Vägledning för förskrivare

MITOXANTRON Vägledning för förskrivare Viktig information om obligatorisk riskminimering 2018 Meda AB (A Mylan Company)

Denna vägledning utgör en del av den riskhanteringsplan (RMP) som tagits fram för förskrivare och hälso- och sjukvårdspersonal som vårdar patienter som behandlas med NOVANTRONE för mycket aktiv relapserande multipel skleros (MS) förknippad med snabb utveckling av funktionsnedsättning. Syftet med vägledningen är att beskriva några av de allvarliga risker (myokardtoxicitet och hematologisk toxicitet) som förekommer vid användning av NOVANTRONE och ge rekommendationer om hur man kan lindra dessa genom lämplig patientrådgivning, monitorering och behandling. De viktigaste toxiska reaktionerna associerade med behandling med mitoxantron vid mycket aktiv relapserande multipel skleros (MS) förknippad med snabb utveckling av funktionsnedsättning är myokardtoxicitet och hematologisk toxicitet samt behandlingsrelaterad akut myeloisk leukemi (t-aml) och myelodysplastiskt syndrom (t-mds). Myokardtoxicitet manifesteras som sänkt vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) och kan även, i sin allvarligaste form, leda till potentiellt irreversibel och dödlig hjärtsvikt (CHF). De kardiotoxiska verkningarna kan uppträda under behandlingen med mitoxantron eller månader till år efter avslutad behandling, varför hjärtfunktionen måste övervakas såväl före, under och efter mitoxantronbehandlingen. Mitoxantron som monoterapi, eller i synnerhet givet samtidigt med andra cancerläkemedel och/eller strålbehandling, har satts i samband med utveckling av AML eller MDS och kräver noggranna kontroller av hematologiska parametrar. Tänk på att denna vägledning inte beskriver samtliga biverkningar som kan orsakas av NOVANTRONE. Läs produktresumén för fullständig beskrivning av samtliga biverkningar. 2

1. Inledning NOVANTRONE är indicerat för behandling av patienter med mycket aktiv relapserande MS förknippad med snabb utveckling av funktionsnedsättning, där alternativa behandlingsalternativ saknas. Mitoxantron är en syntetisk antracendion som förutom sina cytostatiska egenskaper som topoisomerashämmare också in vitro har visat sig hämma proliferation av B-celler, T-celler och makrofager och försämra antigenpresentation samt utsöndring av interferon-gamma, tumörnekrosfaktor-alfa och interleukin-2. Dessa immunsuppressiva och immunmodulerande egenskaper ligger till grund för användningen av mitoxantron vid aktiv MS, i synnerhet vid snabb utveckling och mycket aktiv inflammatorisk relapserande förlöpande MS. 1 I flera randomiserade kontrollerade studier har man demonstrerat effekten av mitoxantron hos patienter med mycket aktiv relapserande MS. 2,3,4 Precis som för andra läkemedel finns det även risker associerade med användningen av mitoxantron, bland vilka de allvarligaste är myokardtoxicitet och hematotoxicitet inkluderat t-aml och t-mds. NOVANTRONE ska sättas in och behandlingen övervakas av läkare med erfarenhet av använding av cytotoxisk kemoterapi vid behandling av MS. För att minimera möjliga risker och biverkningar ska förskrivaren följa den rekommenderade screeningproceduren innan behandlingen sätts in och likaledes de rekommenderade kontrollerna i upp till 5 år efter avslutad mitoxantronbehandling. Det är viktigt att patienterna är medvetna om riskerna associerade med mitoxantronbehandling, följer kraven på övervakning även om de mår bra och snabbt rapporterar eventuella symtom. Utbildningsmaterialet för hälso- och sjukvårdspersonal och patienter ska bidra till att öka medvetenheten om vissa av de allvarligaste riskerna associerade med användning av mitoxantron och vilka rekommendationer som gäller för att minska dessa risker. Det är viktigt att misstänkta biverkningar rapporteras efter att läkemedlet godkänts. Det möjliggör en kontinuerlig kontroll av läkemedlets nyttariskförhållande. Hälso- och sjukvårspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket. Webbplats: www.lakemedelsverket.se. 3

2. Hur administreras NOVANTRONE? NOVANTRONE ska ges långsamt genom en fritt flödande intravenös infusion. NOVANTRONE får inte ges subkutant, intramuskulärt, intraarteriellt eller genom intratekal injektion. Den rekommenderade dosen NOVANTRONE är vanligtvis 12 mg/m 2 kroppsyta givet som en intravenös korttidsinfusion (cirka 5 till 15 minuter) som kan upprepas med 1 till 3 månaders intervall. Vanligtvis bör inte patienter med multipel skleros få en kumulativ livstidsdos som är högre än 72 mg/m 2. NOVANTRONE ska i normalt inte ges till MS-patienter som antingen har en LVEF <50 % eller en kliniskt betydande sänkning av LVEF. Om NOVANTRONE administreras upprepade gånger ska dosanpassningar göras i enlighet med omfattningen och durationen av benmärgssuppression. Differentialräkning av blodkroppar ska tas före behandlingsstarten med mitoxantron, 10 dagar efter infusionen och före varje efterföljande infusion samt om tecken och symtom på infektion. Differentialräkning av blodkroppar inom 21 dagar efter infusion av NOVANTRONE Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 3: efterföljande dos ska vara 10 mg/m² Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 4: efterföljande dos ska vara 8 mg /m² 4

Differentialräkning av blodkroppar 7 dagar före infusion av NOVANTRONE Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 1: efterföljande dos ska vara 9 mg/m² Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 2: efterföljande dos ska vara 6 mg/m² Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 3 4: avbryt behandlingen. I händelse av icke-hematologiska toxiciteter WHO-grad 2 3 ska den efterföljande dosen justeras till 10 mg/m 2. I händelse av icke-hematologiska toxiciteter WHOgrad 4 ska behandlingen avbrytas. 5

3. Vilka är riskerna med att använda NOVANTRONE? Myokardtoxicitet Hos MS-patienter som behandlas med NOVANTRONE kan funktionella hjärtförändringar uppstå mestadels i form av asymtomatisk minskning av LVEF, men även i sin mest allvarliga form som potentiellt irreversibel och dödlig hjärtsvikt. De kardiotoxiska verkningarna kan uppkomma när som helst under behandlingen med NOVANTRONE eller månader till år efter avslutad behandling. Tecken och symtom: Andfåddhet Vätskeansamling i fötter och ben Onormal hjärtrytm Trötthet Nedsatt fysisk kapacitet Risken ökar i takt med den kumulativa dosen, men myokardtoxicitet vid behandling med NOVANTRONE kan inträffa vid låga kumulativa doser oavsett om patienten har några kardiella riskfaktorer eller inte. Studier tyder på att risken för kardiotoxiska effekter ökar betydligt vid kumulativa doser som överstiger 75 mg/m 2 mitoxantron. Fall av symtomatisk hjärtsvikt inträffade oftast hos patienter som fått kumulativa doser över detta tröskelvärde och hade riskfaktorer som kan ha bidragit. Den sammantagna kumulativa livstidsdosen bör inte överstiga 72 mg /m 2. 5,6 6

I den 3-åriga pivotala studien före godkännandet sågs en asymtomatisk sänkning av LVEF till <50 % hos 4 (3 %) patienter. 2 I studier utförda efter godkännandet för försäljning varierar incidensen mellan 2 och 12 %. 5,6,7,8 Den höga incidensen på 12 % uppmättes i en studie där man även räknade in sådana LVEF-förändringar mellan mätningarna som låg över 10 %, men där LVEF fortfarande var över 50 %. 8 Hjärtsvikt rapporterades inte i någon av studierna. 2,3 Analyser av studier utförda efter godkännandet för försäljning visade på incidenstal för symtomatisk hjärtsvikt på mellan 0,1 och 0,4 %. Aktiv eller latent hjärtsjukdom, tidigare eller samtidig mediastinal/perikardiell strålbehandling, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracendioner (t.ex. daunorubicin eller doxorubicin), eller samtidig användning av andra kardiotoxiska läkemedel kan öka risken för kardiotoxicitet. 9 MS i sig har också visat sig ha samband med hjärtsjukdom och de mer allvarliga stadierna av sjukdomen kan predisponera för svårare och etablerad hjärtsjukdom under behandlingen. 10 Innan behandling med NOVANTRONE inleds ska en noggrann utvärdering av nytta-riskförhållandet utföras, med särskilt beaktande av underliggande kardiella riskfaktorer. Behandling får inte ges till patienter som tidigare har behandlats med NOVANTRONE. För att minimera risken för kardiotoxicitet rekommenderas undersökning av LVEF med ekokardiografi eller MUGA (multigated angiography): Före administrering av den första dosen NOVANTRONE Före varje dos till MS-patienter Årligen i upp till 5 år efter avslutad behandling 7

NOVANTRONE ska normalt inte ges till MS-patienter som antingen har LVEF understigande 50 % eller en kliniskt betydande sänkning av LVEF. Det är viktigt att informera patienten om den potentiella kardiotoxiska risken innan behandling av MS med NOVANTRONE påbörjas. Patienten ska också informeras om möjliga tecken och symtom och att dessa måste rapporteras omedelbart, samt att denne måste följa rekommendationerna för regelbundna kontroller. Behandlingsrelaterad akut myeloisk leukemi (t-aml) och myelodysplastiskt syndrom (t-mds) Topoisomeras II-hämmare, såsom mitoxantron, som används som monoterapi eller i synnerhet tillsammans med andra cancerläkemedel och/eller strålbehandling, har förknippats med utveckling av behandlingsrelaterad akut myeloisk leukemi (t-aml) och behandlingsrelaterad myelodysplastiskt syndrom (t-mds). Inget fall av t-aml observerades i de pivotala studierna före godkännandet där NOVANTRONE studerades som behandling av MS. 2, 3 I studier som utfördes efter godkännandet med uppföljning i upp till 5 år och i de flesta fall utan kontrollgrupp, varierade incidensen mellan 0,15 och 0,9 %. 5,6,8,11,12 Ett litet antal fall av t-aml har observerats hos MS-patienter som fått NOVANTRONE efter godkännandet. 13 Frekvensen verkar öka med högre kumulativ dos, även om sambandet mellan hematologisk risk och kumulativ dos NOVANTRONE fortfarande är oklart. 6 Morfologiskt liknar t-mds och t-aml mest AML med dysplasi i flera cellinjer. I allmänhet skiljer sig t-aml från t-mds endast genom att antalet blaster (d.v.s. myeloblaster omogna vita blodkroppar) är 20 % i antingen perifert blod eller benmärg. MDS kan progrediera till AML. Mitoxantronrelaterad akut leukemi kännetecknas av kort latens, akut debut och cytogenetiska förändringar som liknar de novo-leukemier. Patienter med t-aml har ofta en snabbt progredierande leukemi och höga värden för vita blodkroppar. Även om t-aml rent allmänt har sämre prognos än de novo-leukemi svarar de fall som orsakats av topisomerashämmare som mitoxantron bättre på initial kemoterapi för remissionsinduktion. Behandlingsresponsen vid de fall av leukemi som uppträtt i samband med NOVANTRONE har oftast varit positiv, vilket är viktigt att notera. 14 8

Tecken och symtom på t-aml och t-mds är icke-specifika och beror i de flesta fall på cytopenier: Anemi kronisk trötthet, andfåddhet, köldförnimmelser, ibland bröstsmärtor Neutropeni ökad infektionskänslighet Trombocytopeni ökad tendens till blödningar och ekkymoser, liksom subkutana blödningar som leder till purpura eller petekier Patienten kan emellertid också vara symtomfri. På grund av risken för sekundära maligniteter ska en nytta-riskbedömning av behandlingen med NOVANTRONE göras innan behandling påbörjas. Behandling med NOVANTRONE ska ske under noggranna och frekventa kontroller av hematologiska och kemiska laboratorieparametrar, liksom täta patientkontroller. Komplett blodstatus, med trombocyter, ska tas Före administrering av den första dosen NOVANTRONE 10 dagar efter infusionen Före varje efterföljande infusion Vid tecken och symtom på infektion Patienten ska före behandling med NOVANTRONE mot MS informeras om de möjliga riskerna för malignitet, tecken och symtom på akut leukemi, och uppmanas att söka läkarvård om de drabbas av sådana symtom, även efter att 5-årsperiodens har passerat. Patienten ska även uppmanas att följa de rekommendationer som gäller för uppföljningar och kontroller. 9

4. Vanliga frågor Hur stor är den högsta rekommenderade kumulativa livstidsdosen av NOVANTRONE för behandling av MS? Den sammantagna kumulativa livstidsdosen bör inte överstiga 72 mg /m 2. Studier tyder på att risken för kardiotoxiska effekter ökar betydligt om den kumulativa dosen mitoxantron överstiger 75 mg /m 2. 5,6 Risken ökar med ökande kumulativa doser, dock kan kardiotoxiska verkningar av NOVANTRONE förekomma även vid lägre kumulativa doser, oavsett om patienten har några kardiella riskfaktorer eller inte. Vilka laboratorieundersökningar behöver göras innan man påbörjar NOVANTRONE -behandlingen? För att minimera eventuella kardiotoxiska och hematotoxiska risker och biverkningar ska förskrivaren följa nedanstående rekommenderade screeningprocedur innan behandling med NOVANTRONE sätts in mot MS. Utvärdering av LVEF med ekokardiografi eller MUGA Viktigt: NOVANTRONE ska normalt inte ges till MS-patienter som har en LVEF <50 % eller en kliniskt betydande sänkning av LVEF. Fullständig blodstatus inklusive trombocyter Viktigt: NOVANTRONE ska normalt inte ges till patienter vars neutrofiler i utgångsläget understiger 1 500 celler/mm 3. Vilka laboratorietester rekommenderas under och efter behandling med NOVANTRONE? Och hur länge? För att minimera eventuella kardiotoxiska och hematotoxiska risker och biverkningar ska förskrivaren följa nedanstående rekommendation för övervakning/kontroller under och i upp till 5 år efter NOVANTRONE -behandling. 10

Utvärdering av LVEF med ekokardiografi eller MUGA före varje efterföljande dos och årligen i upp till 5 år efter avslutad behandling. Viktigt: NOVANTRONE ska normalt inte ges till MS-patienter som antingen har LVEF <50 % eller en kliniskt betydande sänkning av LVEF. Fullständig blodstatus inklusive trombocyter 10 dagar efter infusion av den första dosen, före varje efterföljande infusion samt vid tecken och symtom på infektion. Vad händer om min patient har en LVEF som understiger 50 %? NOVANTRONE ska normalt inte ges till MS-patienter som har en LVEF <50 % eller en kliniskt betydande sänkning av LVEF. Vad händer om min patient har låga blodvärden? NOVANTRONE ska normalt inte ges till patienter vars neutrofiler i utgångsläget understiger 1 500 celler/mm 3. Om NOVANTRONE ges upprepade gånger ska dosanpassningar göras i enlighet med omfattningen och durationen av benmärgssuppression. Differentialräkning av blodkroppar inom 21 dagar efter infusion av NOVANTRONE Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 3: efterföljande dos ska vara 10 mg/m² Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 4: efterföljande dos ska vara 8 mg/m² Differentialräkning av blodkroppar 7 dagar före infusion av NOVANTRONE Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 1: efterföljande dos ska vara 9 mg/m² Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 2: efterföljande dos ska vara 6 mg /m² Tecken och symtom på infektion och differentialvärde enligt WHO grad 3 4: avbryt behandlingen 11

MITOXANTRON Referenser 1. Neuhaus O, Kieseier BC, Hartung HP. Mechanism of mitoxantrone in multiple sclerosis what is known? J Neurol Sci 2004; 223: 25 27. 2. Hartung HP, Gonsette R, König N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360 (9350): 2018-25. 3. Edan G, Miller D, Clanet M, et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62 (2): 112-8. 4. Edan G, Comi G, Le Page E, et al. Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;2(12):1344-50. 5. Rivera VM, Jeffery DR, Weinstock-Guttman B, et al. Results from the 5-year, phase IV RENEW (Registry to Evaluate Novantrone Effects in Worsening Multiple Sclerosis) study. BMC Neurol 2013; 13 (1): 80. 6. Fleischer, V., A. Salmen, S. Kollar, V. Weyer, V. Siffrin, A. Chan, F. Zipp and F. Luessi (2014). Cardiotoxicity of mitoxantrone treatment in a german cohort of 639 multiple sclerosis patients. J Clin Neurol 10(4): 289-295. 7. Le Page E, Leray E, Edan G; French Mitoxantrone Safety Group. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011; 17 (7): 867-75. 8. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O Connor PW; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010; 74 (18): 1463-70. 9. Posner LE, Dukart G, Goldberg J, Bernstein T, Cartwright K. Mitoxantrone: an overview of safety and toxicity. Invest New Drugs 1985; 3 (2): 123-32. 10. Olindo, S., B. Guillon, J. Helias, B. Phillibert, C. Magne and J. R. Feve (2002). Decrease in heart ventricular ejection fraction during multiple sclerosis. Eur J Neurol 9(3): 287-291. 11. Ghalie, R. G., E. Mauch, G. Edan, H. P. Hartung, R. E. Gonsette, S. Eisenmann, E. Le Page, M. D. Butine and D. E. De Goodkin (2002). A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 8(5): 441-445. 12. Martinelli, V., E. Cocco, R. Capra, G. Salemi, P. Gallo, M. Capobianco, I. Pesci, A. Ghezzi, C. Pozzilli, A. Lugaresi, P. Bellantonio, M. P. Amato, L. M. Grimaldi, M. Trojano, G. L. Mancardi, R. Bergamaschi, C. Gasperini, M. Rodegher, L. Straffi, M. Ponzio, G. Comi and G. Italian Mitoxantrone (2011). Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 77(21): 1887-1895. 13. MEDA. Data on file. 14. Martinelli Boneschi, F., L. Vacchi, M. Rovaris, R. Capra and G. Comi (2013). Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 5: CD002127. 2018 Meda AB (A Mylan Company) Version 01 Godkänd datum 10Dec2018