Farah AL-Saeigh Farmakognosi 7,5 hp Apotekarprogram, termin 5 HT 2011 Rhazya stricta Decne. Foto: Nowfal Mohammad, använt med tillstånd. Handledare: Anders Backlund Institutionen för läkemedelskemi Avdelning för farmakognosi Uppsala universitet 1
Skyltunderlag Rhazya stricta Decne. tillhör växtfamiljen Apocynaceae. Den är en tropisk flerårig växt som användes traditionellt för behandling av flera sjukdomstillstånd t.ex. reumatism, huvudvärk, magbesvär, feber, andningsproblem. Idag används växten även för att behandla diabetes mellitus tillsammans med andra antidiabetiska medel. De farmakologiska effekterna t.ex. antibakteriella, antiinflammatoriska och cytotoxiska hos Rhazya stricta anknyts till dess alkaloidal innehåll. Alkaloiderna påträffas i olika delar av växten. Flera olika studier gick ut på att studera toxiciteten, de farmakologiska effekterna och det kemiska innehållet hos Rhazya stricta. Namn Rhazya stricta Decne. är en art i släktet Rhazya som tillhör växtfamiljen Apocynaceae (Nazimuddin och Qaiser, 2011). Joseph Decaisne (1807-1882) är auktor vilket innebär att det var han som gav växten dess namn. Rhazya stricta nämndes efter den persiska vetenskapsmannen Abu Baker Mohammed b. Zakariya al-razi, känd i Europa som Rhazes i latiniska (Batanouny et al., 1999). Ordet stricta betyder upprätt och syftar på växtens form (Miller och Morris, 1988). Rhazya stricta är känd i dem arabiska länderna under namnet harmal (Batanouny et al., 1999). Andra triviala namn för Rhazya stricta är: sehar, vena, verian (Pakistan) (Gilani et al., 2007). Moderorganismen I växtfamiljen Apocynaceae ingår det 164 släkten och 1500 arter (Watson och Dallwitz, 2011). Rhazya stricta sprider sig över den asiatiska öknen från nordvästra Indien till Pakistan och Afganistan och vidare till den arabiska halvön. Rhazya stricta är en flerårig växt med förgrenad, slät och upprätt stjälk, 30-75 cm lång. Bladen är variabla i form, men är vanligen spetsiga, ovala, avsmalnande i båda ändarna, 5-10 cm lång och 1-2 cm bredd, ett blad per nod, spiral arrangerade runt stjälken. Dessutom bär stjälken på blomställningar med flera blommor i varje. Blomman består av 5 kronblad, grönblåa på utsidan och vita på insidan. Kronbladen sitter på ett foderblad med 5 gröna, triangulära lober. I kronan finns det 5 ståndare bundna till foderbladet (Miller and Morris, 1988). Historisk användning Traditionellt använt Rhazya stricta för behandling av olika symtom och sjukdomstillstånd. Indianerna använde växten vid behandling av hudutslag, halsont, feber och svaghet (Chopra et al., 1956). I Afganistan behandlade man syfilis, reumatism och olika sorters smärtor med Rhazya stricta (Nadkarni, 1976). På den arabiska halvön behandlades folk som led av andningsproblem, bröstsmärtor, huvudvärk och magsmärtor med Rhazya stricta. Förutom den mediciniska förmånen, brändes Rhazya stricta i nattelden för att skydda byn och bevaka den från djävlar under natten (Miller och Morris, 1988). Äldre beduinerna i Saudiarabien behandlade reumatism med denna växt (Mandaville, 1990). 2
Drogen Traditionellt använde man sig av bladen från Rhazya stricta i medicinskt syfte. Andra växtdelar såsom rötter, blommor och stjälkar har också utnyttjas medicinskt (Nadkarni, 1976). Smärtor och svullnad behandlades med en salva bestående av bl.a. Rhazya stricta, där vätskor ur bladen kunde utvinnas genom pressaning, vilka sedan blandades med olja och ibland även med andra växter t.ex. frön av Nigella sativa. Bladen kokades i vetten och lösningen administrerade på tom mage vid magsmärtor. Torra blad brändes och röken inhalerades, detta var ett sött att lindra huvudvärk, bröstsmärtor och andra andningsproblem. Blad av Rhazya stricta och Salvadora presica kokades tillsammans i vatten, vilket i sin tur blandades med citronjuice och gavs till förlamade patienter. Växten förvarades som torra eller fräscha buntar, bladen plockades fram och förvarades i säckar för användning eller försäljning (Miller och Morris, 1988). Indianerna använde bladsaften ur Rhazya stricta för behandling av hudutslag hos barn, då administrerades den tillsammans med mjölk. Bladen dopades i kokat vatten, lösningen dracks vid halsont, feber och svaghet (Chopra et al., 1956). En lösning bestående av torra blad, rötter, stjälkar och blommor i kokat vatten användes till att behandla syfilis, reumatism och olika sorters smärtor (Nadkarni, 1976). Röken av torra blad inhalerades för att behandla reumatism (Mandaville, 1990). Bladen används idag i kombination med antidiabetiska medel vid behandling av diabetes mellitus speciellt i Mellanöstern (Wasfi et al., 1994). Kemi Förekomsten av alkaloider i Rhazya stricta upptäcktes först av Hooper (1906). Över 100 alkaloider har isolerats och identifierats, dessa påträffas i bl.a. bladen, rötterna, stjälken och blommorna (Gilani et al., 2007). Alkaloiderna står i stort sett för växtens farmakologiska effekter t.ex. antiinflammatoriska och cytotoxiska effekter (Khan och Khan, 2007). Stemmadenin, rhazimin, polyneuridin, tetrahydrosecamin och tetrahydrosecaminediol diacetat och didemetoxykarbonyltetrahydrosecamin är ett exempel på alkaloider som isolerats ur växten och vars farmakologiska effekt kunde påvisas. Indolalkaloider är en klass alkaloider vars kemiska struktur innehåller en s.k. indol-enhet. Indolalkaloiderna uppvisar många biologiska effekter t.ex. antitumör, antimikrobiell och blodtryckssänkande egenskaper (Gilani et al., 2007). Figur 1. Strukturformel för stemmadenin. Figur 2. Strukturformel för rhazimin. 3
Figur 3. Strukturformel för tetrahydrosecamin. Figur 4. Strukturformel för polyneuridin. Farmakologi Alkaloiden stemmadenin påträffas i bladen av Rhazya stricta. Stemmadenin har en antibakteriell effekt på Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus och Candida albicans (Mariee et al., 1988). Rhazimin, en alkaloid från bladen, har en antiinflammatorisk effekt. Den inhiberar AA (arakidonsyra) metabolism och är en selektiv PAF (platelet-activating factor) antagonist. Eftersom metaboliter av AA och PAF är involverade i allergiska och inflammatoriska reaktioner i kroppen så anser man att en sådan substans kan vara av stort nytta (Saeed et al., 1993). Fyra indolalkaloider, nämligen polyneuridin, tetrahydrosecamin och tetrahydrosecaminediol diacetat från blad och rötter, didemetoxykarbonyl-tetrahydrosecamin från rötter av Rhazya stricta visade sig har cytotoxisk effekt (Mukhopadhyay et al., 1981). Klinisk erfarenhet Flera studier gick ut på att undersöka den antidiabetiska effekten hos Rhazya stricta. Växten användes traditionellt i UAE (Förenade Arabemiraten) för behandling av diabetes mellitus. I en studie, utförd 1990, administrerades bladextraktet ur Rhazya stricta till diabetiska råttor, plasmaglukoshalten bestämdes upp till 7 timmar efter administrering och även under 31 dagar där extraktet administrerades dagligen. Resultaten visade ingen förändring i plasmaglukosnivåerna (Wasfi et al., 1994). Två år senare, en liknande studie visade att engångsbehandlingen av diabetiska råttor med Rhazya stricta ökade insulinhalten i plasma direkt efter administrering, effekten avtog inom 1-2 timmar och försvann helt efter 4 timmar. En behandling under flera dagar med samma preparat visade sig ha ingen effekt på insulinhalten (Tanira et al., 1996). En till liknande studie utfördes 1996 där effekten hos Rhazya stricta i kombination med det antidiabetiska medlet glibenklamid studerades. Resultaten visade att en sådan kombination ger en ökad glukos- och insulinhalt i plasma vilket kan bero på interferens mellan de två preparaten (Ali, 1997). Bladextrakten från Rhazya stricta minskar kontraktionen av glattmuskulaturen, detta påvisades i en studie där en måltid innehållande kol administrerades till möss. Mössen dödades och kvoten mellan sträckan av kolvandring i matspjälkningskanalen och kanalens längd beräknades, resultaten visade att minskningen är dosberoende (Tanira et al., 1996). Stemmadenin kunde isoleras från blad av Rhazya stricta i Irak, i denna studie undersöktes även dess antibakteriella effekt vilket kunde påvisas hos Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus och Candida albicans (Mariee et al., 1988). 4
Biverkningar och toxikologi Intag av Rhazya stricta är ej rekommenderat under graviditet. Höga doser (5 g/kg) av bladextraktet visade sig ha en reducerande effekt på moders kroppsvikt hos råttor, samma dos minskade antal levande avkommor och ökade missbildningar med 12.5% (Rasheed et al., 1997). Intravenös injektion av extrakt från Rhazya stricta (80 mg/kg) orsakade intensiv salivering, stelhet, andningssvikt, kramper och död inom 15 minuter. Extraktet administrerades peroralt med en koncentration på 150 mg/kg till råttor en gång per vecka under 12 veckor, detta orsakade minskning i kroppsvikt men inga andra toxiska effekter jämfört med den intravenösa dosen (Siddiqui och Bukhari, 1972). En daglig dos av 1g/kg bladextrakt av Rhazya stricta administrerades peroralt till får. Dosen gav en viss grad av toxicitet inom 7 dagar, den toxiska effekten innebör depression, svullnad i magen och diarré. Två till fyra veckor efter administreringen fick fåren ett minskat kroppsvikt, svullnad i magen, tandslipning, diarré, andningssvårighet, minskad förmåga att ordna muskelrörelsen (Adam, 1998). Det har visat sig att Rhazya stricta har ett brett spektrum av toxicitet, vilket varierar även bland olika arter. I en studie utförd på råttor var den dos som fick hälften av försöksdjuren dör 16 g/kg medan i en annan studie där man studerade effekten på mus var den 2.32 g/kg. I både studierna har man använt sig av en frystorkat bladextrakt av Rhazya stricta (Baeshen et al., 2010). Medicinisk användning Rhazya stricta har idag en ganska stor användning inom medicin. Den utnyttjas som antiinflammatoriskt, muskelrelaxerande, smärtlindrande medel (Miller och Morris, 1988). Växten ges i kombination med det antidiabetiska medlet glibenklamid vid behandling av diabetes mellitus i Mellanöstern (Wasfi et al., 1994). 5
Referenser Adam, S. E. (1998). Toxicity of Rhazya stricta to sheep. Veterinary and Human Toxicology 40(2): 68-69. Ali, B. H. (1997). Journal of Pharmacy and Pharmacology 49: 1003-1007. Baeshen, N. A., Lari, S. A., Al-Doghaither, H. A., Ramadan, H. A. I. (2010). Effect of Rhazya stricta extract on rat adiponectin gene and insulin resistance. Journal of American Science 6(12): 1237-1245. Batanouny, K. H., Abou Tabl, S., Shabana, M., Soliman, F. (1999). Wild Medicinal Plants in Egypt. Academy of Scientific Research and Technology, Egypt. Chopra, R. N., Nayar, S. L., Chopra, I. C. (1956). Glossary of Indian medicinal plants. Council of scientific and industrial research: New Delhi, India. Gilani, S. A., Kikuchi, A., Shinwari, Z. K., Khattak, Z. I., Watanabe, K. N. (2007). Phytochemical, Pharmacological and Ethnobotanical Studies of Rhazya stricta. Phytotherapy Research 21(4): 301-307. Khan, S., Khan, G. M. (2007). In vitro Antifungal activity of Rhazya stricta. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences 20(4): 274-279. Mandaville, J. (1990). Flora of eastern Saudi Arabia. Kegan Paul: London, Storbritanien. Mariee, N. K., Khalil, A. A., Nasser, A. A., Al-Hiti, M. M., Ali, W. M. (1988). Isolation of the antimicrobial alkaloid stemmadenine from Iraqi Rhazya stricta. Journal of Natural products 51(1): 186-187. Miller, A. G., Morris, M. (1988). Plants of Dhofar, the southern region of Oman, traditional, economic, and medicinal uses. The office of the adviser for conservation of the environment, Diwan of Royal Court: Sultanate of Oman, Muscat. Mukhopadhyay, S., Handy, G. A., Funayama, S., Cordell, G., A. (1981). Anticancer indole alkaloids of Rhazya stricta. Journal of Natural Products 44(6): 696-700. Nadkarni, A. K. (1976). Indian materia medica. Vol. 1. Popular book depot and dhootapapeshwar LTD: India. 3rd ed. Nazimuddin, S., Qaiser, M. (2011) Flora of Pakistan. URL: http://www.efloras.org/florataxon.aspx?flora_id=5&taxon_id=220011540-2011.10.19 Nowfal Mohammad. Foton av Rhazya stricta, med tillstånd. URL: http://www.splendidarabia.com/location/saudi_arabia/flowers/page_4/ - 2011.10.15 Rasheed, R. A., Bashir, A. K., Ali, B. H., Padmanabhan, R. (1997). Effect of Rhazya stricta on developing rat fetus. Reproductive Toxicology 11(2-3): 191-199. Saeed, S. A., Simjee, R. U., Mahmood, F., Sultana, N., Rahman, A. (1993). Rhazimin from Rhazya stricta: A Dual Inhibitor of Arachidonic Acid Metabolism and Platelet Activating Factor-Induced Platelet Aggregation. Planta Medica 59(6): 566-567. 6
Siddiqui, S., Bukhari A. Q. (1972). I-leucopenic effect of Rhazya stricta. Nature 18;235(5338): 393. Tanira, M. O. M., Ali, B. H., Bashir, A. K., Chandranath, I. (1996). Some pharmacologic and toxicologic studies of Rhazya stricta in rats, mice and rabbits. General Pharmacology 27(7): 1261-1996. Wasfi, I. A., Bashir, A. K., Amiri, M. H., Abdulla, A. A. (1994). The effect of Rhazya stricta on glucose homeostasis in normal and streptozoticin diabetic rats. Journal of Ethnopharmacology 43: 141-147. Watson, L., Dallwitz, M.J. (2011) The Families of Flowering Plants. URL: http://delta-intkey.com/angio/www/apocynac.htm - 2011.10.17 7