BILAGA I LISTA ÖVER LÄKEMEDELSNAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKA, ADMINISTRERINGSSÄTT, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSLÄNDERNA

BILAGA I LISTA ÖVER LÄKEMEDELSNAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKA, ADMINISTRERINGSSÄTT, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSLÄNDERNA 1

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Österrike Österrike Belgien Belgien Belgien Bulgarien Sanofi-Aventis GmbH Leonard-Bernstein-Str. 10 Vienna DC A-1220 Vienna Austria MIP Pharma GmbH Kirkeler Straße 41 D-66440 Blieskastel- Niederwürzbach Will Pharma S.A. Monplaisirlaan 33 B-1030 Brussel Belgium Sanofi Aventis Belgium N.V Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium Eurogenerics NV Heizel Esplanade b22 1020 Brussel Belgium Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Myolastan 50 mg - Filmen Tetrazepam-MIP 50 mg Tabletten 50 mg Tablett Epsipam Myolastan Tetrazepam EG Tetrazepam-MIP 50 mg Tablett 2

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Tjeckien Sanofi-Aventis, s.r.o. Evropská 846/176a Praha 6 - Vokovice, 160 00 Czech Republic Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Daiichi Sankyo SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot 92508 Rueil Malmaison Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret Zydus 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d Activités des Peupliers 923752 Nanterre Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex MYOLASTAN MYOLASTAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable PANOS 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM ZYDUS 50 mg, comprimé enrobé sécable TETRAZEPAM TEVA 50 mg, comprimé pelliculé sécable 50 mg Dragerad 3

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Cristers 22 quai Gallieni 92150 Suresnes Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15 Quai Dion Bouton 92816 Puteaux Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris Mylan SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest EG Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm TETRAZEPAM CRISTERS 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM RPG 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM ZENTIVA 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM EG 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM RATIOPHARM 50 mg, comprimé enrobé sécable 50 mg Dragerad 4

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon TETRAZEPAM ALMUS 50 mg, comprimé pelliculé sécable TETRAZEPAM ARROW 50 mg, comprimé pelliculé sécable Biogaran TETRAZEPAM 15, boulevard Charles de Gaulle BIOGARAN 50 mg, 92700 Colombes comprimé pelliculé sécable 1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Tetrazepam - 1 A Pharma Tetrazepam AbZ 50 mg Filmen 50 mg Tablett Tetrazepam AL 50 50 mg Tablett Spasmorelax 50 mg Tabletten 50 mg Tablett 5

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str. 8-10 13435 Berlin Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert Chephasaar Chemisch- Pharmazeutische Fabrik GmbH Mühlstrasse 50 D-66386 Sankt Ingbert CT Arzneimttel GmbH - Geschäftsanschrift - Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Tetrazepam-Aristo 50 mg Tabletten 50 mg Tablett Tetra-saar 50mg 50 mg Tablett Tetrazepam-MIP 100 mg Tabletten Tetrazepam-MIP 25 mg Tabletten Tetrazepam-MIP 50 mg Tabletten Tetrazep-CT 50mg Filmen 100 mg Tablett 25 mg Tablett 50 mg Tablett 6

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Hexal Aktiengesellschaft Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Krewel Meuselbach GmbH Krewelstr. 2 53783 Eitorf KSK-Pharma Vertriebs AG Finkenstr. 1 76327 Pfinztal-Berghausen Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Str. 23 40764 Langenfeld neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Str. 23 40764 Langenfeld ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Tetrazepam HEXAL 50 mg Tablett Musapam 50 mg Tablett Tetrazepam KSK Tetramdura 50mg Tetrazepamneuraxpharm 100 mg Tetrazepamneuraxpharm 50 mg Tetrazepamratiopharm 50 mg Filmen 100 mg Tablett 50 mg Tablett 7

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Lettland Litauen Luxemburg Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 83607 Holzkirchen Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 83607 Holzkirchen Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Gebäude K703 65926 Frankfurt am Main Stadapharm GmbH Stadastr. 2-18 61118 Bad Vilbel Sanofi Aventis Latvia SIA Kr. Valdemara str. 33-8 Riga LV 1010 Latvia UAB Sanofi-Aventis Lietuva A. Juozapavičiaus g. 6/2 LT-09310 Vilnius Lithuania Will Pharma S.A. Monplaisirlaan 33 B-1030 Brussel Belgium Tetrazepam Sandoz 50mg Tabletten Tetrazepam Sandoz 50mg Tabletten Musaril, 50mg Filmen Tetrazepam STADA 50 mg Filmen Myolastan 50 mg Filmdragerad s 50 mg Tablett 50 mg Tablett Myolastan Epsipam 8

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Luxemburg Luxemburg Polen Polen Polen Polen Polen Sanofi Aventis Belgium N.V Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium Eurogenerics NV Heizel Esplanade b22 1020 Brussel Belgium Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa S.A. Wincentego st. Pola 21 58-500, Jelenia Góra, Poland Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris MIP Pharma Polska Sp. z. o.o. ul Orzechowa 5 80-175 Gdansk Poland MIP Pharma Polska Sp. z. o.o. ul Orzechowa 5 80-175 Gdansk Poland MIP Pharma Polska Sp. z. o.o. ul Orzechowa 5 80-175 Gdansk Poland Myolastan Tetrazepam EG Miozepam Myolastan Myopam 25 25 mg Tablett Myopam 50 50 mg Tablett Myopam 100 100 mg Tablett 9

Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande Läkemedlets namn Namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Polen Rumänien Slovakien Spanien ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm S.C. A.C. Helcor Pharma S.R.L. Str. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare Jud. Maramureş România Sanofi-Aventis Slovakia s.r.o. Einsteinova 24 85101 Bratislava Slovak Republic Sanofi Aventis, S.A. Josep Plá, 2 08019 Barcelona Spain Tetraratio RELAXAM 50 mg, comprimate filmate MYOLASTAN MYOLASTAN 50 mg comprimidos recubiertos 10

Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till tillfälligt upphävande av godkännandena 11

Vetenskapliga slutsatser och skäl till tillfälligt upphävande av godkännandena (se bilaga I) Efter att ha övervägt rekommendationen från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel av den 11 april 2013 avseende tetrazepam-innehållande läkemedel instämmer CMD(h) i denna rekommendation i enlighet med nedanstående: Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av tetrazepaminnehållande läkemedel av kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel Tetrazepam är en benzodiazepin som är indicerat för smärtsamma kontrakturer vid reumatologi eller spasticitet. Benzodiazepiner underlättar den hämmande verkan hos gammaaminosmörsyra (GABA) med sedativa, hypnotiska, antikonvulsiva och muskelavslappnande egenskaper. Tetrazepam-innehållande läkemedel är godkända i Belgien, Bulgarien,, Lettland, Litauen, Luxemburg, Polen, Rumänien, Slovakien, Spanien, Tjeckien, och Österrike (se bilaga I för listan över tetrazepam-innehållande läkemedel som är godkända inom EU). Den 20 december 2012 informerade Europeiska läkemedelsmyndigheten, i enlighet med artikel 107i i direktiv 2001/83/EG, om sin avsikt att upphäva godkännandena av tetrazepam-innehållande läkemedel efter att ha utvärderat data från säkerhetsövervakningsaktiviteter. Efter rapporter om nya allvarliga hudreaktioner vid användning av tetrazepam granskade den franska nationella behöriga myndigheten i november 2012 den kutana risken i samband med tetrazepam utifrån resultaten av en nationell säkerhetsövervakningsundersökning. Denna granskning av säkerhetsövervakning gällde hudbiverkningar som registrerats i den franska nationella säkerhetsövervakningsdatabasen efter att de första godkännandena av tetrazepam beviljades 1967 i denna medlemsstat. Denna utvärdering lyfte fram en ökad kutan risk av tetrazepam utöver de farmakologiskt förväntade biverkningarna av benzodiazepiner: hälften av de biverkningar som rapporterats med tetrazepam var kutana och av de 648 rapporterade allvarliga fallen rapporterades 305 under organsystem Hud och subkutan vävnad : 33 fall av Stevens-Johnson-syndrom (SJS), 33 fall av toxisk epidermal nekrolys (TEN), 59 fall av erythema multiforme (EM) samt 15 fall av läkemedelsreaktioner (eller utslag) med eosinofili och systemiska symtom (DRESS-syndrom) upptäcktes med fatal utgång i 11 fall. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel beaktade de tillgängliga uppgifterna, däribland data från den franska säkerhetsövervakningsundersökningen, data inlämnade av andra medlemsstater, data inlämnade av berörda parter och data från innehavare av godkännanden, liksom publicerade data. Säkerhet Under den franska nationella säkerhetsövervakningsundersökningen utfördes en analys av kutana fall som rapporterats i den nationella säkerhetsövervakningsdatabasen efter det ursprungliga godkännande fram till den 30 juni 2012. Fram till den 30 juni 2012 registrerades 2 382 fall med tetrazepam i den franska nationella databasen. Av dessa hade 1 617 en WHO-kod för misstänkt eller interaktion. Efter att en dubbelpost uteslutits kom 1 616 fall att ingå i analysen. Av dessa 1 616 fall hörde 805 (49,80 procent) biverkningar till organsystemklassen hud och subkutan vävnad, av vilka 305 (37,9 procent) var allvarliga fall med livshotande och fatala fall. I dessa ingick 33 fall av SJS (inräknat 1 fatalt fall), 33 fall av Lyells syndrom (TEN) (inräknat 9 fatala fall), 59 fall av EM (inräknat 1 fatalt fall), 15 fall av DRESS-syndrom, 3 möjliga fall av DRESS-syndrom samt 5 fall av akut generaliserad exantematisk pustulos. Tetrazepam var det enda misstänkta läkemedlet eller hade en kausalitetspoäng högre än de samtidiga behandlingarna i 18 av 81 fall av SJS, TEN eller DRESS. Fall av anafylaxi rapporterades även. Dessutom beskrevs 10 fall av angioneurotiskt ödem som utlöste en omedelbar överkänslighetsmekanism och 67 fall av läkemedelsutslag, utöver de tidigare fallen, med eller utan involvering av minst ett organ. 12

Många av de kutana oönskade händelserna var makulopapulära, men de var vissa gånger också vesikulära, pustulära, purpuriska eller bullösa. Detta är indikativt för att allvarliga hudreaktioner med tetrazepam troligtvis är kopplade till en typ IV försenad överkänslighetsmekanism, vilket stöds av positiva lapptester i 79 av 115 fall som genomgick ett allergitest. Som innehavaren av godkännandet av originalläkemedlet uppgav i sitt skriftliga svar på frågelistan från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, enligt säkerhetsövervakningsdatabasen tillhörande innehavaren av godkännandet sedan läkemedlets lansering 1969 fram till den 31 maj 2012 (dataspärrpunkten), rapporterades 513 kutana eller allergiska distinkta fall gällande 748 reaktioner med tetrazepam. Trettioåtta (38) fall var icke medicinskt bekräftade fall och 475 fall var medicinskt bekräftade; av dessa rapporterades 180 fall direkt till företaget, medan 245 fall rapporterades av hälsomyndigheterna och 50 fall identifierades i den vetenskapliga litteraturen. Totalt sett är de vanligast rapporterade hudreaktionerna i fallande ordning olika typer av utslag utan någon specificitet (162 fall), klåda (94 fall), erythema multiforme (48 fall), urtikaria (47 fall), toxisk epidermal nekrolys (35 fall), angioneurotiskt ödem (34 fall), Stevens-Johnson-syndrom (31 fall), erytem (28 fall), toxiska hudutslag (19 fall), hudexfoliation (16 fall), bullös dermatit, ej närmare specificerade (16 fall) samt DRESS-syndrom (7 fall). En specifik analys av de mest relevanta allvarliga hudbiverkningarna som rapporterats av innehavaren av godkännandet avseende deras art och svårighetsgrad gjordes i svaret från innehavaren av godkännandet till frågelistan från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel. Totalt sett avser över 40 procent av de rapporterade fallen organsystemklassen hudsjukdom. Allvarliga hudbiverkningar av läkemedel, såsom SJS, TEN, DRESS-syndrom och EM diagnostiserades efter tetrazepam-behandling och 11 fatala fall rapporterades. I 8 fall rapporterades det som en följd av hudreaktionen och i 3 fall var det förknippat med en associerad reaktion. Allergitester utfördes i flera fall. Totalt sett var uppskattningsvis 70 80 procent av de utförda allergitesterna positiva. I de flesta fall rapporterades en kausal relation av tetrazepam som möjlig (86 procent av fallen) och i vissa fall som trolig (11 procent av fallen). Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fann att de flesta rapporterade fall inbegrep användning av multipla läkemedel. Mycket talar dock för att reaktionen bör tillskrivas tetrazepam i ett stort antal fall. Detta bekräftas av resultaten av allergitesterna där det i många fall bara var tetrazepam som fick positiva resultat. Dessutom rapporterades fall av återinsättning med nya hudsjukdomsepisoder. Vad gäller fallen av SJS/TEN som beskrivs av innehavaren av godkännande rapporterades 65 medicinskt bekräftade allvarliga fall av SJS/TEN. Dessa fall gällde 31 fall av SJS och 35 fall av TEN, inräknat ett fall med båda reaktionerna. I 10 fall bekräftades diagnosen genom hudbiopsi. Tiden fram till debuten varierade mellan 1 och 3 veckor hos 14 patienter, medan 9 fall rapporterades med en kortare tid till debuten (< 7 dagar) inräknat 6 fall med en mycket kort tid till debuten på mellan 1 och 3 dagar. Nästan alla fall hade information om behandlingstiden med tetrazepam och i de flesta fall sågs en tid på upp till en månads behandling, medan tiden var mycket kort i 9 fall (mindre än 4 dagar). Allvarliga hudbiverkningar med tetrazepam beskrivs också i den publicerade litteraturen 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11. Kutana oönskade händelser uppgavs också i svar från andra innehavare av godkännande och i data inlämnade av berörda parter. 1 Sanchez I et al. Stevens-Johnson-syndrom av tetrazepam. Allergol Immunopathol 1998;26:55-57 2 Camarasa JG et al. Tetrazepam-allergi upptäckt genom lapptest. Contact Dermatitis 1990;22:246 3 Quinones D et al. Fotodermatit av tetrazepam. Contact Dermatitis 1998 ;39(2):84 4 Bachmeyter C. Troliga läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom relaterade till tetrazepam. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22(7):887-8 5 Cabreizo Ballesteros et al. Erythema multiforme av tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;17(3):205-6 6 Delesalle F et la. Toxisk epidermal nekrolys orsakad av tetrazepam. International Journal of Dermatology 2006;45(4):480 7 Del Pozo MD et al. Tetrazepam-allergi. Allergy 1999;54(11):1226-27 8 Sanchez-Morillas L et al. Systemisk dermatit till följd av tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(5):404-406 9 Blanco R et la. Fördröjd överkänslighet för tetrazepam. Allergy 1997;52(11):1145-6 10 LagnouiR et al. Fatal toxisk epidemal nekrolys förknippad med tetrazepam. Therapie 2001;56(2):187-96 13

Innehavaren av godkännande framförde sin uppfattning om den möjliga mekanismen för hudreaktioner inducerade av tetrazepam: att en strukturell skillnad mellan tetrazepam och andra benzodiazepiner (dvs. den utbytta cyclohexenylringen i tetrazepam) kan vara förbunden med de olika kutana överkänslighetsreaktioner som ses för tetrazepam. Potentialen för nukleofil attack som föreslås i litteraturen (av Barbaud et al, 2009) överensstämmer med mekanismen som föreslås genom in silico-analys, och kan förklara den rapporterade bristen på korsreaktivitet mellan tetrazepam och andra benzodiazepiner hos patienter med kutana överkänslighetsreaktioner. Tetrazepams affinitet för hud kan förklara platsen för överkänslighetsreaktionen. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel övervägde riskminimeringsåtgärder, däribland reducering av behandlingstiden till 6 dagar och en begränsad indikation, för att minska risken för allvarliga hudbiverkningar. Andra riskminimeringsåtgärder såsom ändringar av produktinformationen (kontraindikationer, varningar), kommunikationsmaterial (patientinformationskort, brev till hälso- och sjukvårdspersonal) samt minskning av förpackningsstorleken övervägdes också under diskussionerna. Vad gäller tetrazepams indikationer ifrågasatte kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel effekten av en reducering av behandlingstiden med tanke på potentialen för upprepad användning. Dessutom fann kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel att de kliniska uppgifterna till stöd för nyttan av en behandlingstid på 6 dagar inte var tillräckligt robusta. Med tanke på hur oförutsebar denna typ av biverkningar är, skulle en begränsad indikation inte vara en effektiv riskminimeringsåtgärd. Möjligheten att använda ett patientinformationskort diskuterades även, men ansågs inte effektivt för att förhindra dessa typer av allvarliga hudbiverkningar av läkemedel. Efter att ha bedömt samtliga föreslagna riskminimeringsåtgärder fann kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel att de föreslagna åtgärderna, med tanke på risken för allvarliga hudbiverkningar med tetrazepam och deras oförutsebarhet, inte var tillräckliga för att reducera risken till en kliniskt acceptabel nivå. Utifrån detta fann kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel att tetrazepam, jämfört med läkemedlen av samma farmakologiska klass, är förknippat med en ökad risk för allvarliga hudbiverkningar, däribland Stevens-Johnson-syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme och DRESS-syndrom som kan vara livshotande och fatala. Effekt Tetrazepam är en benzodiazepin indicerat för smärtsamma kontrakturer vid reumatologi och vid spastiska syndrom i medlemsstaterna. Vissa medlemsstater har båda indikationerna. Resultaten av kliniska studier vid användning av tetrazepam vid båda indikationerna har publicerats efter godkännandena av tetrazepam. I huvudsak stöds effekten av tetrazepam vid indikationen smärtsamma kontrakturer främst av två små dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar (Arbus 1987 och Salzmann 1993) med 70 patienter totalt (50 patienter respektive 20 patienter). I dessa studier visades bara en begränsad effekt. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel noterade även att de aktuella riktlinjerna inte tar upp användningen av tetrazepam vid indikationen spasticitet. Effekten av tetrazepam jämfördes också med andra aktiva läkemedel i kontrollerade dubbelblinda studier: dessa studier visade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vid de båda indikationerna. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fann att de tillgängliga effektuppgifterna, däribland data som lämnats in efter det ursprungliga godkännandet för försäljning, bara visade en mycket begränsad klinisk effekt av tetrazepam vid dess godkända indikationer. Huvudsakliga slutsatser 11 Thomas E et al. Akut generaliserad exantematisk pustulos till följd av tetrazepam. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(2):119-122 14

Utifrån detta drog kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel slutsatsen att tetrazepam är förknippat med säkerhetsproblem bestående av allvarliga, potentiellt fatala hudreaktioner och uppvisar begränsad klinisk effekt. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fann att de riskminimeringsåtgärder som diskuterades under bedömningen, inräknat reducering av behandlingstiden och begränsning av indikationen, inte var tillräckliga för att minska risken. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel drog därför slutsatsen av nytta-riskförhållandet för tetrazepam-innehållande läkemedel inte är gynnsamt. Skäl till rekommendationen från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel Skälen är följande: Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel har beaktat förfarandet enligt artikel 107i i direktiv 2001/83/EG för tetrazepam-innehållande läkemedel. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel har beaktat samtliga tillgängliga data för tetrazepam-innehållande läkemedel avseende risken för hudbiverkningar. I detta ingick data från medlemsstaterna och publicerade litteraturuppgifter som blev tillgängliga efter de ursprungliga godkännandena för försäljning, liksom svaren från innehavarna av godkännandet och data inlämnade av berörda parter. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel noterade att allvarliga hudbiverkningar har rapporterats med tetrazepam, däribland fatala fall. Efter att ha granskat alla tillgängliga data fann kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel att tetrazepam, jämfört med läkemedlen av samma farmakologiska klass, är förknippat med en ökad risk för allvarliga hudbiverkningar inräknat Stevens-Johnson-syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme och DRESS-syndrom ( Drug Reaction of Eosinophilia Systemic Symptoms ) som kan vara livshotande och fatala. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fann att de tillgängliga effektuppgifterna, inräknat data som lämnades in efter det ursprungliga godkännandet, bara visade en mycket begränsad klinisk effekt av tetrazepam vid dess godkända indikationer. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel fann att de riskminimeringsåtgärder som diskuterades under bedömningen, inräknat reducering av behandlingstiden och begränsning av indikationen, inte var tillräckliga för att minska risken för allvarliga hudreaktioner. Med tanke på säkerhetsproblemen avseende allvarliga, potentiellt fatala, hudreaktioner och den begränsade effekten av tetrazepam, fann kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel att nytta-riskförhållandet för tetrazepam-innehållande läkemedel i enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG inte längre anses gynnsamt. Enligt bestämmelserna enligt artikel 107i i direktiv 2001/83/EG, rekommenderar kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel att godkännandena av samtliga läkemedel i bilaga I tillfälligt upphävs. Villkoren för upphörande av det tillfälliga upphävandet av godkännandena anges i bilaga III. CMD(h):s ståndpunkt Efter att ha övervägt rekommendationen från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel av den 11 april 2013 i enlighet med artikel 107k.1 och 2 i direktiv 2001/83/EG och den muntliga förklaringen från en innehavare av godkännande för 15

försäljning den 22 april 2013, har CMD(h) fastslagit en ståndpunkt om tillfälligt upphävande av godkännandena av tetrazepam-innehållande läkemedel. Villkoren för upphörande av det tillfälliga upphävandet av godkännandena anges i bilaga III. 16

Bilaga III Villkor för upphörande av det tillfälliga upphävandet av godkännandena 17

Villkor för upphörande av det tillfälliga upphävandet av godkännandena För att det tillfälliga upphävandet ska upphöra ska medlemsstaternas behöriga nationella myndigheter kontrollera att innehavarna av godkännande uppfyller följande villkor: innehavarna av godkännande ska identifiera en patientpopulation för vilka nyttariskförhållandet för tetrazepam-innehållande läkemedel är positivt utifrån vetenskapligt relevanta understödjande data. 18