ESMYA och LEVERSKADOR Viveca Odlind, senior expert, MPA, tidigare professor i obstetrik & gynekologi, Uppsala Universitet 2018-11-06 ESMYA och levertoxicitet Under 2017 inkom rapporter om 8 fall av allvarlig leverskada (4 fall ledde till levertransplantation) hos kvinnor som stått på Esmya. I december 2017 inleddes via PRAC en genomgång av alla data på Esmya, SE rapportör, NL co rapportör I februari 2018 beslöt PRAC om tillfälliga åtgärder, bl a ny PI, DHCP, ingen nyförskrivning, upphörd intermittent förskrivning, provtagning I maj anordnade PRAC/EMA ett expertmöte med deltagande av gynekologer och hepatologer tillsammans med PRAC I slutet av maj gjorde PRAC ny nytta risk bedömning och nya villkor kring användningen av Esmya infördes information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 1
ESMYA (ulipristalacetat) är en selektiv progesteronreceptor modulator (SPRM), godkändes första gången 2012 Esmya 5 mg godkändes på indikation: Pre operativ behandling av måttliga till svåra symptom orsakade av uterusmyom hos kvinnor i fertil ålder (2012). Intermittent behandling av måttliga till svåra symptom orsakade av uterusmyom hos kvinnor i fertil ålder (2014). Posologi: 5 mg /dag ges i behandlingskurer på 3 månader. Därefter görs uppehåll, varefter menstruationen återkommer. Ny kur påbörjas under den andra mensen. Behandlingen ger amenorré hos 70% och minskad blödning hos 80 90% Minskad myomstorlek med upp till 40 60% Uterusmyom Vanlig godartad bäckentumör upptäcks hos 25 40% av alla kvinnor. Myom orsakar symptom och behandlingsbehov hos ungefär 30 40% av dessa Myom är vanligast under den senare delen av den fertila perioden (35 50 års ålder) Symptomgivande uterusmyom är den vanligaste indikationen för hysterektomi Enligt en svensk databas gjordes 63% av alla hysterektomier p g a uterusmyom information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 2
Uterusmyom symptom Mycket rikliga menstruationer (normal ~30 60ml; riklig >80 ml) Dessa kvinnor kan blöda flera 100 ml per mens, som ofta varar 6 8 dagar varje månad Anemi, trötthet, socialt hämmande blöder igenom mensskydd Tryck och tyngdsymptom Tryck över buken, ibland med smärta Besvär från urinblåsa och tarm: trängningar, inkontinens, svårt att tömma blåsan Sexuella problem Nedsatt livskvalitet Medianålder för menopaus 51 år; menopausen är det naturliga slutet på symptomen och behovet av behandling Uterusmyom Laparoskopiskt utseende Schematiskt utseende information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 3
Behandlingsalternativ kirurgi Hysterektomi Man tar bort livmodern inklusive myomen Kan göras såsom laparotomi, laparoskopi eller via vagina. Mortalitet: 2 17 per 10,000 op Co morbiditet (infektion, blödning, förlängd sjukhusvistelse): 5,4 7,9% Senkomplikationer: Stressinkontinens, smärtor Myomektomi Embolisering av myom Behandlingsalternativ icke kirurgiska Gestagener (ej godkänt för myom) Biverkningar, t ex humörsvängningar, nedstämdhet Oförutsägbara frekventa småblödningar (s k spotting) Ingen effekt på myomstorleken Intrauterint gestagen (ej godkänt för myom) Hormonspiral godkänd för behandling av riklig mens Kan ofta inte appliceras om myom förändrar uteruskaviteten GnRH agonister /antagonister (finns godkänt för myom) Total hämning av ovarialfunktion, dvs kvinnan försätts i menopaus. Kan bara ges i 3 6 månader, östrogenbrist ökar risk för osteoporos. ESMYA ulipristalacetat information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 4
Esmya behandlingsnytta Behandling med Esmya ger amenorré hos 70% och minskad blödning hos 80 90%. Minskad myomstorlek med upp till 40 60% Kan användas preoperativt under väntetiden till kirurgi. Kvinnan blir som regel blödningsfri inom den första behandlingsmånaden, vilket bl a innebär förbättrat Hb Kan användas intermittent fram till menopaus och kan minska behovet av operation och på så sätt erbjuda kvinnan ett ickekirurgiskt alternativ Leverpåverkan vid behandling med Esmya Allvarlig leverpåverkan 8 fall av allvarlig leverpåverkan varav 4 resulterat i transplantation. Pat var 39, 45, 46, 48, 48, 54, 55, 58 år. Samband med Esmya? DILI? I 2 fall bedömdes sambandet som möjligt/sannolikt, i 6 fall såsom möjligt. Bakgrund 0.1 0.74 fall per 100,000 av akut leversvikt beräknas inträffa årligen i en yngre population. Exponering för Esmya Uppskattad exponering för Esmya cirka 200 000 275 000 patientår. information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 5
Leverpåverkan av Esmya PRACs utredning Preklinik Inga signaler för levertoxicitet i prekliniska data Kliniska prövningar Ingen signal som talade för levertoxicitet rapporterades under kliniska prövningar omfattande 7,100 patienter, av vilka cirka 1,000 hade genomgått minst en 3 månaders behandlingskur. Enstaka fall med förhöjda levervärden. Obs: patienter med förhöjda leverenzymer eller alkoholmissbruk exkluderades Post marketing T.o.m. 28 februari 2018: 105 fall rapporterade som levertoxisk biverkan (34 serious, 71 non serious) Experternas konklusioner Behandling med Esmya innebär betydelsefull symptomlindring för vissa patienter Orsaksamband mellan Esmya och allvarlig levertoxicitet oklart, samband kan varken uteslutas eller fastslås Mekanism för levertoxicitet oklar, ulipristal acetat bedöms inte som ett typiskt DILI inducerande läkemedel Åtgärder för att minska risken för leverskada diskuterades, t ex begränsa indikation för behandling, provtagning före och under behandling, information till förskrivare och patienter Forskningsbehov identifierades Nya studier avseende möjlig mekanism Fortsatta observationsstudier information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 6
PRACs konklusion och rekommendation Behandling med Esmya kan innebära risk för allvarlig leverskada Nytta risk balansen förblir positiv under förutsättning att specificerade förändringar i marknadsföringstillståndet genomförs Riskhanteringsplanen revideras och DILI inkluderas såsom en identifierad risk med Esmya Farmakovigilansaktiviteter: Riktade frågeformulär till patienter Mekanistiska in vitro studier Observationsstudier Riskminimering Ändrad PI DHCP Utbildningsmaterial till förskrivare 4.1 Terapeutisk indikation Ändring i produktinformationen Ulipristalacetat indiceras för en behandlingskur vid preoperativ behandling av måttliga till svåra symptom från myom i livmodern hos kvinnor i fertil ålder. Ulipristalacetat indiceras för intermittent behandling av måttliga till svåra symptom från myom i livmodern hos kvinnor i fertil ålder som inte är aktuella för kirurgi. 4.3 Kontraindikation Leversjukdom information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 7
4.4 Varningar och försiktighet Leverskada Ändring i produktinformationen Efter att Esmya godkänts för försäljning rapporterades fall av leverskada och leversvikt (se avsnitt 4.3). Leverfunktionsprover måste tas innan behandlingen påbörjas: Behandlingen får inte initieras om transaminaser (alanintransaminas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) överskrider 2 x det övre referensvärdet (ULN) (isolerat eller i kombination med bilirubin >2 x ULN)). Under behandling måste leverfunktionsprover tas åtminstone varje månad under de första två behandlingskurerna. Vid fler behandlingskurer måste leverfunktionen testas en gång innan varje ny behandlingskur och när det är kliniskt indicerat. Om en patient under behandlingen visar tecken eller symtom på leverskada (trötthet, asteni, illamående, kräkningar, smärtor i höger hypokondrium, anorexi, ikterus), ska behandlingen avbrytas och patienten ska omedelbart undersökas och leverprover tas. Patienter som under behandlingen utvecklar transaminasnivåer (ALAT eller ASAT) >3 gånger det övre referensvärdet ska avbryta behandlingen och noggrant övervakas. Dessutom ska leverprover tas 2 4 veckor efter avslutad behandling. information som fanns tillgänglig vid presentationstillfället. 8