Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Level 9, Paddington Central 2 Kingdom Street London W2 6BD United Kingdom Pressmeddelande 12 mars 2019 Trippelkombination med VX-445, tezakaftor och ivakaftor uppfyllde det primära effektmåttet för förbättring av lungfunktionen (ppfev1) hos personer med cystisk fibros i två fas 3-studier - Resultaten visar en genomsnittlig absolut förbättring av ppfev1 med 13,8 procentenheter, efter 4 veckor mätt från studiestart, hos personer som har en kopia av F508del-mutationen och en minimal funktion-mutation (F/MF) jämfört med placebo (p<0,0001) - Resultaten visar en genomsnittlig absolut förbättring av ppfev1 med 10 procentenheter efter 4 veckor, mätt från studiestart, efter tillägg av VX-445 till tezakaftor och ivakaftor hos personer som har två kopior av F508delmutationen (F/F) jämfört med en kontrollgrupp som fick placebo samt tezakaftor och ivakaftor (p<0,0001) - Den säkerhets- och effektprofil som visats stödjer en potentiell registreringsansökan för VX-445 som en trippelkombinationsbehandling - 24-veckors resultat från båda trippelalternativen VX-659 eller VX-445 förväntas presenteras under andra kvartalet 2019. Efter det planerar Vertex en registreringsansökan för en av kombinationerna för patienter med F/F eller F/MF mutationer - En formell ansökan till läkemedelsmyndigheterna i USA och EU är planerad till tredje respektive fjärde kvartalet 2019 Den 6 mars 2019 presenterade Vertex data från två fas 3-studier som visar att en kombination med VX-445, nästa generations korrektor, tezakaftor och ivakaftor gav en statistiskt signifikant förbättring i lungfunktionen (ppfev1) hos personer med cystisk fibros (CF). Data från en fördefinierad interimsanalys av fas 3-studien hos personer som har en kopia av F508del-mutationen och en minimal funktionmutation visade en genomsnittlig absolut förbättring av ppfev1 med 13,8 procentenheter efter 4 veckor, mätt från studiestart jämfört med placebo (p<0,0001).
Sidan 2 av 6 I den andra fas 3-studien där personer som har två kopior av F508del-mutationen ingick, visades att tillägg med VX-445 hos patienter som redan fick tezakaftor och ivakaftor, ledde till en genomsnittlig absolut förbättring av ppfev1 med 10 procentenheter efter 4 veckor, mätt från studiestart, jämfört med kontrollgruppen som fick placebo som tillägg till behandlingen med tezakaftor och ivakaftor (p<0,0001). Trippelkombinationsbehandling med VX-445 var generellt sätt väl tolererad och resultaten avseende säkerhets- och effektprofilen stödjer en potentiell registreringsansökan för en trippelkombinationsregim med VX-445. De fas 3-data som nu presenteras för trippelkombinationsbehandling med VX-445 följer de fas 3-resultat som presenterades i slutet av 2018 för trippelkombinationsbehandling med VX-659, tezakaftor och ivakaftor som också visade en effekt och säkerhetsprofil som stödjer en potentiell registreringsansökan. Med hänsyn till den likhet i data avseende det primära effektmåttet vecka 4 för båda trippelkombinationsregimerna VX-659 och VX-445, och att 24 veckors data för båda dessa trippelkombinationer förväntas kunna presenteras under andra kvartalet 2019, planerar Vertex att använda dessa finala 24-veckors data för att välja den bästa behandlingsregimen för en ansökan om ett potentiellt godkännande globalt. Eftersom dessa ansökningar kommer att innehålla de sista 24-veckorsresultaten kommer Vertex samtidigt att söka godkännande både för patienter i åldrarna 12 år och äldre med en F508del-mutation och en minimal funktion-mutation och för patienter med två F508del-mutationer. En formell ansökan till läkemedelsmyndigheterna i USA (NDA) och EU (Marketing Authorization Application, MAA), för antingen trippelkombinationsregim med VX- 659 eller VX-445, planeras skickas in i tredje respektive fjärde kvartalet 2019. Företaget planerar också att under andra kvartalet 2019 ge mer detaljerad information från fas 3-studierna av den valda trippelkombinationen, inklusive 24 veckors data från studien hos patienter med en F508del-mutation och en minimal funktion-mutation. Både trippelkombination med VX-659 och VX-445 visar på mycket konsekventa och signifikanta förbättringar i lungfunktionen i våra fas 3-program, vilket understryker den viktiga kliniska fördel som trippelkombinationsbehandling kan ge för personer som har två F508del mutationer och till de med en kopia av F508delmutationen och en minimal funktion-mutation. Vi ser fram emot att lämna in formella ansökningar till berörda regulatoriska myndigheter globalt för en av dessa trippelkombinationsregimer för båda dessa patientgrupper senare i år, säger Reshma Kewalramani, M.D., Executive Vice President, Global Medicines Development and Medical Affairs och Chief Medical Officer, på läkemedelsföretaget Vertex.
Sidan 3 av 6 Om fas 3-studien med VX-445 hos personer med en kopia av F508delmutationen och en minimal funktion-mutation Data som nu presenterats kommer från en pågående, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie i vilken man utvärderar en trippelkombination av VX-445, tezakaftor och ivakaftor mot en trippel placebobehandling under 24 veckor hos patienter över 12 år som har en kopia av F508del-mutationen och en minimal funktion-mutation. Studien randomiserade 405 patienter, varav 403 patienter fick åtminstone en dos av antingen trippelkombinationsbehandling med VX-445 eller en trippel placebobehandling. Studiens primära effektmått var den absoluta medelförändringen av ppfev1 efter 4 veckor, mätt från studiestart, vid trippelkombinationsbehandling jämfört med trippel placebobehandling. Presenterade data kommer från en fördefinierad interimsanalys som utvärderade det primära effektmåttet vid vecka 4. Vid tiden för interimsanalysen hade 402 patienter haft sitt besök vid 4 veckor. Den säkerhetsoch effektprofil som visades vid interimsanalysen stödjer en potentiell registreringsansökan (New Drug Application, NDA) för trippelkombinationsbehandling med VX-445 hos patienter som har en kopia av F508del-mutationen och en minimal funktion-mutation. Topline-data: Behandling med en trippelkombination av VX-445, tezakaftor och ivakaftor visade en genomsnittlig absolut förbättring av ppfev1 med 13,8 procentenheter, efter 4 veckor, mätt från studiestart jämfört med trippel placebobehandling (p<0,0001), vilket var studiens primära effektmått. Genomsnittlig absolut förbättring i ppfev1 i gruppen som fått trippelkombinationsbehandling med VX-445 var 13,6 procentenheter efter 4 veckor, mätt från studiestart. Genomsnittlig absolut förändring inom gruppen av ppfev1 för de patienter som fått trippel placebobehandling var minus 0,2 procentenheter efter 4 veckor, mätt från studiestart. Trippelkombinationsbehandling med VX-445 var generellt väl tolererad och säkerhetsprofilen avspeglar all tillgänglig säkerhetsdata för samtliga patienter vid tidpunkten för interimsanalysen, inkluderat 246 patienter som hade haft sitt besök efter 12 veckor i studien (123 patienter randomiserades till att få trippelkombinationsbehandling med VX-445 och 123 patienter randomiserades till att få trippel placebobehandling) och 65 patienter som hade avslutat en behandlingsperiod om 24 veckor (där 29 patienter randomiserades till att få trippelkombinationsbehandling med VX-445 och 36 patienter randomiserades till att få trippel placebobehandling). Denna pågående studie kommer utvärdera effekten av trippelkombinationsbehandling med VX-445 under totalt 24 veckor och kommer generera ytterligare säkerhets- och effektdata samt även data för sekundära effektmått, som antalet lungexacerbationer, förändring av svettklorid, förändring i patientrapporterade utfallsmått, mätt som respiratorisk domän (poäng) i
Sidan 4 av 6 patientskattningsverktyget Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R) och förändring av BMI. Öppen förlängningsstudie: Alla patienter som har avslutat sin behandling inom ramen för 24-veckors studien, oavsett behandlingsarm, ges möjlighet att delta i en öppen förlängningsstudie där samtliga patienter får kombinationsbehandlingen med VX-445. Samtliga patienter som hade avslutat studien vid tidpunkten för interimsanalysen valde att delta i den öppna förlängningsstudien Om fas 3-studien med VX-445 hos personer med två kopior av F508delmutationen Den data som presenteras kommer från en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie, vilken utvärderade 4 veckors trippelkombinationsbehandling med VX-445, tezakaftor, och ivakaftor jämfört med behandling med placebo, tezakaftor och ivakaftor hos personer med två kopior av F508del-mutationen. I studien randomiserades 108 patienter över 12 år som har två kopior av F508del-mutationen. Alla patienter fick tezakaftor i kombination med ivakaftor under en uppstartsperiod på 4 veckor innan randomisering, och 107 av de 108 patienterna fick åtminstone en dos av antingen trippelkombinationsbehandling med VX-445, tezakaftor och ivakaftor alternativt placebo, tezakaftor och ivakaftor. Studiens primära effektmått var genomsnittlig absolut förändring av ppfev1 efter 4 veckor mätt från studiestart (efter avslutad uppstartsperiod på 4 veckor med behandling av tezakaftor/ivakaftor), med trippelkombinationsbehandling med VX-445, tezakaftor och ivakaftor jämfört med placebo i kombination med tezakaftor och ivakaftor. Topline-datat avser resultaten från effekt- och säkerhetsanalysen som genomförts när samtliga (n=107) patienter avslutat studien. Säkerhets- och effektprofilen i studien stödjer en potentiell ny registreringsansökan (NDA) för en trippelkombinationsbehandling med VX-445 för patienter med två kopior av F508del mutationen. Topline-data: Resultat från studien visade en genomsnittlig absolut förbättring i ppfev1 med 10 procentenheter, vid vecka 4 mätt från studiestart, då VX-445 gavs till patienter som redan fick tezakaftor i kombination med ivakaftor jämfört med de patienter som fick placebo adderat till sin behandling med tezakaftor och ivakaftor (p<0,0001), vilket var det primära effektmåttet för studien. Genomsnittlig absolut förbättring av ppfev1 inom gruppen som fått trippelkombinationsbehandling med VX-445 var 10,4 procentenheter, mätt från studiestart vid vecka 4. Genomsnittlig absolut förändring av ppfev1 i gruppen som fått trippel placebobehandling var 0,4 procentenhet vid vecka 4, mätt från studiestart.
Sidan 5 av 6 Trippelkombinationsregimen med VX-445 var generellt väl tolererad i studien. Samtliga av de 107 patienter som fick antingen trippelkombination med VX-445, tezakaftor och ivakaftor eller placebo, tezakaftor och ivakaftor fullföljde fyra veckor med trippelkombinationsbehandlingen. Öppen förlängningsstudie: Precis som för studien med patienter som har en kopia av F508del-mutation och en minimal funktion-mutation, fick alla patienter som avslutat behandling, oavsett behandlingsarm, en möjlighet att delta i en förlängningsstudie där samtliga patienter fick kombinationsbehandling med VX-445. Alla 107 patienter som hade avslutat studien valde att delta i den öppna förlängningsstudien. Om cystisk fibros Cystisk fibros (CF) är en sällsynt genetisk sjukdom som förkortar livet och drabbar cirka 75 000 personer i Nordamerika, Europa och Australien (1). I Sverige föds cirka 20 barn med CF årligen och cirka 670 svenskar är drabbade av sjukdomen (2 Socialstyrelsen). CF orsakas av brist på eller defekt CFTR-protein, till följd av mutationer i CFTR-genen (3). Barn måste ärva två defekta CFTR-gener, en från varje förälder, för att få CF (4). Det finns cirka 2 000 kända mutationer i CFTRgenen (5). Vissa av dessa mutationer, vilka kan bestämmas med hjälp av ett genetiskt eller genotyp-test, leder till CF genom att de orsakar för få eller icke fungerande CFTR-proteiner vid cellytan (3, 4). Den defekta funktionen eller avsaknaden av CFTR-protein leder till ett sämre flöde av salt och vatten in och ut ur cellerna hos ett antal organ i kroppen. I lungorna leder det till en ansamling av onormalt tjockt och segt slem som kan orsaka kroniska lunginfektioner och fortskridande lungskador hos många patienter samt leda till en för tidig död. För personer med CF är medianåldern för dödsfall mitten till slutet av tjugoårsåldern (6). Om Vertex Vertex är ett globalt bioteknikföretag som investerar i forskning och innovation för att skapa transformativa läkemedel för personer med allvarliga och livshotande sjukdomar. Förutom kliniska utvecklingsprogram inom CF, har Vertex mer än dussintalet pågående forskningsprogram som fokuserar på underliggande mekanismer hos andra allvarliga sjukdomar. Vertex grundades 1989 in Cambridge, Massachusetts och har idag sitt huvudkontor i Innovation District i Boston. Företaget har forskning- och utvecklingsenheter samt kontor i USA, Europa, Canada, Australien och Latinamerika. Vertex är erkänt som en av branschens bästa arbetsplatser och rankas för nionde året i rad på Science Magazines lista över Top Employers inom life science-industrin. För mer pressinformation på svenska från Vertex se även: https://news.cision.com/se/vertex
Sidan 6 av 6 Om samarbetet mellan Vertex och Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT) Vertex initierade sitt forskningsprogram inom cystisk fibros år 2000, som en del av ett samarbete med Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics (CFFT), forsknings- och utvecklingsavdelningen, inom den icke vinstdrivande internationella organisationen Cystic Fibrosis Foundationden. Kalydeco (ivakaftor), Orkambi (lumakaftor/ivakaftor), Symkevi + Kalydeco (tezakaftor/ivakaftor och ivakaftor), VX-659 och VX-445 upptäcktes av Vertex som en del av detta samarbete. För mer information, vänligen kontakta Avril Lee, Director Corporate Communications, EU North Region, telefon: +44 7591 381738, e-mail: avril_lee@vrtx.com Referenser 1. Jabar.A. New and Evolving Therapies for Cystic Fibrosis Patients. Pediatric allergy, Immunology, and pulmonology. Vol 27, No. 2 2. Socialstyrelsen, Ovanliga diagnoser, Cystisk fibros, 2016-06-21 https://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/cystiskfibros#anchor_2 3. Cystic Fibrosis Foundation. Basics of The CFTR Protein. Available at: https://www.cff.org/research/research-into-the-disease/basics-of-the-cftr- Protein/, last accessed: March 2019 4. NHS choices. Cystic Fibrosis. Available at: https://www.nhs.uk/conditions/cysticfibrosis/, last accessed: March 2019 5. Quon, B.S, Rowe, M.R. New and Emerging Targeted Therapies for Cystic Fibrosis. The British Medical Journal. 2016. 352: i859 6. European Cystic Fibrosis Society Patient Registry Annual Data Report 2015. Available at: https://www.ecfs.eu/news/ecfs-patient-registry-2015-annual-report, last accessed: March 2019