TBE - Klinik och forskningsnytt TBE-dagen 2018-04-23 Lars Lindquist Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset
Min presentation Fokus på TBE-sjukdomens klinik och epidemiologi samt nyheter inom TBE-området Andra har presenterat eller kommer att presentera: En mer detaljerad information om 2017-års TBE-statistik Diagnostik Vaccinationsrekommendationer
Kan öka sin kroppsvikt 200 ggr 3 år 20 (=1%) 2000 ägg 1 Fästingen suger blod i genomsnitt 5 dag Adult 4 Icke-kompetenta värdar Reservoar kompetenta värdar* 2 Larv Accidentell värd 3 Sjukdom *främst näbbmus, sork, skogsmus, hare som har viremi vilket icke-kompetenta värddjur inte har Nymf Co-feeding transmission
Picture: G Hassle
Fästingen ostörd suger blod i 4-7 dag (genomsnitt 5) Honan ökar sin vikt 200 ggr
Hur smittas man av TBE? Vektor: Ixodes ricinus eller Ixodes persulcatus Ovanligt: Födoämnes smitta (opastöriserad mjölk) Mycket ovanligt: Blodtransfusion, bröstmjölk Reservoir: Fästingen själv pga överföringssättet med cofeeding och den långa livstiden för en fästing från larv till vuxen, men även sorken som kronisk bärare är reservoir och data som talar för transovariell överföring till fostret
Epidemiologi TBE TBEV prevalens hos fästingar vanl 1-3% i endemiskt område men kan i vissa områden gå upp mot 10% och i Ryssland 30%. Data från södra Sverige talar för att <1% av fästingarna där är TBE-infekterade. Seroprevalens hos människa i tex högendemiska områden i Stockholms skärgård 14-22% varav ca 1/4-1/3 vårdats för TBE
Olika subtyper av TBE och dess utbredning TBE-Eu: Huvusakligen en bi-fasisk sjukdom men lägre förmåga (tropism) för CNS TBE-Sib: Kan orsaka kronisk sjukdom TBE-FE: Monofasisk, hög tropism för CNS Ixodes ricinus Ixodes persulcatus
Studies in Finland have shown that the connection between TBEV subtype and tick species is more dynamic than previously believed Ixodes persulcatus infected with TBE-Eu. The most northen focus of TBE in the world. Ixodes ricinus infected with TBE-Eu Ixodes persulcatus infgected with TBE-Sib
Is it a slow continious western expansion of TBE that we see? I ricinus I persulcatus I persulcatus TBE-Eu TBE-Sib TBE-FE? The last 200-300 yrs 2000 yrs ago
Early 1990 s Northern tick expansion in Sweden 2008 Jaenson T, et al, 2012
Fästingar ses på allt högre höjder i tex Alperna pga klimatförändringar Utbrott bland personer som tidigare druckit opastöriserad mjölk utan risk insjuknat i TBE. Helt nyligen (2018) 2 fall TBE efter intag av opastöriserad getmjölk i Tyskland
Gillar hög luftfuktighet, ogillar uttorkning Nymfer blir aktiva vid dygnmedeltemp +6 grader och larver vid +8 grader Larver känsligast för uttorkning. Snabbt varmt på våren = co-feeding
Gärna lövskog med tät undervegetation
Skyddar viss klädsel mot TBE? Skyddar myggrepellerande medel i praktiken? Är det meningsfullt att ge sådana råd? Om så vilka råd skall vi ge?
Konfirmerade fall av TBE per 100 000 invånare i EU 2014 Denna typ av karta över TBE är svår att använda för bedömning av risk då TBE är en Också stor skillnad i underlaget för rapporterade fall : 9 länder (inkl Sweden, Slovenia, Hungary) rapporterar enbart fall med påvisat CNS-engagemang 3 alla symtomatiska fall inkl fall utan CNSengagemang (t ex Estlan) 8 länder inkluderar även asymtomatiska fall (t ex Lettland och Litauen)
Fokal sjukdom mer så i Europa än i Ryssland
TBE uppvisar både en ökad geografisk spridning och ett ökat antal fall vilket då återspeglar en kontinuerligt ökad risk för smitta i Sverige Denna ibland kraftigt ökade risk tydliggörs inte alltid i vissa högendemiska områden pga utbredd vaccination
TBE 1955-2000 + 1996-2016 2017= 391 fall 2012 =288 2016 = 238 2013-14 omväxlande varm och kall vinter, fästingar vaknar och gör av med energi och fryser sedan ihjäl när det blir kallt igen därför färre fall 2014
1990 2008 2000 2012
2017
Incidensen har ökat markant i vårt land men TBE varierar avsevärt mellan olika områden och skulle nog variera än mer om inte vaccinerade så pass mycket i vissa områden 2017
Vad är ett riskområde? Det finns en del problem att beskriva detta och därför ge kloka vaccinationsrekommendationer!
Definition av riskområden FoHM Incidensvillkoret: incidensen är högre än 1/100 000 Ökningsregeln: förekomst av en positiv förändring två år i rad enligt beräkningen ovan. Regeln används tillsammans med incidensvillkoret, det vill säga incidensen ska vara högre än 1/100 000 första året som förändringen är positiv. Fallregeln: Högriskområde = minst 25 TBE-fall har förekommit under en 5-årsperiod. Riskområde= antingen har minst 5 fall förekommit under en 5-årsperiod eller minst 2 fall under 1 år. Fallregeln tar inte hänsyn till incidensen, det vill säga antalet fall per 100 000 invånare, utan bara till det absoluta antalet fall. Därför är regeln mindre säker när den används i stora kommuner/landsting. Ur: Vaccination mot TBE Underlag för regionala rekommendationer. Folkhälsomyndigheten, 2014
När kan man då rekommendera vaccination enl FoHM? Vaccination skulle kunna rekommenderas för län/kommuner som under perioden klassificerats som högriskområden enligt fallregeln (minst 25 fall på 5 år) och/eller uppfyllt incidensvillkoret (en incidens > 1/100 000), även om ökningsregeln inte signalerat. Incidensvillkoret säkerställer att vaccination rekommenderas även i högriskområden där det inte skett någon ökning de senaste åren. Ur: Vaccination mot TBE Folkhälsomyndigheten, 2014
Län Fall 2015 Inc 2015 Fall 2016 Inc 2016 Kommentar Stockholms * 75 3,3 80 3,5 Rekord 2012* incidens 6,1 Uppsala* 51 (rekord) 14,1 44 12,2 Västra Götaland* 40 (rekord) 2,6 25 1,6 Södermanland* 41 14,4 22 7,7 Västmanlands* 18 (rekord) 6,8 16 6,0 Östergötlands* 6 1,3 13 2,9 Örebro* 6 2,1 7 (rekord) 2,4 Värmlands* 3 1,1 6 2,1 2017 incidens 4,6=rekord Kalmar 0 0 4 1,7 Skåne 5 (rekord) 0,38 4 0,3 Blekinge 0 0 2 1,3 Dalarna 0 0 2 0,7 Kronoberg 2 1,0 2 1,0 Gävleborg 1 0,35 1 0,35 Jönköpings 3 0,84 1 0,28 * 2012=140 fall = incidens 6,1 Dock 2017 ändå fler fall smittade i Stockholm som vi får höra mer om senare! Gotland 3 5,2 0 0 2011-16: 0,1,0,1,0,3,0 fall Totalt i Sverige 268 2,7 238 2,4 2012 inc 3,0; 2017=4,1
Specifika riskområden för TBE inom länet anges av 9/13 regioner baserat på information på deras Smittskyddsenheters hemsidor (enl FoHM 2014) Region Område med smittrisk Stockholm Uppsala Sörmland Östergötland Kronoberg Blekinge Värmland Västmanland Dalarna Gävleborg Gotland Västra Götaland Skärgårdsomr från runt Norrtälje i norr till Södertälje i söder, omr runt Mälaren. Skärgården runt Öregrund, områdena runt Mälaren Eskilstuna, Strängnäs, Flen, Gnesta, Trosa, Nyköping. Omberg, västra delen av länet. Ingen information om specifika områden. Aspö, Karlskronas skärgård. Vänernära områden. Mälarnära områden, Färna, Kungsör, Västerås, Hallstahammar Ingen information om specifika områden. Ingen information om specifika områden. Ingen information om specifika områden. Strandnära området östsidan av Vänern och västsidan av Vättern, småsjöarna i norra Skaraborg, Lerdala nordväst om Skövde, område ostsydost om Tidaholm, Vilske-Kleva väster om Falköping/Mösseberg, kring sjöarna Ånimmen och Östebosjön (mellan Åmål och Mellerud), området sydost om Brålanda, Fjällbacka och omr kring Grebbestad, Skredsvik väster om Uddevalla, omr nordost om Lödöse, sydöstra Orust och vid sjön Stora Hällungen öster om Stenungsund, Kärna väster om Kungälv, Norra Änggårdsbergen i Göteborg. Örebro Tillkommit efter 2014
Utifrån detta så försöker man rita en aktuell riskkarta för TBE i Sverige
Det finns 2 uppenbara problem när man ska tolka aktuell statistik: Problem 1 1. Ett område som man beskriver i sina rekommendationer kan ha låg incidens och finns inte med i angivna riskområden på länsbasis även om det i några mindre delar av dessa område finns områden med hög risk. (Utspädningseffekten) Exempel: Skåne och t ex området Sandhammaren i Löderups socken sydöstra Skåne
Skåne nämns inte av FoHM. 2010-2016: 52 fall varav 28 fall säkert smittade i Skåne och 24 fall oklart om smittade i eller utanför Skåne. Kartan visar smittort för fall 2000-2017 30 fall under 18 år, dvs fyller inte fallrekommendationerna för vaccination. Vad säger Smittskydd Skåne: Att området utgör ett av 2 riskområden för TBE i Skåne där man rekommenderar vaccination inkl sommarboende. 8 fall i Sandhammaren under 18 år, dvs fyller inte fallrekommendationerna för vaccination. Vad säger Smittskydd Skåne: Att Sandhammaren utgör ett av 3 riskområden för TBE i Skåne där man rekommenderar vaccination inkl sommarboende. Sandhammaren
Ex Sandhammaren Här bor 1000 personer (exkl Sommargäster) 8 fall på 18 år är 0,44 fall per år 0,44 fall/år hos 1000 personer är en incidens på 44/100 000 dvs en skyhög incidens. SLUTSATS: Man kan inte utgå från ett helt läns incidens när man rekommenderar vaccination. Smittskydd Skåne rekommendation är således helt logisk och självklar
Problem 2 2. När man relaterar risken till antalet fall så får man inte glömma att ta hänsyn till att i vissa områden som tidigare genererat flertalet fall har många vaccinerats och risken idag att smittas är inte sällan t.o.m. högre än tidigare trots att antalet fall drastiskt gått ner. Exemplet Stockholms skärgård
2000 2001 2002 2003 2004 2005 snitt Sverige 135 129 105 105 186 131 131 SLL 93 69 50 62 96 55 71 SLL/Sverige % 69% 53% 48% 59% 52% 42% 54% 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 snitt Sverige 174 284 287 209 178 268 225 232 SLL 78 138 140 100 84 83 86 101 SLL/Sverige % 45% 49% 49% 49% 47% 31% 38% 44% x 3 SLL 234 414 420 300 252 249 258 303 Ökning genomsnitt antal fall 2000-2005 vs 2010-2016 dvs 10 år är i SLL 71-101 (+30%), och i Sverige utom SLL 60-131 (+118%) dvs en 3 gånger så stor ökning jfr med SLL vilket indikerar att vi torde kunna haft cirka 3 gånger så många fall i SLL om vi inte vaccinerat så många i högriskområden. TBE anmälningspliktig juli 2004
YTTERLIGARE STÖD FÖR 3 GGR SÅ MÅNGA FALL I SLL OM VI INTE VACCINERAT SÅ PASS MYCKET I RISKOMRÅDEN Utveckling av TBE-fall 2000-2005 jfr med 2014 Slutsats: Dessa data talar för att om inte en stor del av personer inom ssk högriskområden typ södra Södertörn vaccinerats skulle antalet fall vara betydligt högre, i denna jämförelse +275% Dvs vi skulle om inte vaccination ha utifrån antal fall 2017 istället ha 390 fall i Stockholm om ingen vaccinerats + 275% 2014 jfr med medel för åren 2000-2005 - 43% 2014 jfr med 2000-2005
Säsongsvariation Sverige 2012-2017 (baserat på insjuknandedatum) 2017 Toppsäsong: 2017: okt (ovanl sent) 2016: juli 2015: augusti 2014: juni 2013: sept 2012: aug
Fall per ålder och kön i Sverige 2016
Risk för TBE för svenska inhemska resenärer till Stockolms skärgård 1 of 43 000 besökare insjuknat i TBE som övernattar >6 days Ungefär samma risk som att vara amerikansk soldat och stationeras i Bosnien eller södra Tyskland där risken är ca 1/20 000 per vecka att insjukna i TBE
Blir det fästingår i år? eller blir det fästingår nästa år? Vet man?
Varför ökar antalet TBE-fall? Ökad uppmärksamhet på TBE? Tveksamt, möjligen sista åren avseende TBE hos barn Rådjursstammen ökat kraftigt sedan 1990-t (rävskabb, fredad jakt vissa tider, kalhyggen, vinterutfodring) viktigaste födan för fästingen afler fästingar + spridning norrut Klimatet Klimatet det aktuella året av stor betydelse, 2012 lång säsong, bra balans mellan värme och fuktighet Fästingsäsongen rekordlång 2011, tidig vår Globala långsiktig klimatförändringen spelar lite roll för ökningen sista åren men kan på längre sikt spela roll
Forts. Situationen året innan; Bäddat för mycket TBE 2011 redan 2010 Gott sorkår 2010 Snabbt varmt på våren 2010 - nymfer och larver föder samtidigt många fästingar infekterade som börjar säsongen 2011 Många rådjur dog under kalla vintern varför den stora mängden fästingar tvingades i högre grad föda på sorkar vilket I sin tur medför ökad risk för TBE-överföring till fästingarna Beteendet hos människor Gott svampår 2011 och lång säsong, folk ute och smittas
Tidigt 1990-tal 2008 Jaenson T, et al, 2012
Olika sjukdomsyttringar av TBE Feber/influensalik sjukdom Enbart meningit Encepahalit Myelit GODARTAD FORM ALLVARLIG FORM
Klinisk bild vid TBE Fästingbett Feber Fas 1 Median 5 d (2-10 d) IgM IgG Inkubationstid Median 8 d (4-28 d) Symtomfritt intervall Median 7 d (1-21 d) Meningoencefalit Fas 2 Typiskt bifasisk förlopp ses i 72-87%
Andelen med svår TBE i olika åldersgrupper (södra Tyskland åren 1994-98 (n=656) Kaiser R. Brain, 1999
Uppföljning av vuxna TBE-patienter i Sverige och Litauern 1/3 har bestående skador av varierande grad vid uppföljning efter 1-5 år Ca 10% får svåra neurologiska skador 1-2% dör 2-6% bestående förlamning
Riskfaktorer för svår TBE med långvariga/bestående sequelae Svår sjuktom vid inkomst Ålder >50 år Långsam utveckling av neutraliserande antikroppar Monofasiskt sjukdomsförlopp
TBE hos barn
Barn <7 år med TBE inom Stockholms län 1995-2016 1 år: 2 2 år: 6 3 år: 15 4 år: 22 5 år: 12 6 år: 13 7 år: 16 TOTALT: 86 barn Mona Insulander Smittskyddstockholm, 2014
12 konsekutiva (prospektiva* och retrospektiva) studier av TBE hos barn upp till 15 år Författare / land Studieår Svår sjukdom Ålder Bestående men Harasek/Österrike 1963-1973 2/38 11 + 12 år 1 Falk/Österrike 1975-1979 5/80 7-15 år 0 Helwig/Tyskland 1971-1983 3/13 7-15 år 0 Messner/Österrike 1974-1979 2/93 2 varav 1 <7år 1 dödsfall (11 år) Rakar/Slovenien 1978-1992 15/146 15 (7-15 år) 6 (alla >7 år) Cizman/Slovenien 1993-1998 7/133 7 varav 1 <7 år 4 (alla >7 år) Kaiser/Tyskland* 1994-1998 14/77?? Kaiser/Tyskland* 1994-2003?/124 8 varav 1 svår Tomazic/Slovenien* 1994 1/77?? Lesnicar/Slovenien 1959-2000 14-25/371? 0 Fritsch/Österrike 1981-2005 11/116? 2 varav 1 svår (5 år) Stähelin-Massik/ Schweiz 2000-2004 2/55 2 (minst) 1 (9 år) TOTALT 1199 87/1199 (7,2%) varav 2 barn <7 år 23/1246 (1,8%) varav 1 barn <7 år
Age of children having long-lasting sequelae in 10 caseseries in children sequele <7 years of age is unusual Country Year No 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 <1 Slovenia 78-92 146 Slovenia 93-98 133 Slovenia 59-2000 371 Germany 71-83 13 Germany 94-2003 Austria 63-73 38 Austria 75-79 80 124 + 8 more with light sequelae, age not given Austria 74-79 93 F Austria 1981-2005 Schweiz 2000-2004 116 55
Sammanfattning av resultat: Av totalt 1169 barn i dessa uppföljningsstudier hade 23 resttillstånd vid uppföljning (2%) men bara ett barn < 7 år Det finns dock flera fallpresentationer på barn under 7 år med bestående restillstånd
Förutom barn <7 år i dessa studier så har ytterligare minst 7 barn med bestående neurologiska resttillstånd publicerats Nyfött barn smittat genom bröstmjölk av mamma smittad just före förlossningen (svårt resttillstånd) (Vaisviliene D. Proceedings of the 4th Potsdam Symposium on Tick-borne Diseases, 1997:100-13) 17 dagar gammalt barn (hemipares och utvecklingsstörning) (Jones N et al. Pediatr Infect Dis 2007:26(2):185-6) 6 veckor gammal flicka med svår TBE med upprepade kramper och patologisk MRT. Återställd efter 11 mån uppföljning (Schweiz) 3 mån gammal flicka med svår TBE, medvetandesänkt med status epilepticus vårdad på neuro-iva i respirator. Inga resttillstånd efter 1 års uppföljning (Österrike) 10 mån gammalt barn med permanent förlamning av en arm (Wahlberg et al. J Internal Med 1989:225:173-7) Två 5 år gamla barn med svåra resttillstånd som insjuknat efter att de fått post-expositionsprofylax med hyperimmunglobulin mot TBE (hemiparesis och spastic paraparesis+ slapp pares av en arm (Kluger et al Lancet 1995:346:1502 + Waldvogel et al Eur J Pediatr 1996:155:775-9)
3 fall kända Dödsfall hos barn med TBE 11-årig pojke död i hjärnstamsencefalit i anslutning till operation av misstänkt appendicit (Messner et al. 1981) 12-årig pojke under steroidbehandling pga histiocytos (anectotal report) 15-årig flicka som insjuknade mellan 1:a och 2:a TBEvaccindosen i hjärnödem och inklämning. (Brauchli YB et al. Pediatr Infect Dis 2008:27:336-8)
66 svenska barn med TBE - andel med milda, måttliga samt svåra symtom i akutskedet Mild = meningit svår 37% måttlig 17% mild 46% Måttlig = meningitsymtom samt kramp, eller fokal neurologi, eller patologiskt EEG Svår = encefalit Åsa Fawler, The journal of Pediatrics, Jan 17 2013
Uppföljning av TBE hos barn (Karolinska) (pers meddelande Åsa Fowler) Kvarvarande problem hos 70% (28/40) av barnen 3-17 år (medel 10 år). Uppföljning efter 2-6 år. Huvudvärk ca 60% Kognitiva problem ca 60% Minne Koncentration Trötthet 45% Irritabilitet 42% Även de med till synes relativt mild sjukdom kan uppvisa kvarvarande problem Alla åldrar
Barn och TBE studier barnklin Huddinge) Slutsats Barn har ofta vaga symtom vid TBE (hv, illamående, feber, trötthet). Svårt att redogöra för sina besvär? TBE troligen underdiagnostiserad sjukdom hos barn Sundin et al, 2011 Hansson et al, 2011
90 Reported cases of TBE in Stockholm County Diagnostiserade fall av TBE i Stockholms län 2006-2010 2006-2010 åldersfördelning by age 80 70 60 Antal 50 40 30 20 10 0 00-04 05-09 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Ålder If data from the Pediatric Department in Stockholm year 2010 are added the number of cases in children in Stockholm should be 3 times as high
Hur kan TBE förebyggas? Undvika att bli fästingbiten Inspektera kroppen ofta. Ta bort fästingen innan den hunnit fästa sig, en fästing kan ta lång tid på sig att hitta ett bra bettställe Att ta bort en fästing som fäst sig inom 24-48 t förhindrar borrelia men inte TBE. Myggmedel kortvarig effekt och fästingar beter sig inte som myggor, kryper omkring i kläder etc. Vaccination
Påvisande av NS1-antikroppar för att utskilja vaccinationsgenombrott hos TBE-vaccinerade Antikroppar med vanlig serologi mot både hela viruspartikeln + och mot NS1-antigenet ses hos 48/50 (96%) TBEverifierade fall Antikroppar mot hela viruspartikel ses hos 47/50 (95%) vaccinerade med FSME Immun men ingen har antikroppar mot NS1-antigenet (då NS1 inte ingår i vaccinet) Slutsats: Påvisande av NS1-antikroppar bekräftar att det rör sig om ett vaccinationsgenombrott hos tidigare TBEvaccinerad Albinsson B et al. Distinction between serological responses following tick-borne encephalitis virus (TBEV) infection vs vaccination, Sweden 2017. Eurosurveillance 18 Jan 2018
Påvisande av TBE-virus-RNA med RT-PCR har också studerats för att verifiera diagnosen i fall där antikroppsdiagnostiken är osäker I denna studie hittade man 8 RT-PCR-positiva, 4 av dessa var seronegativa i IgM och IgG mot TBE. Slutsats: RT-PCR för påvisande av TBEV-RNA är ingen rutinmetod, men kan användas i utvalda fall där man misstänker TBE trots negativ serologi. (Veje M et al. European J Clin Microbiol Infect Dis 2018, 37: 339-44)
TBE-vaccination av äldre Äldre svarar med lägre antikroppstitrar vid TBEvaccination oavsett vaccin och är tydligt överrepresenterade bland vaccinationsgenombrott Vi har därför i Sverige sedan några år rekommenderat att personer från 60 år behöver en extrados Nya utökade data visar att en tydlig ökning av vaccinationsgenombrott ses redan vid 50 års ålder vilket motiverat en sänkning av åldersgränsen för en extrados till äldre. (Vaccinationsgenombrott får ni höra mer om senare idag så jag går inte in närmare på det nu.)
TBE-endemiska landsting i Sverige rekom sedan febr 2018 en extrados redan från 50 åå Oavsett fabrikantens rekom för dos 4 viktigt att dos 4 ges inför säsongen
Problemet med detta schema är ofta att man inte hinner ge 3 doser innan säsongsstart En ännu opublicerad studie (Rombo, Lindquist et al) visat att till personer >50 år så är extra-dosschema 0, 7, 21 + 360 lika bra som 0, 30, 90 + 360. Detta stöds också av en aktuell studie (Beran J et al Vaccine, 2018 in press) Detta gäller såväl antikroppsnivåer innan dos 4 som efter dos 4. Därför är detta snabbschemat oftast att föredra och bör generellt ersätta schemat dag 0, 30, 90 + 360
Också visat tidigare och i aktuell studie stöd för att avståndet efter dos 4 kan ökas ytterligare Data hos vuxna talar för att efter 4 doser skyddet kan förlängas till > 5 år i med konventionellt schema i alla fall om <50 år (Paulke-Korinek et al Vaccine, 2013). Endast 1/166 hade NT <10 efter 8 år även om GMT var ca hälften hos >50 åå Data hos barn talar också för att intervallet kan förlängas till 5 år redan efter 3 doser (Wittermann C et al. Vaccine. 2015, 33(15):1824). Beran J et al Vaccine, 2018 in press visat att efter 6 år hade 96-100% NT-titrar >10 och efter 10 år hade 90-94% NT-titrar >10. Ett annan intressant resultat av denna studie är att om man ger en extrados inför första säsong (d 0, 7, 21) och booster efter 1 år kan man förlänga boosterintervallet till nästa dos till minst 6 år (gäller <50 år) Dessa data har dock ännu inte slagit igenom i våra eller andras nationella rekommendationer!