därför noggrant övervakas hos predisponerade patienter. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedning av både human lever och råttlever, tyder inte på någon cytokrom-p450-enzymmedierad metabolism av ribavirin. Ribavirin inhiberar inte cytokrom-p450-enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att ribavirin inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450-enzymbaserade interaktioner. Inga interaktionsstudier har utförts med ribavirin i kombination med andra läkemedel, med undantag av interferon alfa-2b och antacida. Antacida: Biotillgängligheten för ribavirin 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUC tf minskade med 14 %. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av ribavirin eller modifierat ph. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant. Nukleosidanaloger: Ribavirin har in vitro visat sig inhibera fosforylering av zidovudin och stavudin. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd. Dessa fynd in vitro kan emellertid öka sannolikheten att samtidig användning av Cotronak med antingen zidovudin eller stavudin, kan leda till ökad mängd av HIV-RNA i plasma. Därför rekommenderas det att nivåer av HIV-RNA i plasma övervakas noggrant hos patienter som behandlas med Cotronak samtidigt med något av dessa två medel. Om HIV-RNA nivåerna ökar, skall användningen av Cotronak samtidigt med reversibel transkriptashämmare utvärderas. På grund av den långa halveringstiden kan möjligheten för interaktioner kvarstå under upp till 2 månader (5 halveringstider för ribavirin) efter avslutad Cotronakbehandling (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter) 10

Det finns inga bevis för att ribavirin interagerar med icke-nukleosid reversibel transkriptashämmare eller proteashämmare. Därför kan Cotronak ges samtidigt med dessa medel till patienter med samtidig infektion av HIV och Hepatit C virus (HCV). 4.6 Graviditet och amning Prekliniska data: Signifikant teratogen och/eller embryocidal potential har påvisats för ribavirin hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts, vid doser så låga som en tjugondedel av den rekommenderade humana dosen. Missbildningar av skallen, gommen, ögat, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen har noterats. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av dosen ribavirin. Överlevnad av foster och avkomma reducerades. Kvinnliga patienter: Cotronak skall inte användas av kvinnor som är gravida (se 4.3 Kontraindikationer och 4.4 Varningar och försiktighetsmått). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter. Cotronakbehandlingen skall inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor och deras partners skall båda använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter att behandlingen är avslutad. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid (se 4.6 Graviditet och amning). Om graviditet inträffar under behandling eller inom 4 månader efter behandling, skall patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret med ribavirin. Manliga patienter och deras kvinnliga partners: Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos partners till manliga patienter som tar Cotronak. Ribavirin ackumuleras intracellulärt och avlägsnas mycket långsamt från kroppen. I djurstudier gav ribavirin upphov till spermieförändringar vid doser under den kliniska dosen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma, utövar sina teratogena effekter vid befruktningen av ägget. Manliga patienter och deras kvinnliga partners i fertil ålder skall därför rådas att båda använda ett effektivt preventivmedel under behandling med Cotronak och under 7 månader efter avslutad behandling. Män vars partners är gravida, skall instrueras att använda kondom för att minimera risken att ribavirin överförs till vagina. Amning: Det är inte känt om ribavirin utsöndras i modersmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammade barn, skall amning avbrytas innan behandlingen påbörjas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Cotronak har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon. Kombinationen med interferon alfa-2b kan emellertid ha effekt. Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandlingen, skall alltså avrådas från att köra bil eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Se produktresumén för interferon alfa-2b för ytterligare biverkningar. 11

Säkerheten hos Cotronak använd i kombination med interferon alfa-2b, utvärderades med utgångspunkt från en integrerad säkerhetsdatabas med 1183 patienter. I denna ingick 173 patienter som recediverat efter att först ha svarat på alfa-interferon (interferon-relapspatienter) och 1010 patienter utan någon tidigare exponering för alfa-interferonbehandling (interferon-naiva patienter). Huvuddelen av biverkningarna var milda till måttliga i svårighetsgrad och föranledde inte avbrott av behandlingen. Svåra biverkningar rapporterades hos upp till 16 % av patienterna. Arten och frekvensen av biverkningar med kombinationsbehandlingen överensstämmer med den kända säkerhetsprofilen för interferon alfa-2b och med de biverkningar som är associerade med ribavirin (tabell 2). Biverkningar rapporterades mer frekvent hos interferon-naiva patienter jämfört med patienter som tidigare svarat på interferonbehandling (interferon-relapspatienter). Biverkningarna som redovisas i tabell 2 beskriver de som rapporterats för patienter som behandlats med antingen Cotronak i kombination med interferon alfa-2b eller enbart interferon alfa-2b under 48 veckor, vilka representerar behandlingsgrupperna där dessa biverkningar rapporterades mest frekvent. En kortare behandlingsduration eller behandling av interferon-relapspatienter, resulterar sannolikt i en lägre incidens av rapporterade biverkningar. Hemolys är den utmärkande toxiciteten vid ribavirinbehandling. I kliniska studier behövde emellertid inte någon patient avbryta behandlingen enbart på grund av minskade hemoglobinnivåer. Minskningar av hemoglobinkoncentrationer på 2 g/dl, > 3 g/dl och > 4 g/dl observerades hos 31 %, 27 % respektive 23 % av patienterna behandlade med kombinationen av Cotronak och interferon alfa-2b i 48 veckor. Liknande incidens av hemoglobinminskning förelåg hos patienter behandlade i enbart 24 veckor. I de flesta fall, inträffade minskningen av hemoglobin tidigt i behandlingen och stabiliserades i samverkan med en kompensatorisk ökning av retikulocyter. Hemoglobinnivåerna sjönk under 10 g/dl hos upp till 14 % av patienterna behandlade med kombinationen, oavsett behandlingsduration, vilket tyder på att hemolysen minimerades genom att man följde de givna riktlinjerna för dosjustering (se 4.2 Dosering och administreringssätt). Dosreduktioner eller avbrott på grund av biverkningar inträffade hos 12 % av patienterna i interferon-relapsgruppen behandlade i 24 veckor och hos 21 % av patienterna i den interferon-naiva gruppen behandlade med kombinationen i 48 veckor. Anemi var den främsta orsaken till dosreduktion. Behandlingen avbröts på grund av biverkningar hos 6 % av patienterna i interferon-relapsgruppen behandlade i 24 veckor och hos 20 % av patienterna i den interferon-naiva gruppen behandlade i 48 veckor. Incidensen av allvarliga och livshotande psykiatriska biverkningar var låg i de kliniska studierna, oavsett behandlingsgrupp. Hos patienter behandlade med kombinationen av Cotronak och interferon alfa-2b jämfört med enbart interferon alfa- 2b inträffade, allvarliga biverkningar i frekvensen 3,6 % respektive 2,2 % och livshotande biverkningar i frekvensen 1 % respektive < 1 %. Dessa biverkningar inkluderade tre patienter behandlade med kombinationen som utförde självmordsförsök och 9 andra som upplevde självmordsföreställningar. Som en jämförelse, upplevde tre patienter behandlade med enbart interferon alfa-2b självmordsföreställningar. 12

TABELL 2 BEHANDLINGSRELATERADE BIVERKNINGAR ( 5 % incidens i någon av behandlingsgrupperna) Organsystem Injektionsstället Inflammation vid injektionsstället Reaktion vid injektionsstället Autonoma nervsystemet Muntorrhet Ökad svettning Allmänna Asteni Bröstsmärta Trötthet Feber Huvudvärk Influensaliknande symptom Sjukdomskänsla Stelhet Smärta i övre högra kvadranten Viktminskning Centrala/perifera nervsystemet Yrsel Parestesi Gastrointestinala Buksmärta Anorexi Diarré Dyspepsi Illamående Kräkningar Muskel-skelett Artralgi Muskel-skelett-smärta Myalgi Psyke Ångest Oro Nedsatt koncentrationsförmåga Depression Emotionell labilitet Sömnlöshet Irritabilitet Nervositet Sömnighet Blod Cotronak + interferon alfa-2b 48 veckor (N=505) 8 % 5 % 7 % 8 % 21 % 7 % 54 % 34 % 55 % 24 % 7 % 29 % 7 % 14 % 15 % 5 % 13 % 22 % 16 % 11 % 34 % 7 % 25 % 18 % 44 % 5 % 12 % 11 % 29 % 8 % 35 % 25 % 4 % 4 % Enbart interferon alfa-2b 48 veckor (N=503) 12 % 7 % 6 % 6 % 20 % 4 % 55 % 35 % 57 % 29 % 5 % 26 % 8 % 7 % 12 % 5 % 15 % 16 % 18 % 6 % 23 % 7 % 28 % 20 % 50 % 5 % 10 % 11 % 25 % 6 % 24 % 19 % 5 % 5 % 13

Anemi Neutropeni 15 % 9 % < 1 % 6 % Immunsystemet Virusinfektion 6 % 5 % Luftvägarna Hosta Dyspné Faryngit Rinit Hud Alopeci Pruritus Utslag Torr hud Sinnesorgan Smakförändringar Dimsyn 9 % 13 % 11 % 6 % 29 % 21 % 19 % 12 % 5 % 2 % 7 % 8 % 6 % 4 % 30 % 9 % 6 % 6 % 3 % 5 % Laboratorievärden: I kliniska studier med Cotronak plus interferon alfa-2b hanterade man huvuddelen av fallen med avvikande laboratorievärden med hjälp av dosjusteringar (se 4.2 Dosering och administreringssätt, Riktlinjer för dosjustering). De flesta fallen av anemi, leukopeni, neutronpeni, granulocytopeni och trombocytopeni var lindriga (WHO kriterier). Avvikelser i tyreoideafunktionen (förändringar i TSH-värden) som krävde klinisk intervention, inträffade hos 3 % av patienterna som inte hade någon tidigare tyreoideastörning. En ökning av urinsyra- och indirekta bilirubinvärdena associerad med hemolys observerades hos vissa patienter behandlade med Cotronak i kombination med interferon alfa-2b, men värdena återgick till utgångsvärdena 4 veckor efter avslutad behandling. Hos patienter med förhöjda urinsyranivåer utvecklade endast två patienter behandlade med kombinationen klinisk gikt, vilken inte krävde modifiering eller avbrytande av behandlingen. 4.9 Överdosering I kliniska studier med Cotronak använd i kombination med interferon alfa-2b, var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g Cotronak (50 x 200 mg kapslar) och 39 miljoner IE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 miljoner IE vardera) som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök. Patienten observerades under två dagar på mottagningen varvid inga biverkningar från överdoseringen noterades. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper 14

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, Nukleosider, ATC-kod: J05A B04. Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA- och DNA-virus. Mekanismen genom vilken ribavirin i kombination med interferon alfa-2b utövar sina effekter på HCV är okänd. Orala beredningar av ribavirin som monoterapi har undersökts vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att ribavirin som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning. Cotronak använd i kombination med interferon alfa-2b: Effekt och säkerhet för ribavirin har endast fastställts med interferon alfa-2b. Fyra randomiserade kliniska fas III studier med kombinationen av Cotronak kapslar (1000 eller 1200 mg uppdelat på två dagliga doser) och interferon alfa-2b injektionsvätska (3 miljoner IE tre gånger per vecka), visade på synergistiska terapeutiska fördelar hos människa. Mekanismen bakom förstärkningen av effekten av ribavirin i kombination med interferon alfa-2b är okänd. Dessa studier med 2089 patienter med kronisk hepatit C jämförde effekten av Cotronak i kombination med interferon alfa-2b med den av enbart interferon alfa-2b. Effekten definierades som kvarstående svar (inkluderande både virologisk och histologisk förbättring) 6 månader efter avslutad behandling. Patienter i dessa studier hade kronisk hepatit C som fastställts genom ett positivt HCV-RNA polymerase chain reaction (PCR) test (> 100 kopior/ml), en leverbiopsi som överensstämmde med en histologisk diagnos av kronisk hepatit utan någon annan känd orsak till kronisk hepatit och ett förhöjt ALAT i serum. Totalt behandlades 345 interferon-relapspatienter i 24 veckor i dessa studier, varav 173 patienter behandlades med Cotronak i kombination med interferon alfa-2b och 172 patienter behandlades med enbart interferon alfa-2b (tabell 3). Totalt behandlades 1744 interferon-naiva patienter i 24 eller 48 veckor i dessa studier, varav 505 patienter behandlades med Cotronak i kombination med interferon alfa-2b i 48 veckor och 503 patienter behandlades med enbart interferon alfa-2b i 48 veckor (tabell 4). Tillägget av Cotronak till interferon alfa-2b ökade effekten av enbart interferon alfa- 2b ungefär 10-faldigt hos relapspatienter och ungefär 3-faldigt hos naiva patienter vid behandling av kronisk hepatit C. Denna förstärkning av effekten inkluderade avsaknad av serum HCV (< 100 kopior/ml genom PCR), förbättring av leverinflammationen och normalisering av ALAT, och kvarstod 6 månader efter avslutad behandling. 15

Tabell 3 Kvarstående behandlingssvar (Relapspatienter 24 veckor efter avslutad behandling) Cotronak + Interferon interferon alfa-2b alfa-2b p-värde 24 veckor N=173 24 veckor N=172 Virologiskt Svar 48,6 % 4,7 % < 0,0001 Histologiskt -2,6-0,7 < 0,001 Svar a a Genomsnittlig förändring från före behandling i Knodell Histology Inflammation Index Score, I + II + III Tabell 4 Virologiskt Svar Kvarstående behandlingssvar (Naiva patienter 24 veckor efter avslutad behandling) A B C p-värde Interferon alfa-2b + Ribavirin 24 veckor (N=505) Interferon alfa-2b + Ribavirin 48 veckor (N=505) Interferon alfa-2b 48 veckor (N=503) B jämfört med C A jämfört med C A jämfört med B 33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008 Histologiskt -1,9-2,6-1,0 < 0,001 < 0,001 0,013 Svar a a Genomsnittlig förändring från före behandling i Knodell Histology Inflammation Index Score, I + II + III Den ökade svarsfrekvensen av kombinationen Cotronak och interferon alfa-2b, jämfört med enbart interferon alfa-2b, bibehålls i alla subgrupper. De subgrupper av patienter som var mest benägna att svara på kombinationen Cotronak plus interferon alfa-2b var de med HCV genotyp 2 eller 3. Den relativa fördelen med Cotronak i kombination med interferon alfa-2b var särskilt signifikant i den mest svårbehandlade subgruppen (genotyp 1). Tabell 5 Kvarstående virologiskt svar på behandlingen indelat efter HCV-genotyp och virusnivå (Naiva patienter 24 veckor efter avslutad behandling) Cotronak + interferon alfa-2b Interferon alfa-2b Cotronak + interferon alfa-2b Interferon alfa-2b 24 veckor 24 veckor 48 veckor 48 veckor 16

HCV genotyp 1 och 2 miljoner kopior/ml HCV genotyp 1 och > 2 miljoner kopior/ml HCV genotyp 2/3 och 2 miljoner kopior/ml HCV genotyp 2/3 och > 2 miljoner kopior/ml 32 % 4 % 33 % 25 % 10 % 0,9 % 27 % 3 % 67 % 22 % 68 % 38 % 67 % 11 % 63 % 27 % Alla patienter med överbryggande fibros eller cirros har fördel av att förlänga behandlingen från 24 till 48 veckor. Tabell 6 Kvarstående behandlingssvar indelat efter graden av leverfibros (Metavir) (Naiva patienter 24 veckor efter avslutad behandling) Metavirfibros (F) Cotronak + Interferon alfa-2b 24 veckor Interferon alfa-2b 24 veckor Cotronak + Interferon alfa-2b 48 veckor Interferon alfa-2b 48 veckor HCV genotyp 1 F 0/1/2 18 % 2 % 31 % 10 % F 3/4 6 % 0 % 13 % 2 % HCV genotyp 2/3 F 0/1/2 71 % 9 % 66 % 34 % F 3/4 31 % 17 % 68 % 24 % 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos (medelvärde på T max = 1,5 timmar), följt av en snabb distribution och förlängda elimineringsfaser (halveringstiderna för absorption, distribution och eliminering vid singeldos är 0,05, 3,73 respektive 79 timmar). Absorptionen är omfattande med ungefär 10 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45 % - 65 %, vilket förefaller bero på förstapassage metabolism. Det finns ett linjärt samband mellan dos och AUC tf efter singeldoser av 200-1200 mg ribavirin. Distributionsvolymen är ungefär 5000 l. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner. Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser (intraindividuell variabilitet på ungefär 30 % för både AUC och C max ) vilket kan bero på hög förstapassage metabolism och överflyttning inom och mellan blodkompartment. 17

Ribavirintransport i icke-plasma kompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en e s -typ ekvilibrativ nukleosidtransportör. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin. Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod:plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod föreligger som ribavirinnukleotider sekvestrerade i erytrocyter. Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg; 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyrametabolit. Både ribavirin och dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyrametaboliter utsöndras även renalt. Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan multipeldos och singeldos AUC 12timmar. Efter peroral dosering med 600 mg två gånger dagligen, uppnåddes steady state efter ungefär 4 veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på ungefär 2200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 298 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från icke-plasma kompartment. Effekt av föda: Biotillgängligheten för en peroral singeldos ribavirin ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt (både AUC tf och C max ökade med 70 %). Det är möjligt att den ökade biotillgängligheten i denna studie berodde på en fördröjd passage av ribavirin eller förändrat ph. Den kliniska relevansen av resultaten från denna studie med singeldoser är okänd. I kliniska effektstudier instruerades inte patienterna angående doseringstidpunkten i relation till födointag. För att uppnå optimal plasmakoncentration av ribavirin, rekommenderas emellertid att Cotronak tas i samband med föda. Njurfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin var förändrade (ökad AUC tf och C max ) hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med kontrollpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Detta förefaller bero på en minskning av clearance hos dessa patienter. Ribavirinkoncentrationerna är i stort sett oförändrade av hemodialys. Leverfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C), är likartad den hos normala kontroller. Äldre patienter ( 65 år): Specifika farmakokinetiska studier av äldre patienter har inte genomförts. I en populationsfarmakokinetisk studie var emellertid ålder ingen nyckelfaktor för kinetiken av ribavirin. Njurfunktionen är den bestämmande faktorn. Patienter under 18 år: Specifika farmakokinetiska studier har inte utförts hos patienter under 18 år. Cotronak i kombination med interferon alfa-2b är indicerad för behandling av kronisk hepatit C enbart hos patienter som är 18 år eller äldre. Populationsfarmakokinetisk analys utfördes genom att använda glest tagna prover av serumkoncentrationsvärden från fyra kontrollerade kliniska studier. Den utvecklade clearancemodellen visade att kroppsvikt, kön, ålder och serumkreatinin 18

var de viktigaste variablerna. För män var clearance ungefär 20 % högre än för kvinnor. Clearance ökade som funktion av kroppsvikt och minskade vid åldrar över 40 år. Effekter av dessa variabler på ribavirinclearance förefaller vara av begränsad klinisk betydelse på grund av den betydande kvarvarande variabilitet som inte förklaras av modellen. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Ribavirin: Ribavirin är embryotoxiskt eller teratogent, eller både och, vid doser väsentligt under den rekommenderade humana dosen hos alla studerade djurarter. Missbildningar av skallen, gommen, ögat, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen noterades. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av läkemedelsdosen. Överlevnad av foster och avkomma reducerades. Erytrocyter utgör ett primärt mål för toxiciteten hos ribavirin i djurstudier. Anemi uppkommer kort efter att doseringen påbörjats, men är snabbt reversibel när behandlingen upphör. I 3- och 6-månaders studier på mus för att undersöka ribavirin-inducerade effekter på testiklar och spermier, uppkom abnorma spermier vid doser på 15 mg/kg och över. Dessa doser hos djur ger systemiska exponeringar väsentligt under dem man uppnår hos människor vid terapeutiska doser. När behandlingen upphörde, inträffade i stort sett fullständig återhämtning från ribavirin-inducerad testikulär toxicitet inom en eller två spermatogenescykler. Genotoxicitetsstudier har visat att ribavirin utövar viss genotoxisk aktivitet. Ribavirin var aktivt i Balb/3T3 in vitro transformationstestet. Genotoxisk aktivitet observerades i muslymfomtestet och vid doser på 20-200 mg/kg i mikrokärntest på mus. Ett dominant letalt test på råtta var negativt, vilket tyder på att om mutationer uppkom hos råtta överfördes de inte genom manliga gameter. Studier indikerade att ribavirin inte var onkogent hos mus vid perorala sondmatningdoser på upp till 75 mg/kg/dag, eller hos råtta vid perorala sondmatningsdoser på upp till 40 mg/kg/dag. Dessa doser resulterade i låga systemiska exponeringsnivåer jämfört med systemisk terapeutisk exponering hos människor (ungefär 1 x hos mus, 0,1 x hos råtta). I en karcinogenicitetsstudie på råtta utförd i enlighet med GCP var incidensen av tyreoideaadenom förhöjd hos honor vid den höga dosen (40 mg/kg/dag), men denna skillnad berodde troligtvis på deras förhöjda överlevnadsfrekvens. Därför är det inte möjligt att utifrån dessa studier avgöra den potentiella karcinogena risken för människor. Ribavirin plus interferon alfa-2b: Administrering av ribavirin och interferon alfa-2b i kombination, gav ingen oväntad toxicitet hos apor. Den främsta behandlingsrelaterade förändringen var en reversibel mild till måttlig anemi vars svårighetsgrad var större än den som sågs med enbart någon av de aktiva substanserna. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 19

6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselinnehåll: Mikrokristallinsk cellulosa, laktosmonohydrat, natriumkroskarmellos, magnesiumstearat. Kapselhölje: gelatin, titandioxid. Kapseltryck: schellak, propylenglykol, ammoniumhydroxid, färgämne (E 132). 6.2 Blandbarhet Ej relevant 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Ribavirin kapslar är förpackade i blister som består av polyvinylklorid (PVC)/polyetylen (PE)/polyvinylidenklorid (PVdC). Ribavirin kapslar tillhandahålls som: - 7 blister med 12 kapslar (totalt 84 kapslar) - 14 blister med 10 kapslar (totalt 140 kapslar) - 14 blister med 12 kapslar (totalt 168 kapslar) 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMEN 20

BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 21

A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist op den Berg Belgien Tillverkningstillstånd utfärdat den 8 april 1997 av Ministerie van Sociale Zaken, Volkgezondheid en Leefmilieu, Farmaceutische Inspectie, Bryssel, Belgien. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Receptbelagt läkemedel. 22

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 23

A. MÄRKNING 24

COTRONAK 84 hårda kapslar Ytter förpackning (kartong) Cotronak 200 mg hårda kapslar ribavirin Varje kapsel innehåller 200 mg ribavirin. 84 hårda kapslar 200 mg Oral användning Läs bifogad bipacksedel innan användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Anv. före: Förvaras vid högst 30 C. Innehavare av godkännande för försäljning: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien EU/ Lot: Receptbelagt läkemedel. Innerförpackning (blisterfolie) Cotronak ribavirin 200 mg SP Europe mm/åååå <Lot nr> 25

COTRONAK 140 hårda kapslar Ytter förpackning (kartong) Cotronak 200 mg hårda kapslar ribavirin Varje kapsel innehåller 200 mg ribavirin. 140 hårda kapslar 200 mg Oral användning Läs bifogad bipacksedel innan användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Anv. före: Förvaras vid högst 30 C. Innehavare av godkännande för försäljning: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien EU/ Lot: Receptbelagt läkemedel. Innerförpackning (blisterfolie) Cotronak ribavirin 200 mg SP Europe mm/åååå <Lot nr> 26

COTRONAK 168 hårda kapslar Ytter förpackning (kartong) Cotronak 200 mg hårda kapslar ribavirin Varje kapsel innehåller 200 mg ribavirin. 168 hårda kapslar 200 mg Oral användning Läs bifogad bipacksedel innan användning. Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Anv. före: Förvaras vid högst 30 C. Innehavare av godkännande för försäljning: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien EU/ Lot: Receptbelagt läkemedel. Innerförpackning (blisterfolie) Cotronak ribavirin 200 mg SP Europe mm/åååå <Lot nr> 27

B. BIPACKSEDEL 28

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Cotronak och vad används det för? 2. Vad du måste beakta innan du tar Cotronak 3. Hur du tar Cotronak 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Cotronak Cotronak 200 mg hårda kapslar ribavirin - Det aktiva innehållsämnet är ribavirin. - Hjälpämnen är mikrokristallinsk cellulosa, laktosmonohydrat, kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat. Kapselhöljet innehåller gelatin, titandioxid. Kapseltrycket innehåller schellak, propylenglykol, ammoniumhydroxid, färgämne (E 132). Innehavare av godkännande för försäljning: Tillverkare: SP Europe SP Labo N.V. 73, rue de Stalle Industriepark 30 B-1180 Bruxelles B-2220 Heist-op-den- Berg Belgien Belgien 1. VAD ÄR COTRONAK OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? Cotronak (ribavirin) hämmar förökningen av många virustyper. Att kombinera Cotronak och interferon alfa-2b har visat sig vara en effektivare behandling av virusinfektionen hepatit C än enbart interferon alfa-2b. Cotronak finns i följande förpackningsstorlekar innehållande kapslar som ska sväljas: - 7 blister med 12 kapslar (totalt 84 kapslar) à 200 mg, - 14 blister med 10 kapslar (totalt 140 kapslar) à 200 mg, - 14 blister med 12 kapslar (totalt 168 kapslar) à 200 mg. Din läkare kommer att ordinera den förpackningsstorlek som är bäst för dig. Cotronak används i kombination med interferon alfa-2b för att behandla patienter som är 18 år eller äldre som har kronisk hepatit C. Detta inkluderar tidigare obehandlade 29

patienter och patienter som tidigare har svarat på behandling med ett alfa-interferon, men vars sjukdom har kommit tillbaka. Cotronak ska enbart användas i kombination med interferon alfa-2b. 2. INNAN DU TAR COTRONAK - Du kan behöva göra en undersökning av dina njurar innan du börjar din behandling, speciellt om du är äldre än 65 år eller om du har problem med dina njurar. - Cotronak rekommenderas inte för användning till patienter under 18 år. - Berätta för din läkare om du har eller har haft någon allvarlig sjukdom. Kanske behandling med Cotronak inte är lämplig för dig. - Berätta för din läkare om du någon gång har haft en hjärtattack eller andra hjärtproblem, allvarliga leversjukdomar förutom hepatit C, sköldkörtelproblem, om du någon gång har behandlats för depression eller någon annan psykiatrisk sjukdom, förvirring, medvetslöshet eller har haft tankar på självmord eller gjort ett självmordsförsök. Läs bipacksedeln för interferon alfa-2b innan du börjar behandlingen med Cotronak och interferon alfa-2b. Ta inte Cotronak: - om du är överkänslig (allergisk) mot ribavirin eller något hjälpämne i Cotronak. - om du är gravid eller planerar att bli gravid. Cotronak kan orsaka skada på det ofödda barnet om en gravid kvinna tar Cotronak under graviditeten eller har oskyddat samlag (samlag utan kondom) med en man som tar Cotronak. Cotronak kan skada spermierna och embryot (ofött barn). Om du är kvinnlig patient, är det därför väldigt viktigt att undvika att bli gravid under behandlingen och under 4 månader efter behandlingen. Om du är manlig patient, är det väldigt viktigt att din kvinnliga partner undviker att bli gravid under din behandling med Cotronak och under 7 månader efter behandlingen. (Se Var särskilt försiktig med Cotronak ). - om du ammar. - om du haft problem med ditt hjärta under de senaste sex månaderna eller något tidigare allvarligt hjärttillstånd. - om du har någon blodsjukdom, inklusive blodbrist (lågt antal röda blodkroppar), talassemi (medelhavsanemi), sicklecellsanemi. - om du har allvarliga problem med dina njurar. - om du har allvarliga problem med din lever annat än kronisk hepatit C. - om du haft allvarliga nervösa eller psykiska problem, såsom allvarlig depression eller tankar på självmord. - om du har en sköldkörtelsjukdom som inte är välkontrollerad med hjälp av läkemedel. - om du har autoimmun hepatit eller några andra problem med ditt immunförsvar eller om du tar läkemedel som dämpar ditt immunförsvar. (Ditt immunförsvar skyddar dig mot infektioner och vissa sjukdomar). Cotronak är inte heller lämpligt för patienter som har eller har haft vissa andra allvarliga sjukdomar. Berätta därför detta för din läkare. Läs även avsnittet Ta inte i bipacksedeln för interferon alfa-2b. 30

Var särskilt försiktig med Cotronak: Cotronak kan vara mycket skadligt för en ofödd baby. Alltså måste både kvinnliga och manliga patienter vidta speciella försiktighetsåtgärder i sitt sexuella samliv då det finns möjlighet att bli gravid: - om du är gravid kvinna ska du inte ta Cotronak. - om du är kvinna i fertil ålder, måste du visa upp ett negativt graviditetstest före behandlingen, varje månad under behandlingen och under 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Du kan diskutera detta med din läkare. - om du är man som tar Cotronak, ska du inte ha samlag med en gravid kvinna såvida du inte använder kondom. Detta minskar risken att ribavirin blir kvar i kvinnans kropp. Om din kvinnliga partner inte är gravid nu men är i fertil ålder, måste hon göra ett graviditetstest varje månad under behandlingen och under 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Du kan diskutera detta med din läkare. Om du är en manlig patient, måste både du och din partner använda ett effektivt preventivmedel under tiden du tar Cotronak och under 7 månader efter att behandlingen avslutats. Du kan diskutera detta med din läkare. (Se Ta inte Cotronak.) Sök omedelbart hjälp om du utvecklar symptom på en allvarlig allergisk reaktion (såsom andningssvårigheter, pipande andning eller nässelfeber) medan du tar denna behandling. Standardtester av blodet kommer att tas för att kontrollera blodet, sköldkörteln samt njur- och leverfunktion. Kvinnor i fertil ålder kommer också att få göra ett graviditetstest varje månad. Läs även avsnittet Var särskilt försiktig i bipacksedeln för interferon alfa-2b. Intag av Cotronak med mat och dryck: Cotronak ska tas i samband med mat. Graviditet Cotronak ska inte användas av en kvinna som är gravid. - Manliga patienter och deras kvinnliga partners måste båda använda effektiva preventivmedel under behandlingen och under 7 månader efter behandlingen. - Kvinnliga patienter och deras manliga partners måste båda använda effektiva preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter behandlingen (se Var särskilt försiktig med Cotronak ). Amning Cotronak ska inte användas av en kvinna som ammar. Avbryt amningen innan du börjar att ta Cotronak. Körförmåga och användning av maskiner: Cotronak påverkar inte din förmåga köra bil eller använda maskiner. Interferon alfa- 2b kan emellertid ha en viss påverkan. Kör därför inte bil eller använd maskiner om du blir dåsig av denna behandling. Viktig information om något av innehållsämnena i Cotronak: Varje kapsel Cotronak innehåller en liten mängd laktos. Intag av andra läkemedel: Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit några andra läkemedel, även receptfria sådana. 31

Om du även behandlas för human HIV-infektion (AIDS) med zidovudin eller stavudin, är det inte fastställt om Cotronak kan ändra sättet dessa läkemedel verkar på. Ditt blod kommer därför att testas regelbundet för att säkerställa att HIV-infektionen inte försämras. Om den försämras, kommer din läkare att bestämma om din behandling med Cotronak behöver ändras. Läs även avsnittet Intag av andra läkemedel i bipacksedeln för interferon alfa-2b. 3. HUR DU TAR COTRONAK Din läkare har bestämt den korrekta dosen av Cotronak baserat på din vikt. Din läkare kan anpassa dosen och hur länge du tar denna behandling beroende på effekten av behandlingen. Regelbundna tester av blodet kommer att göras för att hjälpa din läkare att veta om denna behandling fungerar. Beroende på resultatet av dessa tester, kan din läkare ändra antalet kapslar du tar och ordinera en annan förpackningsstorlek av Cotronak. Om du har eller utvecklar allvarliga njur- eller leverproblem, kommer denna behandling att avbrytas. Denna behandling rekommenderas inte till patienter under 18 år. Cotronak hårda kapslar för oral användning: Den normala dosen för patienter som väger 75 kg eller mindre är 2 kapslar på morgonen och 3 kapslar på kvällen. För patienter som väger mer än 75 kg är den normala dosen 3 kapslar på morgonen och 3 kapslar på kvällen. Ta din ordinerade dos genom munnen tillsammans med vatten och samtidigt med din måltid. Tugga inte kapslarna. Cotronak används i kombination med interferon alfa-2b. För att få fullständig information, läs även avsnittet Hur du tar i bipacksedeln för interferon alfa-2b. Interferon alfa-2b för subkutan användning: Den normala dosen är 3 miljoner Internationella Enheter (IE) tre gånger per vecka, varannan dag, injicerad subkutant (under huden). En dos interferon alfa-2b ges på varje bestämd dag. Den ges tre gånger per vecka, varannan dag, till exempel på måndag, onsdag och fredag. Interferoner kan orsaka ovanlig trötthet. Om du injicerar detta läkemedel själv, gör det vid sängdags. De flesta patienterna behandlas i 12 månader med kombinationen Cotronak och interferon alfa-2b. Vid slutet av 6 månaders behandling kommer din läkare emellertid att bestämma om behandlingen ska forsätta under hela 12 månadersperioden. Använd detta läkemedel exakt som din läkare ordinerat. Ta inte mer än den rekommenderade dosen och ta läkemedlet så länge som det ordinerats. Om du tar mer Cotronak än vad du borde: Berätta för din läkare eller farmaceut så snart som möjligt. Om du har glömt att ta Cotronak: 32

Ta den missade dosen så snart som möjligt under samma dag. Om en hel dag har gått, rådgör med din läkare. Ta inte dubbla doser nästa gång. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Läs även avsnittet Eventuella biverkningar i bipacksedeln för interferon alfa-2b. Liksom alla läkemedel kan Cotronak i kombination med interferon alfa-2b ha biverkningar. Även om inte alla dessa biverkningar inträffar, kan de kräva medicinsk hjälp om de inträffar. De vanligaste biverkningarna som kan uppkomma med denna behandling är huvudvärk, trötthet, muskelvärk och feber. Influensaliknande symptom, frossbrytningar, slöhetskänsla, yrsel, ledsmärta, illamående, aptitförlust, magsmärta, smärta runt revbenen på höger sida, diarré, blodbrist (lågt antal röda blodkroppar), sömnlöshet (svårigheter att somna och att sova), depression, irritation, upprördhet, nervositet, andningssvårigheter eller andfåddhet, håravfall, klåda eller hudutslag kan också förekomma. Om du märker att du ser ovanligt blek ut, informera din läkare så att man kan testa ditt blod för att se om du har blodbrist. Andra möjliga biverkningar är irritation vid injektionsstället, viktminskning, magbesvär, kräkning, oro, humörsvängningar, sårig hals, torr hud, smakförändringar, möjlighet till förändringar i ditt blod, gikt, laboratorietester och förändringar av sköldkörtelfunktionen. Kontakta omedelbart din läkare om någon av följande biverkningar inträffar under behandling med Cotronak i kombination med interferon alfa-2b: bröstsmärta eller ihärdig hosta, förändringar av din hjärtverksamhet, förvirring, känsla av depression, känsla av domningar eller stickningar, svårigheter med sömn, tankeförmåga eller koncentration, svart eller tjärliknande avföring, blod i avföring eller urin, kraftig näsblödning, feber eller frossa som uppkommer efter några veckors behandling, smärta i nedre delen av ryggen eller sidan, smärtsam eller besvärlig urinering, problem med syn och hörsel. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AV COTRONAK Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Förvaras vid högst 30 C. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på kartongen. Använd inte Cotronak om du märker någon förändring av utseendet av kapslarna utan att rådfråga din läkare eller farmaceut. Denna bipacksedel godkändes senast den 33