BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

1. LÄKEMEDLETS NAMN Aldurazyme, 100 U/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 1 ml innehåller 100 U (cirka 0,58 mg) laronidas. Varje injektionsflaska om 5 ml innehåller 500 U laronidas. Aktivitetsenheten (U) definieras som hydrolysen av en mikromol av substrat (4-MUI) per minut. Laronidas är en rekombinant form av humant =-L-iduronidas och framställs genom rekombinant DNA-teknologi med användning av mammaliecellkultur, ovarieceller från kinesisk hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO). Beträffande hjälpämnen se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning. En genomskinlig till lätt opalescent, och färglös till blekt gul lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Aldurazyme är indicerat för långvarig enzymersättningsterapi till patienter med en bekräftad diagnos på mukopolysackaridos I (MPS I; α-l-iduronidasbrist) för att behandla sjukdomens icke-neurologiska manifestationer (se avsnitt 5.1). 4.2 Dosering och administreringssätt Aldurazyme-behandling bör övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med MPS I eller andra nedärvda metaboliska sjukdomar. Aministrering av Aldurazyme bör ske i en lämplig klinisk omgivning där återupplivningsutrustning för att hantera akuta krissituationer finns lätt tillgänglig. Rekommenderad dosregim av Aldurazyme är 100 U/kg kroppsvikt administrerat en gång i veckan som en intravenös infusion. Den initiala infusionshastigheten på 2 U/kg/timme kan ökas stegvis var femtonde minut, om patienten tolererar det, till maximalt 43 U/kg/timme. Den totala administrationsvolymen bör tillföras under cirka 3 4 timmar. För information om premedicinering, se avsnitt 4.4 och för ytterligare anvisningar se avsnitt 6.6. Säkerheten och effektiviteten för Aldurazyme till barn under 5 år och till patienter äldre än 65 år har inte fastställts och ingen dosregim kan rekommenderas för dessa patienter. Säkerheten och effektiviteten hos Aldurazyme för patienter med njur- eller leverinsufficiens har inte utvärderats och ingen dosregim kan rekommenderas för dessa patienter. 4.3 Kontraindikationer Svår överkänslighet (t.ex. anafylaktisk reaktion) mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne (se avsnitt 4.4 och 4.8). 2

4.4 Varningar och försiktighetsmått Patienter som behandlas med Aldurazyme kan utveckla infusionsassocierade reaktioner (IAR), som definieras som alla relaterade biverkningar som uppträder under infusionen eller fram till infusionsdagens slut (se avsnitt 4.8). Några av dessa IAR kan vara allvarliga (se nedan). Patienter behandlade med Aldurazyme måste noga övervakas och alla fall av infusionsassocierade reaktioner, fördröjda reaktioner och möjliga immunologiska reaktioner måste rapporteras. Antikroppsstatus måste också regelbundet kontrolleras och rapporteras. Baserat på den kliniska fas-3-studien förväntas nästa alla patienter utveckla IgG-antikroppar mot laronidas, oftast inom 3 månader efter påbörjad behandling. Patienter som utvecklat antikroppar eller symtom på IAR bör behandlas med försiktighet vid administrering av laronidas (se avsnitt 4.3 och 4.8). I den kliniska fas 3-studien var IAR oftast hanterbara genom att sänka infusionshastigheten och genom att (för)behandla patienten med antihistaminer och/eller antipyretika (paracetamol eller ibuprofen), vilket gjorde det möjligt för patienten att fortsätta behandlingen. Eftersom det finns ringa erfarenhet av återupptagande av behandling efter ett längre avbrott måste man vara försiktig på grund av den teoretiskt ökade risken för överkänslighetsreaktioner. Vid initial administration av Aldurazyme eller vid återadministrering efter avbrott i behandlingen rekommenderas att patienterna får förbehandlingsläkemedel (antihistaminer och/eller antipyretika) cirka 60 minuter före infusionsstarten för att minimera risken för att IAR uppstår. Om det är kliniskt indicerat bör administration av förbehandlingsläkemedel med påföljande infusioner av Aldurazyme beaktas. I fall av milda eller måttliga IAR bör behandling med antihistaminer och paracetamol/ibuprofen övervägas och/eller en minskning av infusionshastigheten till hälften av den infusionshastighet vid vilken reaktionen inträffade. I fall av en enstaka, allvarlig IAR skall infusionen stoppas tills symtomen behandlats och behandling med antihistaminer och paracetamol/ibuprofen övervägas. Infusionen kan omstartas med en minskning av infusionshastigheten till 1/2 1/4 av den infusionshastighet vid vilken reaktionen inträffade. I fall av återkommande måttliga IAR eller ny infusion efter en enstaka svår IAR bör förbehandling övervägas (antihistaminer och paracetamol/ibuprofen och/eller kortikosteroider) samt en minskning av infusionshastigheten till 1/2 1/4 av den infusionshastighet vid vilken reaktionen inträffade. I likhet med alla intravenösa proteinläkemedel kan allvarliga överkänslighetsreaktioner av allergityp uppkomma. Om dessa reaktioner uppstår, rekommenderas att infusionen av Aldurazyme avbryts omedelbart och att lämplig medicinsk behandling sätts in. Rådande medicinsk standard för akutbehandling skall iakttas. Inga studier har utförts på patienter med lever- eller njurinsufficiens. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts med läkemedlet. Baserat på dess metabolism, är laronidas en osannolik kandidat för cytokrom P450-medierade interaktioner. Aldurazyme bör inte administreras samtidigt som klorokin eller prokain på grund av en potentiell risk för störning av det intracellulära upptaget av laronidas. 4.6 Graviditet och amning Det finns inga data om användningen av Aldurazyme till gravida kvinnor. Djurstudier indicerar inte några direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryonal/fosterutveckling, nedkomst och postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människor är okänd. 3

Aldurazyme skall inte användas under graviditet såvida det inte är helt nödvändigt. Laronidas kan eventuellt utsöndras i modersmjölk. Eftersom data saknas om nyfödda som exponerats för laronidas via bröstmjölk, rekommenderas att man slutar amma under behandlingen med Aldurazyme. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Biverkningar (adverse drug reactions, ADRs) av Aldurazyme som rapporterats under fas 3-studien hos totalt 45 patienter som behandlats i upp till 12 månader är listade i tabellen nedan efter kroppssystem, ADR är listade som procent av patienter som upplever en ADR med det totala antalet patienter inom parentes. Nästan alla ADR var av lindrig till måttlig svårighetsgrad. Sjukdomar i muskulo-skeletala systemet Artropati 11% (5st) Artralgi 9% (4st) Mag-tarmkanalens sjukdomar Buksmärta 7% (3st) Kroppen som helhet allmänna symptom Ryggsmärta 7% (3st) Sjukdomar i centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk 7% (3st) Sjukdomar i hud och bihang Utslag 9% (4st) Kärlsjukdomar (extrakardiella) Rodnad 13% (6st) Cirka 32 % av dessa patienter fick infusionsassocierade reaktioner. Över tid minskade antalet av dessa reaktioner. De flesta IAR var av lindrig intensitet, och de vanligaste reaktionerna utgjordes av rodnad och huvudvärk. En patient med redan existerande luftvägsskada utvecklade en svår reaktion tre timmar efter påbörjad infusion (i vecka 62 av behandlingen) bestående av urtikaria och luftvägsobstruktion som krävde trakeostomi. Tre patienter fick Quincke-ödem i fas-1/2-studien. I den kliniska fas 3-studien utvecklade nästan alla patienter IgG-antikroppar mot laronidas, därför förväntas serokonversion uppstå hos majoriteten av patienterna vid behandling. Alla seropositiva patienter testades för in vitro-neutraliserande effekter. Tre patienter uppvisade marginella in vitroneutraliserande hämmande aktivitet, som inte tycktes påverka den kliniska effektiviteten. Två av patienterna som initialt utvecklade IgG-antikroppar mot laronidas hade inte längre några detekterbara IgG-antikroppar efter totalt 12 månaders behandling med Aldurazyme. Förekomsten av antikroppar förefaller inte vara relaterad till incidensen av IAR. Men på grund av tillståndets sällsynthet och erfarenheten hittills är antikroppsbildningens effekt på säkerhet och effektivitet inte helt fastställd. Förekomsten av IgE-antikroppar har inte fullständigt utforskats. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Matsmältningskanal och metabolismprodukter - enzymer. ATC-kod: A16AB05. Mukopolysackaridlagringsstörningar orsakas av bristen på specifika lysosomala enzymer som erfordras för katabolismen av glukosaminoglukaner (GAG). MPS I är en heterogen och multisystemisk sjukdom som kännetecknas av bristen på =-L-iduronidas, ett lysosomalt hydrolas som katalyserar hydrolysen av terminala =-L-iduroniska rester av dermatansulfat och heparansulfat. 4

Reducerad eller frånvarande =-L-iduronidasaktivitet resulterar i ansamling av GAG, dermatansulfat och heparansulfat i många celltyper och vävnad. Grunden för enzymersättningsterapi är att återställa en nivå av enzymaktivitet som är tillräcklig för att hydrolysera det ackumulerade substratet och förebygga ytterligare ackumulering. Efter intravenös infusion avlägsnas laronidas snabbt från cirkulationen och tas upp av celler in i lysosomer, sannolikt via mannos-6 fosfatreceptorer. Renat laronidas är ett glukoprotein med en molekylvikt på cirka 83 kd. Laronidas består av 628 aminosyror efter klyvning av N-terminus. Molekylen innehåller 6 N-kopplade ställen för oligosackaridmodifiering. De två kliniska studier som utförts med Aldurazyme fokuserade främst på att bedöma de systemiska manifestationerna av MPS I såsom hepatomegali, ledstelhet, restriktiv lungsjukdom, övre luftvägsobstruktion och ögonsjukdom. Fram till idag saknas kliniska data som visar en nytta beträffande sjukdomens neurologiska manifestationer. Säkerheten och effektiviteten för Aldurazyme bedömdes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie med 45 patienter, som varierade i ålder mellan 6 och 43 år. Även om patienter som representerade hela skalan av sjukdomsspektrat hade rekryterats var majoriteten av patienterna av mellanfenotyp och endast en patient uppvisade den svåra fenotypen. Patienterna rekryterades med en forcerad vitalkapacitet (FVC) som var mindre än 80% predikterad för längd och kunde stå i 6 minuter och gå 5 meter. Patienterna fick antingen 100 U/kg av Aldurazyme eller placebo varje vecka i totalt 26 veckor. De primära effektivitetsutfallen var förändringar i procent av FVC och absolut gångsträcka i gångtestet på sex minuter. Alla patienter ingick sedan i en öppen förlängningsstudie där alla fick 100 U/kg Aldurazyme varje vecka. Efter 26 veckors terapi påvisades hos de Aldurazyme-behandlade patienterna en genomsnittlig förbättring med 5,9 procent i lungfunktion så som den uppmättes genom förändringen i procent av predikterad FVC jämfört med placebo. För gångförmåga så som den uppmättes genom 6 minuters gångtest påvisades ett genomsnitt på 38,1 meters förbättring jämfört med placebogruppen. Efter 50 veckors behandling i den öppna förlängningsstudien kvarstod förbättringen av FVC. Gångförmågan förbättrades ytterligare vilket påvisades av en genomsnittlig förändring med 42,9 meter jämfört med utgångsvärdet i 6 minuters gångtest. Fas 3, 26 veckors behandling jämfört med placebo Förlängd fas 3, totalt 50 veckors behandling jämfört med startvärdet FVC (procentenhet) 6MWT p-värde Konfidensintervall (95%) p-värde Konfidensintervall (95%) medeltal 5.9 - medeltal 5.9 0.003 2.52-9.28 median 3.0 0.016 0.8-9.2 median 3.4 medeltal 38.1 - medeltal 42.9 0.005 16.27-69.53 (meter) median 38.5 0.066-2.0-79.0 median 48.0 Normalisering av levervolym uppträdde hos 80 % av patienterna med onormala levervolymer vid starten. Det skedde en snabb (inom de första 4 veckorna) reduktion av utsöndringen av GAG i urinen vilket kvarstod genom resten av studien. Vid vecka 50 observerades en medelreduktion på 64,8 % av GAG i urinen. Ingen signifikant förbättring kunde ses under studiens gång med de instrument för livskvalitet som användes. Dessa instrument var inte specifikt anpassade för patienter med MPS I. 5

Apné-hypopné-index och ledens rörelseomfång visade inte någon statistiskt signifikant förbättring i intent-to-treat -populationen. Studien var dock inte anpassad för dessa sekundära variabler och många patienter hade normala värden vid starten. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter intravenös administration av laronidas med en infusionstid på 240 minuter och med en dos av 100 U/kg kroppsvikt mättes farmakokinetiska egenskaper i vecka 1, 12 och 26. Parameter Infusion 1 Infusion 12 Infusion 26 Mean ± SD Mean ± SD Mean ± SD Cmax (U/mL) 0.197 ± 0.052 0.210 ± 0.079 0.302 ± 0.089 AUC (h U/mL) 0.930 ± 0.214 0.913 ± 0.445 1.191 ± 0.451 CL (ml/min/kg) 1.96 ± 0.495 2.31 ± 1.13 1.68 ± 0.763 Vz (L/kg) 0.604 ± 0.172 0.307 ± 0.143 0.239 ± 0.128 Vss (L/kg) 0.440 ± 0.125 0.252 ± 0.079 0.217 ± 0.081 t 1/2 (h) 3.61 ± 0.894 2.02 ± 1.26 1.94 ± 1.09 C max visade en ökning över tid. Distributionsvolymen minskade efterhand som behandlingen fortsatte, eventuellt relaterad till antikroppsbildning och/eller minskad levervolym. Laronidas är ett protein och förväntas brytas ner metaboliskt genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte försämrad leverfunktion påverka farmakokinetiken för laronidas på något kliniskt signifikant sätt. Renal eliminering av laronidas anses vara en underordnad väg för clearance (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Natriumklorid Monobasisk natriumfosfat, monohydrat Dibasisk natriumfosfat, heptahydrat Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under 6.6. 6.3 Hållbarhet Oöppnade injektionsflaskor: 2 år Utspädda lösningar: 6

Ur mikrobiologisk säkerhetssynpunkt bör läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart, får brukslösningen inte förvaras längre än 24 timmar i 2 C 8 C förutsatt att spädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) 6.5 Förpackningstyp och innehåll 5 ml koncentrat för lösning i injektionsflaska (typ I-glas) med en propp (silikoniserat klorobutylgummi) och en försegling (aluminium) med ett snäpplock (polypropen). Förpackningsstorlekar: 1, 10 och 25 injektionsflaskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Varje injektionsflaska med Aldurazyme är avsedd endast för engångsbruk. Koncentratet till infusionsvätska, lösning måste spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) infusionslösning med användning av aseptisk teknik. Det rekommenderas att den utspädda Aldurazyme-lösningen administreras till patienter med hjälp av ett infusionsset utrustat med in-line-filter på 0,2 µm. Beredning av Aldurazyme-infusion (använd aseptisk teknik) Bestäm antalet injektionsflaskor som ska spädas baserat på den enskilda patientens vikt. Ta ut de erforderliga injektionsflaskorna ur kylen cirka 20 minuter i förväg så att de får rumstemperatur. Före spädning, okulärbesiktiga varje injektionsflaska beträffande partiklar och missfärgning. Den genomskinliga till lätt opalescenta och färglösa till blekt gula lösningen skall vara fri från synliga partiklar. Använd inte injektionsflaskor med partiklar eller missfärgning. Bestäm den totala infusionsvolymen baserat på den enskilda patientens vikt, antingen 100 ml (om kroppsvikten är mindre än eller lika med 20 kg) eller 250 ml (om kroppsvikten är mer än 20 kg) natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Dra upp och kassera samma volym av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning från infusionspåsen som den totala volym av Aldurazyme som ska tillsättas. Dra upp erfordrad volym från injektionsflaskorna med Aldurazyme och kombinera de uppdragna volymerna. Tillsätt de kombinerade volymerna av Aldurazyme till natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Blanda infusionsvätskan försiktigt. Före användning, okulärbesiktiga lösningen beträffande partiklar. Endast genomskinliga och färglösa lösningar utan synliga partiklar får användas. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederländerna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 7

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 8

BILAGA II A. TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVAREN AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 9

A. TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVAREN AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkaren av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Genzyme Limited, 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Storbritannien B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumé 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för läkemedlet som godkänts genom detta beslut. C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet. Kliniska aspekter: 1. För att avgöra om barn under fem år kommer att ha nytta av behandlingen, kommer Genzyme att söka protokollhjälp inom 3 månader efter CPMP:s slutliga yttrande över förslaget att bedöma säkerhet och effekt i denna population. Data från den pågående studien ALID-014-02 (öppen studie av patienter < 5 år med MPS I) kommer att diskuteras liksom också hur dessa effektdata kan tolkas (t.ex. en eventuell extra kontrollgrupp). En lägesrapport kommer att lämnas in 12 månader efter godkännandet som ett led i den årliga omprövningen. Slutrapporten kommer att lämnas in när studien är genomförd. 2. Genzyme kommer att söka protokollhjälp inom 3 månader efter CPMP:s slutliga yttrande för att diskutera en klinisk studie av alternativa doseringar (inklusive underhållsdos). Lägesrapporter kommer att lämnas in varje halvår efter kommissionens beslut om att bevilja godkännande tillsammans med de periodiska säkerhetsrapporterna. Den första patienten kommer att tas med i studien senast sex månader efter det att protokollhjälpen godkänns. Slutlig studierapport skall lämnas senast fyra månader efter det att den sista patienten lämnat studien. 3. Genzyme åtar sig att genomföra ett program för registrering av MPS I före utgången av 2003, där det samlas in långtidsdata om säkerhet och effekt hos patienter som behandlas med Aldurazyme samt data om sjukdomens naturliga progression hos patienter som inte behandlas. Årliga uppdateringar kommer att lämnas vid tiden för den årliga omprövningen. Avdelning 4.8 i produktresumén kommer att uppdateras i linje med dessa långtidsdata om säkerhet vid de årliga omprövningarna. Patienter som behandlas med Aldurazyme kommer att kontrolleras och samtliga rapporterade infusionsreaktioner och samtliga fall av möjliga 10

immunologiska reaktioner samt data om antikroppsbildning som särskilt rapporterats, skall tas med i de periodiska säkerhetsrapporterna. Genzyme åtar sig att förlänga den pågående öppna utvidgade studien (ALID-006-01) i sammanlagt 4 år och lämna in uppdateringar om långsiktiga uppgifter om säkerhet och effekt samt antikroppsstatus som en del av den årliga omprövningen. Genzyme kommer att söka protokollhjälp senast 6 månader efter CPMP:s slutliga yttrande för att diskutera huruvida datainsamlingen i ovannämnda program var relevant när det gällde att bekräfta den långsiktiga säkerheten och effekten hos målpopulationen. 11

BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 12

A. MÄRKNING 13

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTRE FÖRPACKNING / 1 INJEKTIONSFLASKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN Aldurazyme 100 U/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Laronidas 2. DEKLARATION AV AKTIVT INNEHÅLLSÄMNE 1 ml innehåller 100 U laronidas Varje injektionsflaska om 5 ml innehåller 500 U laronidas 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: Natriumklorid Monobasisk natriumfosfat, monohydrat Dibasisk natriumfosfat, heptahydrat Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 injektionsflaska med koncentrat till infusionsvätska, lösning. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 14

9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL Endast för engångsbruk. All oanvänd lösning skall kasseras. 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Innehavare av godkännande för försäljning: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Nederländerna 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 13. TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 15

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTRE FÖRPACKNING / 10 INJEKTIONSFLASKOR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Aldurazyme 100 U/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Laronidas 2. DEKLARATION AV AKTIVT INNEHÅLLSÄMNE 1 ml innehåller 100 U laronidas Varje injektionsflaska om 5 ml innehåller 500 U laronidas 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: Natriumklorid Monobasisk natriumfosfat, monohydrat Dibasisk natriumfosfat, heptahydrat Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 10 injektionsflaskor med koncentrat till infusionsvätska, lösning. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 16

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN YTTRE FÖRPACKNING / 25 INJEKTIONSFLASKOR 1. LÄKEMEDLETS NAMN Aldurazyme 100 U/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Laronidas 2. DEKLARATION AV AKTIVT INNEHÅLLSÄMNE 1 ml innehåller 100 U laronidas Varje injektionsflaska om 5 ml innehåller 500 U laronidas 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Hjälpämnen: Natriumklorid Monobasisk natriumfosfat, monohydrat Dibasisk natriumfosfat, heptahydrat Polysorbat 80 Vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 25 injektionsflaskor med koncentrat till infusionsvätska, lösning. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat: {MM/ÅÅÅÅ} 18

UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN INJEKTIONSFLASKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Aldurazyme 100 U/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Laronidas Intravenös användning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Läs bipacksedeln före användning 3. UTGÅNGSDATUM Utg. Dat {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Lot {nummer} 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 5 ml 6. ÖVRIG INFORMATION Förvaras i 2 C 8 C Genzyme Europe B.V. - NL 20

B. BIPACKSEDEL 21

BIPACKSEDEL Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller farmaceut. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig personligen. Du bör inte ge det vidare till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symptom som liknar dina. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Aldurazyme och vad används det för 2. Innan du använder Aldurazyme 3. Hur du använder Aldurazyme 4. Eventuella biverkningar 5. Förvaring av Aldurazyme 6. Övriga upplysningar Aldurazyme 100 U/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning. Laronidas - Det aktiva innehållsämnet är laronidas - 1 ml av lösningen i injektionsflaskan innehåller 100 U laronidas - Varje injektionsflaska om 5 ml innehåller 500 U laronidas - Övriga innehållsämnen är: - Natriumklorid - Monobasisk natriumfosfat, monohydrat - Dibasisk natriumfosfat, heptahydrat - Polysorbat 80 - Vatten för injektionsvätskor Innehavare av godkännande för försäljning Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Nederländerna. Tillverkare Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Storbritannien. 1. VAD ÄR ALDURAZYME OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR Aldurazyme tillhandahålls som ett koncentrat till infusionsvätska, lösning. Det är en lösning som är genomskinlig till lätt opalescent, och färglös till blekt gul. Förpackningsstorlek: 1, 10 och 25 injektionsflaskor per kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Laronidas är en form av det mänskliga enzymet =-L-iduronidas och produceras med rekombinant DNA-teknologi. Mukopolysackaridos I (MPS I) är en metabolisk störning, där funktion av enzymet (ett sorts protein) =-L-iduronidas saknas eller är lägre än normalt. Som ett resultat av detta bryts inte vissa ämnen (glukosaminoglukaner) ner, som normalt ska brytas ner av enzymet, utan ansamlas i kroppens vävnader. Aldurazyme ges till patienter med en bekräftad diagnos på mukopolysackaridos I (MPS I; =-Liduronidasbrist) för långvarig enzymersättningsterapi för att behandla de symtom av sjukdomen som är icke-neurologiska. 22

2. INNAN DU ANVÄNDER ALDURAZYME Använd inte Aldurazyme: Om du är överkänslig (allergisk) mot laronidas eller något av övriga innehållsämnen i Aldurazyme. Var särskilt försiktig med Aldurazyme: Om du behandlas med Aldurazyme kan du eventuellt utveckla infusionsassocierade reaktioner. En infusionsassocierad reaktion definieras som en biverkning som uppkommer under infusionen eller fram till infusionsdagens slut (Se 4 Eventuella biverkningar ). Vissa av dessa biverkningar kan vara allvarliga. När du får en sådan reaktion efter administrationen av Aldurazyme, bör du omedelbart kontakta din läkare. Du kan få ytterligare medicinering såsom antihistaminer och paracetamol som hjälper till att förhindra reaktioner av allergisk typ. I likhet med alla intravenösa proteinläkemedel, är allvarliga infusionsassocierade eller anafylaktiska (överkänslighets-) reaktioner möjliga. Dessa reaktioner kan inkludera hudklåda, utslag eller svullnad i ansikte och läppar eller väsande andning (bronkospasm). Om dessa reaktioner uppstår, bör man överväga att omedelbart avbryta administrationen av Aldurazyme och din läkare bör sätta in lämplig behandling. Graviditet Det finns ingen erfarenhet av att använda Aldurazyme till gravida kvinnor. Aldurazyme skall inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt. Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar något läkemedel. Amning Det är okänt om Aldurazyme går över i bröstmjölk. Man bör inte amma under behandling med Aldurazyme. Rådfråga din läkare eller farmaceut innan du tar något läkemedel. Körförmåga och användning av maskiner: Effekterna på körförmåga och användning av maskiner har inte studerats. Användning av andra läkemedel: Inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts. Tala om för din läkare om du använder läkemedel som innehåller klorokin eller prokain eftersom det finns en möjlig risk för att det intracellulära upptaget av laronidas påverkas. Tala om för din läkare eller farmaceut om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. 3. HUR DU ANVÄNDER ALDURAZYME Bruksanvisning- utspädning och administration Koncentratet till infusionsvätska, lösning måste spädas före administration och är för intravenöst bruk. (Se information för läkare och hälsovårdspersonal). Administrering av Aldurazyme bör ske i en lämplig klinisk omgivning där återupplivningsutrustning för att hantera akuta risksituationer finns lätt tillgänglig. Dosering Rekommenderad dosregim för Aldurazyme är 100 U/kg kroppsvikt administrerat en gång i veckan som en intravenös infusion. Den initiala infusionshastigheten på 2 U/kg/timme kan ökas gradvis var femtonde minut, om patienten tolererar det, till maximalt 43 U/kg/timme. Den totala administrationsvolymen ska tillföras under cirka 3 4 timmar. Om du har glömt att ta Aldurazyme: Om du har missat en Aldurazyme-infusion, kontakta din läkare. 23

Om du använder mer Aldurazyme än du borde: Inget fall av överdosering av Aldurazyme har rapporterats 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Aldurazyme ha biverkningar. Följande biverkningar rapporterades som relaterade till Aldurazyme hos totalt 45 patienter som behandlades i upp till 12 månader: blodvallning och ledsjukdom upplevdes av 11% respektive 13% av patienterna (5 och 6 patienter) ryggsmärta, huvudvärk, ledsmärta, utslag och buksmärta upplevdes av 7% till 9% av patienterna (3 till 4 patienter) Cirka en tredjedel av dessa patienter fick infusionsassocierade reaktioner. Med tiden minskade antalet sådana reaktioner. Majoriteten av dessa reaktioner var av lindrig intensitet. De vanligaste reaktionerna bestod av blodvallning och huvudvärk. En patient, som tidigare haft luftvägsproblem, utvecklade en allvarlig reaktion tre timmar efter påbörjad infusion, efter mer än ett års behandling, bestående av utslag och andningsproblem, vilket krävde operation för att skapa en konstgjord öppning för andning. I den första kliniska studien hade tre patienter episoder med svullnad i mun och andningspassage. Om du observerar en eller flera biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel tala om det för din läkare eller farmaceut. 5. FÖRVARING AVALDURAZYME Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Oöppnade injektionsflaskor: Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet på etiketten. 24

6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien: Genzyme Belgium NV/SA Ikaroslaan, 33 B-1930 Zaventem Tél/Tel: +32 2 714 17 10 Danmark: Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 København S Tlf: +45 32 71 26 00 Deutschland: Genzyme GmbH Siemensstraße 5 b D-63263 Neu-Isenburg Tel: +49 61 02 36 740 Ελλάδα: Jasonpharm ΑΕ Εθνικής Αντιστάσεως 26 GR-16121 Καισαριανή Αθήνα Τηλ: +30 210 7522600 España: Genzyme, S.L. Damián Sánchez López, 3 E-28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid) Tel: +34 91 6591670 France: Genzyme S.A.S ZI des Beaux Soleils 9, Chaussée Jules César Bâtiment 2 BP 225 Osny F-95523 Cergy-Pontoise Cedex Tél: +33 1 34229575 Ireland Genzyme Therapeutics 4620 Kingsgate Cascade Way Oxford Business Park South Oxford OX4 2SU - UK, United Kingdom Tel: +44 1865 405200 Luxembourg/Luxemburg: Genzyme Belgium NV/SA Ikaroslaan, 33 B-1930 Zaventem, Belgique/Belgien Tél: +32 2 714 17 10 Nederland: Genzyme Europe BV Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Tel: +31 35 699 1200 Norge Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 København S Danmark Tlf: +45 32 71 26 00 Österreich: Genzyme Austria GmbH Schloss Essling Esslinger Hauptstraße 81-87/5 A-1228 Wien Tel: +43 1 774 65 38 Portugal: Enzifarma - Diagnóstica e Farmacêutica, Lda. Taguspark - Parque de Ciência e Tecnologia Núcleo Central 184 P-2780-920 Oeiras Tel: +351 21 4220100 Suomi/Finland: Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska/Danmark Puh/Tel: +45 32 71 26 00 Sverige: Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 Köpenhamn S Danmark Tel: +45 32 71 26 00 25

Ísland Genzyme AS Islands Brygge 57 DK-2300 Kaupmannahöfn S Danmörk Tel: +45 32 71 26 00 United Kingdom Genzyme Therapeutics 4620 Kingsgate Cascade Way Oxford Business Park South Oxford OX4 2SU - UK Tel: +44 1865 405200 Italia: Genzyme Srl Via Scaglia Est 144 I-41100 Modena Tel: +39 059 349811 Denna bipacksedeln godkändes senast den {datum} ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Följande uppgifter är uteslutande för läkare och hälsovårdspersonal: Varje injektionsflaska med Aldurazyme är avsedd endast för engångsbruk. Koncentratet till infusionsvätska, lösning måste spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionslösning med användning av aseptisk teknik. Det rekommenderas att den utspädda Aldurazyme-lösningen administreras till patienter med hjälp av ett infusionsset utrustat med ett in-line-filter på 0,2 µm. Ur mikrobiologisk säkerhetssynpunkt bör läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används omedelbart, får brukslösningen inte förvaras längre än 24 timmar i 2 C 8 C förutsatt att spädningen ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Aldurazyme får inte blandas med andra läkemedel i samma infusion. Beredning av Aldurazyme-infusion (använd aseptisk teknik) Bestäm antalet injektionsflaskor som ska spädas baserat på den enskilda patientens vikt. Ta ut de erforderliga injektionsflaskorna ur kylen cirka 20 minuter i förväg så att de får rumstemperatur. Före spädning, okulärbesiktiga varje injektionsflaska beträffande partiklar och missfärgning. Den genomskinliga till lätt opalescenta och färglösa till blekt gula lösningen skall vara fri från synliga partiklar. Använd inte injektionsflaskor med partiklar eller missfärgning. Bestäm den totala infusionsvolymen baserat på den enskilda patientens vikt, antingen 100 ml (om kroppsvikten är mindre än eller lika med 20 kg) eller 250 ml (om kroppsvikten är mer än 20 kg) natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Dra upp och kassera samma volym av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning från infusionspåsen som den totala volym av Aldurazyme som ska tillsättas. Dra upp erfordrad volym från injektionsflaskorna med Aldurazyme och kombinera de uppdragna volymerna. Tillsätt de kombinerade volymerna av Aldurazyme till natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvätska, lösning. Blanda infusionsvätskan försiktigt. Före användning, okulärbesiktiga lösningen beträffande partiklar. Endast genomskinliga och färglösa lösningar utan synliga partiklar får användas. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. 26