BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Fabrazyme 35 mg, pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje flaska Fabrazyme innehåller en nominell mängd av 35 mg agalsidas beta. Efter rekonstitution med 7,2 ml vatten för injektionsvätskor innehåller varje flaska Fabrazyme i en koncentration av 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidas beta. Den rekonstituerade lösningen måste spädas ytterligare (se avsnitt 6.6). Agalsidas beta är en rekombinant form av =-galaktosidas och framställs genom rekombinant DNAteknik och där produkten uttrycks i en genmodifierad cellinje från hamster (CHO). Aminosyrasekvensen i den rekombinanta formen samt den nukleotida sekvens som kodade för denna är identiska med den naturliga formen av =-galaktosidas. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Fabrazyme är avsett som enzymersättningsbehandling under lång tid där diagnosen Fabrys sjukdom är fastställd (brist på =-galaktosidas A). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Fabrazyme skall övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Fabrys sjukdom eller andra ärftliga metaboliska sjukdomar. Den rekommenderade dosen Fabrazyme är 1 mg/kg kroppsvikt en gång varannan vecka som intravenös infusion. För ytterligare anvisningar, se avsnitt 6.6. Den initiala infusionshastigheten skall inte överstiga 0,25 mg/min (15 mg/timme) för att minimera eventuell uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner. När patientens tolerans är fastställd kan infusionshastigheten ökas gradvis under följande infusioner. Ingen justering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Studier på patienter med nedsatt leverfunktion har ej utförts. Fabrazymes säkerhet och effekt hos barn under 16 år och hos patienter äldre än 65 år har inte fastställts och ingen dosregim kan för närvarande rekommenderas för dessa patienter. 4.3 Kontraindikationer Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot den aktiva substansen eller något av hjälpämnena. 2

3 4.4 Varningar och försiktighetsmått Nästan alla patienter förväntas utveckla IgG-antikroppar mot agalsidas beta, när den anvisade startdosen används. Oftast sker detta inom 3 månader efter det att behandlingen påbörjats. Efter upp till 2 års behandling visar 63 % av de patienter som var antikroppspositiva, en signifikant reduktion av antikroppskoncentrationen över tid. De återstående 37 % av patienterna uppvisade en platå i sin antikroppskoncentration. Ett begränsat antal patienter uppvisade IgE-antikroppar. Två av dessa patienter utsattes sedan åter för Fabrazyme utan problem och kunde fortsätta sin behandling. Patienter med antikroppar mot agalsidas beta löper högre risk för infusionsrelaterade reaktioner, definierade som relaterade biverkningar som uppkommer under infusionen eller fram till slutet av infusionsdagen (Se avsnitt 4.8). Dessa patienter bör behandlas med försiktighet vid nästa administrering av agalsidas beta. Initialt drabbades cirka hälften av patienterna av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.8). I den kliniska fas 3-studien och dess förlängning kunde infusionsrelaterade reaktioner hanteras genom sänkt infusionshastighet och förbehandling av patienterna med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen och/eller kortikosteroider. I likhet med alla intravenösa proteinprodukter är det möjligt att allergiska överkänslighetsreaktioner uppträder. Patienter som upplever milda eller måttliga överkänslighetsreaktionr när de behandlas med agalsidas beta under kliniska försök har fortsatt sin behandling efter en reduktion av infusionshastigheten ( 0,15 mg/min; 10 mg/h) samt förbehandling med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen och/eller kortikosteroider. Om allvarliga reaktioner av allrgisk eller anafylaktisk typ inträffar, bör man överväga att omedelbart avbryta administreringen av Fabrazyme och sätta in lämplig behandling. Allmänna medicinska rutiner för akutbehandling måste iakttas. Studier saknas vad gäller bedömningen av Fabrazymes potentiella effekter på försämrad fertilitet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga in vitro metabolismstudier har utförts. Baserat på sin metabolism är det inte troligt att agalsidas beta utsätts för cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner. Fabrazyme skall inte administreras tillsammans med klorokin, amiodaron, benoquin eller gentamicin på grund av en teoretisk risk för hämning av intracellulär α-galaktosidasaktivitet. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med agalsidas beta saknas. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på embryonal/fetal utveckling (se avsnitt 5.3). Fabrazyme skall inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt. Agalsidas beta kan eventuellt utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det inte finns några tillgängliga data om effekter på nyfödda som exponerats för agalsidas beta via bröstmjölk, rekommenderas att man slutar amma då Fabrazyme används. 3

4 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier av förmågan att framföra fordon och använda maskiner har gjorts. 4.8 Biverkningar Biverkningsreaktioner som rapporteras vara relaterade till Fabrazyme administrerat i en dos på 1 mg/kg hos totalt 58 patienter som behandlats upp till 12 månader räknas upp enligt organsystem och frekvens (mycket vanlig: > 10 %, vanlig: 5 10 %) i tabellen nedan. Biverkningarna var mestadels milda till måttliga. Allmänna Sjukdomar i andningsorganen Vanliga : Mag- tarmkanalens sjukdomar Sjukdomar i centrala och perifera nervsystemet Kardiovaskulära sjukdomar, allmänna Sjukdomar i muskuloskeletala systemet Störningar i hjärtats frekvens och rytm Psykiatriska sjukdomar Sjukdomstillstånd i blodet Hudbesvär och liknande Urinvägssjukdomar Kärlsjukdomar (extrakardiella) Synrubbningar Rigor, förändrad temperaturuppfattning, feber, smärta i extremiteterna Bröstsmärta, trötthet, ryggsmärta, blekhet, smärta, smerter i benene, astheni, utilpashed Rinit, dyspné Bronkospasm, trånghetskänsla i svalget Illamående, kräkningar Buksmärta Huvudvärk, tremor Parestesier, svimmelhed Ödem i extremiteterna, hypertension Myalgi Takykardi, Bradykardi Somnolens Anemi Pruritus Albuminuri Rodnad Onormal syn, Unormal tåredannelse Initialt drabbades cirka hälften av patienterna av infusionsrelaterade reaktioner. Dessa reaktioner var oftast feber/frossa. Övriga symtom var lindrig till måttlig dyspné, trånghetskänsla i svalget, trånghetskänsla i bröstet, rodnad, klåda, urtikaria, rinit, bronksammandragning, takypné och/eller väsande andning; måttlig hypertoni, takykardi, palpitationer; buksmärta, illamående, kräkning; infusionsrelaterad smärta inklusive smärta i ben och armar, myalgi; samt huvudvärk. De infusionsrelaterade reaktionerna kunde hanteras genom sänkt infusionshastighet och administrering av icke-steroida antiinflammatoriska medel, antihistaminer och/eller kortikosteroider. Efter upp till 2 år fick färre än 37% av patienterna infusionsrelaterade reaktioner. De flesta av dessa reaktioner kan tillskrivas bildningen av IgG-antikroppar och/eller komplementaktivering. 4

5 Ett begränsat antal patienter uppvisade IgE-antikroppar. Två av dessa patienter utsattes sedan åter för Fabrazyme utan problem och kunde fortsätta sin behandling. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. I kliniska försök användes doser upp till 3 mg/kg kroppsvikt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer. ATC-kod: A16AB04 agalsidas beta. Fabrys sjukdom är en heterogen och multisystemisk sjukdom som kännetecknas av brist på =- galaktosidas, ett lysosomalt hydrolas som katalyserar hydrolysen av glykosfingolipider, främst globotriaosylceramid (GL-3), till terminal galaktos och ceramiddihexosid. Reducerad eller frånvaro av =-galaktosidasaktivitet leder till ackumulering av GL-3 i många celltyper inklusive de endoteliala och parenkymala cellerna. Grunden för enzymersättningsterapi är att återställa en nivå av enzymaktivitet tillräcklig för att hydrolysera det ackumulerade substratet. Efter intravenös infusion avlägsnas agalsidas beta snabbt från cirkulationen och tas upp av vaskulära endotel- och parenkymceller i lysosomer, troligen genom mannos-6-fosfat, mannos och asialoglykoproteinreceptorer. I en fas 1/2-studie med syfte att finna lämplig dos, utvärderades effekterna av 0,3, 1,0 och 3,0 mg/kg en gång varannan vecka och 1,0 och 3,0 mg/kg en gång varannan dag. En signifikant reduktion av GL- 3 observerades i njure, hjärta, hud och plasma vid samtliga doser. Plasma-GL-3 eliminerades på ett dosberoende sätt, men var mindre enhetligt vid dosen 0,3 mg/kg. Desutom var infusionsrelaterade reaktioner dosberoende. I en placebokontrollerad klinisk studie var Fabrazyme effektivt när det gällde att eliminera GL-3 från njurens vaskulära endotel efter 20 veckors behandling, enligt bedömning med ljusmikroskopi. Denna eliminering uppnåddes hos 69 % (20/29) av de patienter som behandlades med Fabrazyme, men inte hos någon av placebopatienterna (p<0,001). Detta fynd stöddes ytterligare av en signifikant minskning av GL-3 -inklusioner i njure, hjärta och hud kombinerat och i individuella organ hos patienter som behandlades med agalsidas beta jämfört med placebopatienter (p<0,001). Dessa resultat bekräftades av en interimsanalys av förlängningen av den placebokontrollerade studien, där patienter från båda randomiseringsgrupperna får Fabrazyme under ytterligare 18 månader. Eliminering av GL-3 i det vaskulara endotelet i njuren uppnåddes hos 98% av patienterna, för vilka information är tillgänglig. Resultat från histologiska utvärderingar som utförts på andra celltyper bekräftade att GL-3 elimineras, även om det kan behövas längre behandlingsperioder för att få total eliminering i vissa celltyper. Kliniska och laboratoriemässiga analyser av effekten i den placebokontrollerade kliniska prövningen och dess förlängning inkluderade njurfunktion, smärtbedömning (Short Form McGill), frågeformulär om livskvalitet (SF-36) och GL-3-nivå i plasma. Den genomsnittliga njurfunktionen, mätt som glomerulär filtrationshastighet och serum-kreatinin, var stabil under två års behandling med agalsidas beta. 5

6 Visserligen sågs en förbättring av den upplevda smärtan under de första sex månaderna, men denna förbättring sågs både i placebogruppen och i den grupp som fick aktiv behandling. Därför kan man inte dra några slutsatser om effekten av enzymersättningsbehandling på smärta. Den bedömda livskvaliteten förbättrades numerärt men inte statistiskt under en behandlingsperiod på upp till två år. Inga slutsatser kan dras beträffande effekten av enzymersättningsbehandling på livskvalitet. Ersättningsterapi har inte någon effekt på sjukdomens neurologiska symtom, men några systematiska studier har inte gjorts. GL-3-nivåerna i plasma normaliserades snabbt med behandling. En retrospektiv analys av EKG-värden, för att evaluera PR-intervallets duration, utfördes bland patienter som rekryterats till den placebokontrollerade kliniska prövningen och dess förlängning. Patienter med ett PR-intervall på <130 msek och som erhöll agalsidas beta under den dubbelblinda fasen, uppvisade en kliniskt betydelsefull ökning av PR-durationen (p<0,05) efter 18 månaders behandling. Hos dem som fick placebo under den dubbelblinda fasen sågs ingen förändring av PRintervallet, efter behandling med agalsidas beta i 18 månader. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter intravenös administrering av agalsidas beta med doser på 0,3 mg, 1 mg och 3 mg/kg kroppsvikt ökade AUC-värdena mer än proportionellt i förhållande till dosen på grund av minskat clearance, viket tyder på en mättnad av clearance. Eliminationshalveringstiden var dosberoende och varierade mellan minuter. Efter intravenös administrering av agalsidas beta med en infusionstid på ca 300 minuter och med en dos på 1 mg/kg kroppsvikt varannan vecka, varierade de genomsnittliga maximala plasmakoncentrationerna mellan ng/ml, medan AUC inf varierade mellan µg x min/ml. Vss varierade mellan 0,12-0,57 l/kg, plasma clearance mellan 1,7-4,9 ml/min/kg och genomsnittlig halveringstid för eliminationen mellan minuter. Agalsidas beta är ett protein och förväntas metaboliskt brytas ned genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte en försämrad leverfunktion påverka farmakokinetiken hos agalsidas beta på ett kliniskt signifikant sätt. Eliminering via njurarna av agalsidas beta anses vara en mindre viktig eliminationsväg. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet och embryonal/fetal toxicitet, visade inte några särskilda risker för människa. Studier beträffande andra stadier i utvecklingen har inte utförts. Det finns ingen förväntad risk för genotoxicitet och karcinogenicitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Natriumvätefosfatmonohydrat Natriumdivätefosfatheptahydrat 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas skall Fabrazyme inte blandas med andra läkemedel i samma infusion. 6

7 6.3 Hållbarhet 2 års. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Beredda och utspädda lösningar Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid 2 C 8 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Fabrazyme 35 mg levereras i klara glasflaskor av typ I som rymmer 20 ml. Förseglingen består av en silikoniserad butylpropp och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast. Förpackningsstorlekar: 1, 5 och 10 flaskor per kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning måste beredas med vatten för injektionsvätskor, utspätt med steril 0,9 % natriumkloridlösning och sedan ges som intravenös infusion. Beräkna det antal flaskor som skall rekonstitueras baserat på patientens vikt och ta ut erforderligt antal flaskor ur kylskåpet så att de får rumstemperatur. Varje Fabrazyme-flaska är avsedd för engångsbruk. Använd steril teknik Rekonstitution Bered varje flaska Fabrazyme 35 mg med 7,2 ml vatten för injektionsvätskor. Undvik att tillsätta vattnet för häftigt till pulvret och undvik att lösningen skummar genom att blanda försiktigt. Den rekonstituerade volymen är 7,4 ml innehållande 5 mg enzym/ml, och ser ut som en klar, färglös lösning. Den beredda lösningens ph är ungefär 7,0. Före ytterligare spädning skall den beredda lösningen i varje flaska granskas visuellt med avseende på främmande partiklar och missfärgning. Använd ej flaskor med främmande partiklar eller flaskor som är missfärgade. Efter beredning skall flaskorna omedelbart spädas ytterligare. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. Spädning Den beredda lösningen innehåller 5 mg/ml agalsidas beta. Dra upp 7,0 ml (motsvarar 35 mg) rekonstituerad lösning från varje beredd flaska och blanda ihop de uppdragna volymerna. Späd sedan den blandade lösningen med steril 0,9% natriumkloridlösning till en rekommenderad slutvolym på 500 ml. Blanda infusionslösningen försiktigt. 7

8 Administrering Den initiala infusionshastigheten skall inte överstiga 0,25 mg/min (15 mg/timme) för att minimera eventuell uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner. När patientens tolerans är fastställd kan infusionshastigheten ökas gradvis under följande infusioner. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederländerna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/01/188/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 Augusti DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 8

9 1. LÄKEMEDLETS NAMN Fabrazyme 5 mg, pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje flaska Fabrazyme innehåller en nominell mängd av 5 mg agalsidas beta. Efter rekonstitution med 1,1 ml vatten för injektionsvätskor innehåller varje flaska Fabrazyme i en koncentration av 5 mg/ml agalsidas beta. Den rekonstituerade lösningen måste spädas ytterligare (se avsnitt 6.6). Agalsidas beta är en rekombinant form av =-galaktosidas och framställs genom rekombinant DNAteknik och där produkten uttrycks i en genmodifierad cellinje från hamster (CHO). Aminosyrasekvensen i den rekombinanta formen samt den nukleotida sekvens som kodade för denna är identiska med den naturliga formen av =-galaktosidas. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Fabrazyme är avsett som enzymersättningsbehandling under lång tid där diagnosen Fabrys sjukdom är fastställd (brist på =-galaktosidas A). 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Fabrazyme skall övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med Fabrys sjukdom eller andra ärftliga metaboliska sjukdomar. Den rekommenderade dosen Fabrazyme är 1 mg/kg kroppsvikt en gång varannan vecka som intravenös infusion. För ytterligare anvisningar, se avsnitt 6.6. Den initiala infusionshastigheten skall inte överstiga 0,25 mg/min (15 mg/timme) för att minimera eventuell uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner. När patientens tolerans är fastställd kan infusionshastigheten ökas gradvis under följande infusioner. Ingen justering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Studier på patienter med nedsatt leverfunktion har ej utförts. Fabrazymes säkerhet och effekt hos barn under 16 år och hos patienter äldre än 65 år har inte fastställts och ingen dosregim kan för närvarande rekommenderas för dessa patienter. 4.3 Kontraindikationer Livshotande överkänslighet (anafylaktisk reaktion) mot den aktiva substansen eller något av hjälpämnena. 9

10 4.4 Varningar och försiktighetsmått Nästan alla patienter förväntas utveckla IgG-antikroppar mot agalsidas beta, när den anvisade startdosen används. Oftast sker detta inom 3 månader efter det att behandlingen påbörjats. Efter upp till 2 års behandling visar 63 % av de patienter som var antikroppspositiva, en signifikant reduktion av antikroppskoncentrationen över tid. De återstående 37 % av patienterna uppvisade en platå i sin antikroppskoncentration. Ett begränsat antal patienter uppvisade IgE-antikroppar. Två av dessa patienter utsattes sedan åter för Fabrazyme utan problem och kunde fortsätta sin behandling. Patienter med antikroppar mot agalsidas beta löper högre risk för infusionsrelaterade reaktioner, definierade som relaterade biverkningar som uppkommer under infusionen eller fram till slutet av infusionsdagen (Se avsnitt 4.8). Dessa patienter bör behandlas med försiktighet vid nästa administrering av agalsidas beta. Initialt drabbades cirka hälften av patienterna av infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.8). I den kliniska fas 3-studien och dess förlängning kunde infusionsrelaterade reaktioner hanteras genom sänkt infusionshastighet och förbehandling av patienterna med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen och/eller kortikosteroider. I likhet med alla intravenösa proteinprodukter är det möjligt att allergiska överkänslighetsreaktioner uppträder. Patienter som upplever milda eller måttliga överkänslighetsreaktionr när de behandlas med agalsidas beta under kliniska försök har fortsatt sin behandling efter en reduktion av infusionshastigheten ( 0,15 mg/min; 10 mg/h) samt förbehandling med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen och/eller kortikosteroider. Om allvarliga reaktioner av allrgisk eller anafylaktisk typ inträffar, bör man överväga att omedelbart avbryta administreringen av Fabrazyme och sätta in lämplig behandling. Allmänna medicinska rutiner för akutbehandling måste iakttas. Studier saknas vad gäller bedömningen av Fabrazymes potentiella effekter på försämrad fertilitet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga in vitro metabolismstudier har utförts. Baserat på sin metabolism är det inte troligt att agalsidas beta utsätts för cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner. Fabrazyme skall inte administreras tillsammans med klorokin, amiodaron, benoquin eller gentamicin på grund av en teoretisk risk för hämning av intracellulär α-galaktosidasaktivitet. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med agalsidas beta saknas. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på embryonal/fetal utveckling (se avsnitt 5.3). Fabrazyme skall inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt. Agalsidas beta kan eventuellt utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det inte finns några tillgängliga data om effekter på nyfödda som exponerats för agalsidas beta via bröstmjölk, rekommenderas att man slutar amma då Fabrazyme används. 10

11 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier av förmågan att framföra fordon och använda maskiner har gjorts. 4.8 Biverkningar Biverkningsreaktioner som rapporteras vara relaterade till Fabrazyme administrerat i en dos på 1 mg/kg hos totalt 58 patienter som behandlats upp till 12 månader räknas upp enligt organsystem och frekvens (mycket vanlig: > 10 %, vanlig: 5 10 %) i tabellen nedan. Biverkningarna var mestadels milda till måttliga. Allmänna Sjukdomar i andningsorganen Vanliga : Mag- tarmkanalens sjukdomar Sjukdomar i centrala och perifera nervsystemet Kardiovaskulära sjukdomar, allmänna Sjukdomar i muskuloskeletala systemet Störningar i hjärtats frekvens och rytm Psykiatriska sjukdomar Sjukdomstillstånd i blodet Hudbesvär och liknande Urinvägssjukdomar Kärlsjukdomar (extrakardiella) Synrubbningar Rigor, förändrad temperaturuppfattning, feber, smärta i extremiteterna Bröstsmärta, trötthet, ryggsmärta, blekhet, smärta, smerter i benene, astheni, utilpashed Rinit, dyspné Bronkospasm, trånghetskänsla i svalget Illamående, kräkningar Buksmärta Huvudvärk, tremor Parestesier, svimmelhed Ödem i extremiteterna, hypertension Myalgi Takykardi, Bradykardi Somnolens Anemi Pruritus Albuminuri Rodnad Onormal syn, Unormal tåredannelse Initialt drabbades cirka hälften av patienterna av infusionsrelaterade reaktioner. Dessa reaktioner var oftast feber/frossa. Övriga symtom var lindrig till måttlig dyspné, trånghetskänsla i svalget, trånghetskänsla i bröstet, rodnad, klåda, urtikaria, rinit, bronksammandragning, takypné och/eller väsande andning; måttlig hypertoni, takykardi, palpitationer; buksmärta, illamående, kräkning; infusionsrelaterad smärta inklusive smärta i ben och armar, myalgi; samt huvudvärk. De infusionsrelaterade reaktionerna kunde hanteras genom sänkt infusionshastighet och administrering av icke-steroida antiinflammatoriska medel, antihistaminer och/eller kortikosteroider. Efter upp till 2 år fick färre än 37% av patienterna infusionsrelaterade reaktioner. De flesta av dessa reaktioner kan tillskrivas bildningen av IgG-antikroppar och/eller komplementaktivering. 11

12 Ett begränsat antal patienter uppvisade IgE-antikroppar. Två av dessa patienter utsattes sedan åter för Fabrazyme utan problem och kunde fortsätta sin behandling. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. I kliniska försök användes doser upp till 3 mg/kg kroppsvikt. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel för matsmältning och ämnesomsättning, enzymer. ATC-kod: A16AB04 agalsidas beta. Fabrys sjukdom är en heterogen och multisystemisk sjukdom som kännetecknas av brist på =- galaktosidas, ett lysosomalt hydrolas som katalyserar hydrolysen av glykosfingolipider, främst globotriaosylceramid (GL-3), till terminal galaktos och ceramiddihexosid. Reducerad eller frånvaro av =-galaktosidasaktivitet leder till ackumulering av GL-3 i många celltyper inklusive de endoteliala och parenkymala cellerna. Grunden för enzymersättningsterapi är att återställa en nivå av enzymaktivitet tillräcklig för att hydrolysera det ackumulerade substratet. Efter intravenös infusion avlägsnas agalsidas beta snabbt från cirkulationen och tas upp av vaskulära endotel- och parenkymceller i lysosomer, troligen genom mannos-6-fosfat, mannos och asialoglykoproteinreceptorer. I en fas 1/2-studie med syfte att finna lämplig dos, utvärderades effekterna av 0,3, 1,0 och 3,0 mg/kg en gång varannan vecka och 1,0 och 3,0 mg/kg en gång varannan dag. En signifikant reduktion av GL- 3 observerades i njure, hjärta, hud och plasma vid samtliga doser. Plasma-GL-3 eliminerades på ett dosberoende sätt, men var mindre enhetligt vid dosen 0,3 mg/kg. Desutom var infusionsrelaterade reaktioner dosberoende. I en placebokontrollerad klinisk studie var Fabrazyme effektivt när det gällde att eliminera GL-3 från njurens vaskulära endotel efter 20 veckors behandling, enligt bedömning med ljusmikroskopi. Denna eliminering uppnåddes hos 69 % (20/29) av de patienter som behandlades med Fabrazyme, men inte hos någon av placebopatienterna (p<0,001). Detta fynd stöddes ytterligare av en signifikant minskning av GL-3 -inklusioner i njure, hjärta och hud kombinerat och i individuella organ hos patienter som behandlades med agalsidas beta jämfört med placebopatienter (p<0,001). Dessa resultat bekräftades av en interimsanalys av förlängningen av den placebokontrollerade studien, där patienter från båda randomiseringsgrupperna får Fabrazyme under ytterligare 18 månader. Eliminering av GL-3 i det vaskulara endotelet i njuren uppnåddes hos 98% av patienterna, för vilka information är tillgänglig. Resultat från histologiska utvärderingar som utförts på andra celltyper bekräftade att GL-3 elimineras, även om det kan behövas längre behandlingsperioder för att få total eliminering i vissa celltyper. Kliniska och laboratoriemässiga analyser av effekten i den placebokontrollerade kliniska prövningen och dess förlängning inkluderade njurfunktion, smärtbedömning (Short Form McGill), frågeformulär om livskvalitet (SF-36) och GL-3-nivå i plasma. Den genomsnittliga njurfunktionen, mätt som glomerulär filtrationshastighet och serum-kreatinin, var stabil under två års behandling med agalsidas beta. 12

13 Visserligen sågs en förbättring av den upplevda smärtan under de första sex månaderna, men denna förbättring sågs både i placebogruppen och i den grupp som fick aktiv behandling. Därför kan man inte dra några slutsatser om effekten av enzymersättningsbehandling på smärta. Den bedömda livskvaliteten förbättrades numerärt men inte statistiskt under en behandlingsperiod på upp till två år. Inga slutsatser kan dras beträffande effekten av enzymersättningsbehandling på livskvalitet. Ersättningsterapi har inte någon effekt på sjukdomens neurologiska symtom, men några systematiska studier har inte gjorts. GL-3-nivåerna i plasma normaliserades snabbt med behandling. En retrospektiv analys av EKG-värden, för att evaluera PR-intervallets duration, utfördes bland patienter som rekryterats till den placebokontrollerade kliniska prövningen och dess förlängning. Patienter med ett PR-intervall på <130 msek och som erhöll agalsidas beta under den dubbelblinda fasen, uppvisade en kliniskt betydelsefull ökning av PR-durationen (p<0,05) efter 18 månaders behandling. Hos dem som fick placebo under den dubbelblinda fasen sågs ingen förändring av PRintervallet, efter behandling med agalsidas beta i 18 månader. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter intravenös administrering av agalsidas beta med doser på 0,3 mg, 1 mg och 3 mg/kg kroppsvikt ökade AUC-värdena mer än proportionellt i förhållande till dosen på grund av minskat clearance, viket tyder på en mättnad av clearance. Eliminationshalveringstiden var dosberoende och varierade mellan minuter. Efter intravenös administrering av agalsidas beta med en infusionstid på ca 300 minuter och med en dos på 1 mg/kg kroppsvikt varannan vecka, varierade de genomsnittliga maximala plasmakoncentrationerna mellan ng/ml, medan AUC inf varierade mellan µg x min/ml. Vss varierade mellan 0,12-0,57 l/kg, plasma clearance mellan 1,7-4,9 ml/min/kg och genomsnittlig halveringstid för eliminationen mellan minuter. Agalsidas beta är ett protein och förväntas metaboliskt brytas ned genom peptidhydrolys. Följaktligen förväntas inte en försämrad leverfunktion påverka farmakokinetiken hos agalsidas beta på ett kliniskt signifikant sätt. Eliminering via njurarna av agalsidas beta anses vara en mindre viktig eliminationsväg. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet och embryonal/fetal toxicitet, visade inte några särskilda risker för människa. Studier beträffande andra stadier i utvecklingen har inte utförts. Det finns ingen förväntad risk för genotoxicitet och karcinogenicitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Natriumvätefosfatmonohydrat Natriumdivätefosfatheptahydrat 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas skall Fabrazyme inte blandas med andra läkemedel i samma infusion. 13

14 6.3 Hållbarhet 2 års. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp). Beredda och utspädda lösningar Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiderna och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid 2 C 8 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Fabrazyme 5 mg levereras i klara glasflaskor av typ I som rymmer 5 ml. Förseglingen består av en silikoniserad butylpropp och en aluminiumförsegling med ett snäpplock av plast. Förpackningsstorlekar: 1, 5 och 10 flaskor per kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning måste beredas med vatten för injektionsvätskor, utspätt med steril 0,9 % natriumkloridlösning och sedan ges som intravenös infusion. Beräkna det antal flaskor som skall rekonstitueras baserat på patientens vikt och ta ut erforderligt antal flaskor ur kylskåpet så att de får rumstemperatur. Varje Fabrazyme-flaska är avsedd för engångsbruk. Använd steril teknik Rekonstitution Bered varje flaska Fabrazyme 5 mg med 1,1 ml vatten för injektionsvätskor. Undvik att tillsätta vattnet för häftigt till pulvret och undvik att lösningen skummar genom att blanda försiktigt. Den rekonstituerade volymen innehåller 5 mg enzym/ml, och ser ut som en klar, färglös lösning. Den beredda lösningens ph är ungefär 7,0. Före ytterligare spädning skall den beredda lösningen i varje flaska granskas visuellt med avseende på främmande partiklar och missfärgning. Använd ej flaskor med främmande partiklar eller flaskor som är missfärgade. Efter beredning skall flaskorna omedelbart spädas ytterligare. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar. Spädning Den beredda lösningen innehåller 5 mg/ml agalsidas beta. Dra upp 1,0 ml (motsvarar 5 mg) rekonstituerad lösning från varje beredd flaska och blanda ihop de uppdragna volymerna. Späd sedan den blandade lösningen med steril 0,9% natriumkloridlösning till en rekommenderad slutvolym på 500 ml. Blanda infusionslösningen försiktigt. 14

15 Administrering Den initiala infusionshastigheten skall inte överstiga 0,25 mg/min (15 mg/timme) för att minimera eventuell uppkomst av infusionsrelaterade reaktioner. När patientens tolerans är fastställd kan infusionshastigheten ökas gradvis under följande infusioner. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederländerna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/01/188/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 3 Augusti DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15